JPS6274284A - 動物細胞の培養方法 - Google Patents
動物細胞の培養方法Info
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- JPS6274284A JPS6274284A JP60212246A JP21224685A JPS6274284A JP S6274284 A JPS6274284 A JP S6274284A JP 60212246 A JP60212246 A JP 60212246A JP 21224685 A JP21224685 A JP 21224685A JP S6274284 A JPS6274284 A JP S6274284A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（、） 産業上の利用分野
本発明は動物細胞の培処方法に関するものである。更に
詳しくは、有用物質を産生する動物細胞を、高密度で培
養する方法に関するものである。
詳しくは、有用物質を産生する動物細胞を、高密度で培
養する方法に関するものである。
（ｂｌ 従来技術
大規模による細胞大通培養は、例えばウィルス、ワクチ
ン、インターフェロンなどの抗ウィルス剤、あるいはホ
ルモンなどの生物薬品の装造に必須である。殊に近年特
定タンパク質などを標的とするモノクローナル抗体の生
産を工、抗体産生細胞とミエローマによるハイブリドー
マ大泣培養によるものであり、その技術の解決は工業的
に重°恩なテーマである。
ン、インターフェロンなどの抗ウィルス剤、あるいはホ
ルモンなどの生物薬品の装造に必須である。殊に近年特
定タンパク質などを標的とするモノクローナル抗体の生
産を工、抗体産生細胞とミエローマによるハイブリドー
マ大泣培養によるものであり、その技術の解決は工業的
に重°恩なテーマである。
従来、細胞の大垣培養法及びそのための装置とし【いく
つかの促案がなされている。しかし、これらの方法では
、！持に無ａ肴培地での培＃において工業的に上衿なほ
ど旙・艙度には増殖していない。
つかの促案がなされている。しかし、これらの方法では
、！持に無ａ肴培地での培＃において工業的に上衿なほ
ど旙・艙度には増殖していない。
（ｃ） 発明の目的
そこで、本発明片らは従来、サスペンジョン培養におい
て１０６〜５ Ｘ １０６ｃｅｌｌｓ／ｍ 程度にし
か増殖できなかった方法を、火に大量且つ高密度で増殖
させることを目的として研究を進めた結果、本発明に到
達した。
て１０６〜５ Ｘ １０６ｃｅｌｌｓ／ｍ 程度にし
か増殖できなかった方法を、火に大量且つ高密度で増殖
させることを目的として研究を進めた結果、本発明に到
達した。
（ｄｌ 発明の構成及び効果
すなわち、本発明は、動物イξ抱を培慶槽中にて、サス
ペンジョン状態で且つ、新しい培従液を該培λ槽中へ供
給すると共に、古い培養液を該培養槽外へ排出して、高
密度で培養する方法において、該培養をナスペンション
培養液中にポリグリコールを存在せしめて行うことを特
徴とする動物細胞の培養方法である。
ペンジョン状態で且つ、新しい培従液を該培λ槽中へ供
給すると共に、古い培養液を該培養槽外へ排出して、高
密度で培養する方法において、該培養をナスペンション
培養液中にポリグリコールを存在せしめて行うことを特
徴とする動物細胞の培養方法である。
かかる本発明により、動物細胞を効果的に増夕１させる
ことができ、また高Ｗ度で生育することが可能となる。
ことができ、また高Ｗ度で生育することが可能となる。
以下、本発明について更に詳細に４明する。
本発明のｍ胞培養方法はサスペンジョン状態で培賛する
方法に適用されるが、サスベンノヨン状聾とは、水性媒
体中で細胞それ自体が浮遊しながら、或いは細胞を微小
担体（マイクロキャリアー）にＷ持して浮遊しながらま
たマイクロカプセル中で細胞が生育されるような種々の
ｌ≠遊培養をいう。殊に本発明は、細胞自体を浮遊させ
ながら培養する方式に有利に用いられる。
方法に適用されるが、サスベンノヨン状聾とは、水性媒
体中で細胞それ自体が浮遊しながら、或いは細胞を微小
担体（マイクロキャリアー）にＷ持して浮遊しながらま
たマイクロカプセル中で細胞が生育されるような種々の
ｌ≠遊培養をいう。殊に本発明は、細胞自体を浮遊させ
ながら培養する方式に有利に用いられる。
本発明の培養方法において、培養する動物細胞とし【は
、ザスベンジョン状１ぷにてｍ＋直可能なものであれば
よく、天然の＃Ｊ物細２抱のみならず、人馬的或いは遺
伝子ｔｙ作により変性された細胞例えばハイグリドーマ
であってもよい。
、ザスベンジョン状１ぷにてｍ＋直可能なものであれば
よく、天然の＃Ｊ物細２抱のみならず、人馬的或いは遺
伝子ｔｙ作により変性された細胞例えばハイグリドーマ
であってもよい。
また細胞としてＩＬ−２の如きり／ホカインを産生ずる
リンパ球由来の細胞であってもよく、インターフェロ／
（ニドＮ）の如きに用な生理活性物質を産生ずる２倍体
細胞であってもよい。さらに−ム々のモノクローナル抗
体を産生ずる細胞であってもよく、本発明はかかる七ツ
クｐ−ナル抗体を産生ずる・・イブリドーマの培養に対
してモノクローナル抗体を高い濃度で得る目的のために
特ＩＣ４している。
リンパ球由来の細胞であってもよく、インターフェロ／
（ニドＮ）の如きに用な生理活性物質を産生ずる２倍体
細胞であってもよい。さらに−ム々のモノクローナル抗
体を産生ずる細胞であってもよく、本発明はかかる七ツ
クｐ−ナル抗体を産生ずる・・イブリドーマの培養に対
してモノクローナル抗体を高い濃度で得る目的のために
特ＩＣ４している。
本発明における細、弛培養は、バーヒユージョン方式で
行われる。ここで、バーヒユージョン方式とは、一般に
析しい培養液を培養槽中へ供給しつつ、生育阻害物質を
よんだ古い培養液を培養槽外へ排出しながら培養する方
式である。この方式を用い”（ｌ脣ＴりｒＬ−ヨ’）て
重要なことの１つは、ナスペンション液中の生細胞と前
記６い培養液とを効率よく分離し、古い培Ｉ！液を培婆
ホ外へ取り出し、培灸槽内の細胞の生育＃！；、ｉを最
適条件下に維持することである。また、ここでサスペン
ジョン液中から分尊され、ｔ８冬（Δ外へ取り出された
古い培養液は１．′１衰による分４法、或いは吸着によ
る分離法などにより、その中に含まれる生育阻害物質を
除去し、更に必要により唯生きれたｑ用物質を分１ＩＩ
ｌｉされた僕、培養に必要な添加成分を新たに加えるこ
とにより、新しい培養液とし″′Ｃ再使用することがで
きる。
行われる。ここで、バーヒユージョン方式とは、一般に
析しい培養液を培養槽中へ供給しつつ、生育阻害物質を
よんだ古い培養液を培養槽外へ排出しながら培養する方
式である。この方式を用い”（ｌ脣ＴりｒＬ−ヨ’）て
重要なことの１つは、ナスペンション液中の生細胞と前
記６い培養液とを効率よく分離し、古い培Ｉ！液を培婆
ホ外へ取り出し、培灸槽内の細胞の生育＃！；、ｉを最
適条件下に維持することである。また、ここでサスペン
ジョン液中から分尊され、ｔ８冬（Δ外へ取り出された
古い培養液は１．′１衰による分４法、或いは吸着によ
る分離法などにより、その中に含まれる生育阻害物質を
除去し、更に必要により唯生きれたｑ用物質を分１ＩＩ
ｌｉされた僕、培養に必要な添加成分を新たに加えるこ
とにより、新しい培養液とし″′Ｃ再使用することがで
きる。
本発明におけるサスペンンヨン状態の細胞培養ｒｃオい
て培養槽中においては、培養しようとする細胞が培養夜
中に浮遊した状態で培養されろ。培介液は実質的に水よ
りなる水性媒体に、寵々の無機塩、ビタミン類、補酵素
、ブドウ糖、アミノ酸、抗生物質などの通常細胞培養に
使用される添加成分、及びポリグリコールが加えられて
いる。また培１０１は血清を加えることもできるし、血
清を用いない所謂無血清培地を培養液として使用するこ
とも出来るが、本発明は特に無血清ＪｉＩ地において優
れた効果な示す。
て培養槽中においては、培養しようとする細胞が培養夜
中に浮遊した状態で培養されろ。培介液は実質的に水よ
りなる水性媒体に、寵々の無機塩、ビタミン類、補酵素
、ブドウ糖、アミノ酸、抗生物質などの通常細胞培養に
使用される添加成分、及びポリグリコールが加えられて
いる。また培１０１は血清を加えることもできるし、血
清を用いない所謂無血清培地を培養液として使用するこ
とも出来るが、本発明は特に無血清ＪｉＩ地において優
れた効果な示す。
ここでポリグリコールとは、下記式（１）反び→（ＯＨ
２）ｍＯ＋ ・・・・・・・・・・・・・・・（１）
Ａ：（ｏｕ２）。０＋−・・・・・・・・・・・（２）
の繰り返し単位より成る化合物であり、ポリグリコール
は、これら単位が４〜４００個碌返されたものが使用さ
れる。
２）ｍＯ＋ ・・・・・・・・・・・・・・・（１）
Ａ：（ｏｕ２）。０＋−・・・・・・・・・・・（２）
の繰り返し単位より成る化合物であり、ポリグリコール
は、これら単位が４〜４００個碌返されたものが使用さ
れる。
このポリグリコールはホモポリマーで、ちってもコポリ
マーであってもよく、更てランダムフポリマーであって
も、ブロックフポリマーであってもよい。また、本発明
で用いられるポリグリコールは水に可溶であり、その分
子量は２００〜２０．θ００、好ましくはｉ、 ｏｏｏ
〜１４．０００である。サスベンンヨ／液中への添加量
はＱ、０ｊ１１〜０．５Ｖｌｓ好まＬ（＋１０．０１〜
０．１１／ｌ ７）Ｏえるのが９利である。
マーであってもよく、更てランダムフポリマーであって
も、ブロックフポリマーであってもよい。また、本発明
で用いられるポリグリコールは水に可溶であり、その分
子量は２００〜２０．θ００、好ましくはｉ、 ｏｏｏ
〜１４．０００である。サスベンンヨ／液中への添加量
はＱ、０ｊ１１〜０．５Ｖｌｓ好まＬ（＋１０．０１〜
０．１１／ｌ ７）Ｏえるのが９利である。
本発明の培養方法において、サスペンジョン液中の酸素
濃度を一定に維持するため（、酸素を供給する方法とし
ては、サスペンジョン液中へば素または酸素含有ガスを
直供供給してもよい。また他の供給手段によってもよい
が、不発明においてを工特に、サスペン：）ヨン液中へ
の酸素またはｒ′り水含有ガスのＩＩ！咲供給にｑ効で
ある。他の供給手段としては、例えばホ素キャリアーを
用いる方法がある。
濃度を一定に維持するため（、酸素を供給する方法とし
ては、サスペンジョン液中へば素または酸素含有ガスを
直供供給してもよい。また他の供給手段によってもよい
が、不発明においてを工特に、サスペン：）ヨン液中へ
の酸素またはｒ′り水含有ガスのＩＩ！咲供給にｑ効で
ある。他の供給手段としては、例えばホ素キャリアーを
用いる方法がある。
酸素・■ヤリアーとしては、水と実質的に混合しないで
酸素を溶解し得る液状の化合物が使用され、その１５’
ｌｌとしては、人工血液の素材として使用されろような
（重々のフルオーカーボンが挙げられる。かようなフル
オシカーホンな酸素供給手段として使用する場合には、
酸素を溶すさせたフルオロカーボンをサスペンジョン液
中の上部から液滴状または４Ａ状で添加すればよい。
酸素を溶解し得る液状の化合物が使用され、その１５’
ｌｌとしては、人工血液の素材として使用されろような
（重々のフルオーカーボンが挙げられる。かようなフル
オシカーホンな酸素供給手段として使用する場合には、
酸素を溶すさせたフルオロカーボンをサスペンジョン液
中の上部から液滴状または４Ａ状で添加すればよい。
かくシて、本発明方法によれば、パーヒユージョン方式
におけるナスベンジョ／・培養において、生細、泡皐が
上がり、ｉｏｌ″ＣＡＺ−以上、好適条件下ではｓ ｘ
ｌｏ’ａＱ ７４以上の高ｖ！１度で培養することが
１丁能となる。
におけるナスベンジョ／・培養において、生細、泡皐が
上がり、ｉｏｌ″ＣＡＺ−以上、好適条件下ではｓ ｘ
ｌｏ’ａＱ ７４以上の高ｖ！１度で培養することが
１丁能となる。
以下、実施列を掲げて本発明を詳述する。
実施列
（１） 培、寿装置
添付第１図に示す培養システムを使用した。
培Ｊ＊１（ＡＰ−１）は図のように外壁の内偵ｊに隔壁
によって仕切らｔＬ ｉこヒトリングゾーンがもうけら
れ、その上部には培〈液の排出口を有しており、正味場
＊谷禰は灼２００ ｍｌである。図のＡＰ−２はプレー
トアンドフレーム用した。使用した膜の公称分画分子−
は実験データの項に記する。
によって仕切らｔＬ ｉこヒトリングゾーンがもうけら
れ、その上部には培〈液の排出口を有しており、正味場
＊谷禰は灼２００ ｍｌである。図のＡＰ−２はプレー
トアンドフレーム用した。使用した膜の公称分画分子−
は実験データの項に記する。
（２）培養液
基礎培地として、几ＰＭＩ １６４０培地、／１人−
１２培地及びダルベツコ変法イーグル培地を２：１ ：
ｔで混合したもの（以下几ＤＮと称する）を用い増殖因
子としてインスリン、トランスフェリン、エタノールア
ミン、亜セレン改を加えた。エタノールアミンの添加量
は、２０ｐ ｌ／ｍｌ 、亜セレンｃＲ＋’Ｌ ２ Ｘ
１０ ｍｏｌｅ／ ｊであり、インスリン及びトラン
スフェリンについては培地αにおいてはインスリン９μ
ｉ／ｙｘｌ。
１２培地及びダルベツコ変法イーグル培地を２：１ ：
ｔで混合したもの（以下几ＤＮと称する）を用い増殖因
子としてインスリン、トランスフェリン、エタノールア
ミン、亜セレン改を加えた。エタノールアミンの添加量
は、２０ｐ ｌ／ｍｌ 、亜セレンｃＲ＋’Ｌ ２ Ｘ
１０ ｍｏｌｅ／ ｊであり、インスリン及びトラン
スフェリンについては培地αにおいてはインスリン９μ
ｉ／ｙｘｌ。
トランスフェリン１０μＪ／スｌであり培地βにおいて
はインスリン０．５μｌ／ＩＩＩｔ、 ）ランスフェ
リン０．５μｇ／講ｔである。
はインスリン０．５μｌ／ＩＩＩｔ、 ）ランスフェ
リン０．５μｇ／講ｔである。
（３） 培養方法及び結果
あらかじめオートクレーブ減菌した前記培養槽に正味培
、ｆｇ容積が約２００ ａｌになるように培養液αを送
入し、これをマウスミエローマ細胞Ｐ３Ｕ１株を親株と
するマウス×ヒトハイブリドーマＨ２株を６．６ Ｘ
Ｉ Ｌ）’個／ｄとなるように播種した。この細胞はＩ
ｇ（）産性様である。培′ａ槽では炭酸ガス５％を含む
酸素ガスが（溶存酸素が３ ｐｐｍとなるように）吹込
み、ノスル■を４ して自動的【コントロールさｈて送
入されて（・る。培養槽中の培養液は３７℃に保持され
ている。培受槽中にはマリン型撹拌翼が取付けられてお
り拉拌速度は６ Ｏｒｐｍであった。
、ｆｇ容積が約２００ ａｌになるように培養液αを送
入し、これをマウスミエローマ細胞Ｐ３Ｕ１株を親株と
するマウス×ヒトハイブリドーマＨ２株を６．６ Ｘ
Ｉ Ｌ）’個／ｄとなるように播種した。この細胞はＩ
ｇ（）産性様である。培′ａ槽では炭酸ガス５％を含む
酸素ガスが（溶存酸素が３ ｐｐｍとなるように）吹込
み、ノスル■を４ して自動的【コントロールさｈて送
入されて（・る。培養槽中の培養液は３７℃に保持され
ている。培受槽中にはマリン型撹拌翼が取付けられてお
り拉拌速度は６ Ｏｒｐｍであった。
播種後１日間は回分培養を行い、この後パーヒユージョ
ンを開始Ｌ タ。／＜ −シユーショの １−一 ン尺度として正味培養容積の１日当りの置換率として表
わし、尖２Ａ；吉果を１ガｊ１シする。すなわち、ポン
プＰ−１ｔｔｌｌ幻［−バルブＸを開、バルブＹを閉と
して、培養槽内で細胞と分離された培養液をライン■か
も抜きとり、その量とｔｒｉじ潅の新培地αをライン■
から連続的に送入した。時間の経過とともに細胞密度が
上昇し、６日には６．ｆ’ｔ Ｘ １０６個／真ｌＶｃ
達した。
ンを開始Ｌ タ。／＜ −シユーショの １−一 ン尺度として正味培養容積の１日当りの置換率として表
わし、尖２Ａ；吉果を１ガｊ１シする。すなわち、ポン
プＰ−１ｔｔｌｌ幻［−バルブＸを開、バルブＹを閉と
して、培養槽内で細胞と分離された培養液をライン■か
も抜きとり、その量とｔｒｉじ潅の新培地αをライン■
から連続的に送入した。時間の経過とともに細胞密度が
上昇し、６日には６．ｆ’ｔ Ｘ １０６個／真ｌＶｃ
達した。
この後、細胞増殖は、定な状態となったので９ ＥＪ
目に図においてバルブＸを閉じパルプＹを開き限外濾過
膜を通過しなかった液は培養槽に循環した。同時にライ
ン■から送入する培地なαかもポリグリコールを添加し
、インスリン、トランスフェリン＃度を低下させたβに
変更した。限外濾過装置ＡＰ−２には分子量分ｕ！＋ｉ
１ ｏ ｏ ｏの限外濾過膜がセットされており、ラ
イン・恥からはＪを通過した液を、またラインで抄から
は膜を通過しなかった液を系外に取出１−だ。
目に図においてバルブＸを閉じパルプＹを開き限外濾過
膜を通過しなかった液は培養槽に循環した。同時にライ
ン■から送入する培地なαかもポリグリコールを添加し
、インスリン、トランスフェリン＃度を低下させたβに
変更した。限外濾過装置ＡＰ−２には分子量分ｕ！＋ｉ
１ ｏ ｏ ｏの限外濾過膜がセットされており、ラ
イン・恥からはＪを通過した液を、またラインで抄から
は膜を通過しなかった液を系外に取出１−だ。
以上の培養操作を２６ ｆ」１ｆｔ１ 継続した。その
結果を第１表に示す。
結果を第１表に示す。
第１表 実施例実＊結果
細胞 マウス−ヒトハイプリドーマ Ｈ２橡使用限外Ｆ
Ｊｄ：ミリポアｄａ Ｐ８Ａ００ＬＯ０５（分子１ｆ
ｔ分ｌｌ！ｌ１ｌｕ、ｕｏｕ）比較例 培養装置は実施例と同じものを用いた。
Ｊｄ：ミリポアｄａ Ｐ８Ａ００ＬＯ０５（分子１ｆ
ｔ分ｌｌ！ｌ１ｌｕ、ｕｏｕ）比較例 培養装置は実施例と同じものを用いた。
培博液は培地βにおいてポリグリコールを含まなかった
以外は実施列と同様に行った。実験方、人は全て実ｒ３
ｆ；１１と同様に行った。
以外は実施列と同様に行った。実験方、人は全て実ｒ３
ｆ；１１と同様に行った。
第２表 比較例実験結果
細胞 マウスＱヒトハイプリドーマ Ｈ２ｉ培地 α：
ｘＴｉｓｓ＋にＤｖ Ｉ：９μｇ／ｌ Ｔ ： １
０μｇ／ｄβ二Ｖｒ８Ｂ＋ＬＬＤＦ Ｉ ：（１
，５μｇ／ｍ Ｔ：０−５ｕｔｔ／ｍｌ使用限外Ｆ４
ｍ：ミリポア社ｊｉｌ ＰＳＡＯＯＬＯ０５（分子量
分１１！＋＋ １１Ｊ、 （１００）
ｘＴｉｓｓ＋にＤｖ Ｉ：９μｇ／ｌ Ｔ ： １
０μｇ／ｄβ二Ｖｒ８Ｂ＋ＬＬＤＦ Ｉ ：（１
，５μｇ／ｍ Ｔ：０−５ｕｔｔ／ｍｌ使用限外Ｆ４
ｍ：ミリポア社ｊｉｌ ＰＳＡＯＯＬＯ０５（分子量
分１１！＋＋ １１Ｊ、 （１００）
添付図面昏工、本発明の培養方法を実施する工程の賊略
図の１例を示したものである。
図の１例を示したものである。
Claims (1)
- 動物細胞を培養槽中にて、サスペンジョン状態で、且つ
新しい培養液を該培養槽中へ供給すると共に、古い培養
液を該培養槽外へ排出して高密度で培養する方法におい
て、該培養をサスペンジョン培養液中にポリグリコール
を存在せしめて行うことを特徴とする動物細胞の培養方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60212246A JPS6274284A (ja) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | 動物細胞の培養方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60212246A JPS6274284A (ja) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | 動物細胞の培養方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6274284A true JPS6274284A (ja) | 1987-04-06 |
| JPH0375154B2 JPH0375154B2 (ja) | 1991-11-29 |
Family
ID=16619394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60212246A Granted JPS6274284A (ja) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | 動物細胞の培養方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6274284A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62285780A (ja) * | 1986-06-04 | 1987-12-11 | Agency Of Ind Science & Technol | 動物細胞増殖用組成物および増殖方法 |
| JPH02211866A (ja) * | 1988-07-29 | 1990-08-23 | Biochem Technol Inc | 壊れやすい細胞および組織培養による生産物量を増す方法 |
| US5372943A (en) * | 1987-07-24 | 1994-12-13 | Cetus Corporation | Lipid microemulsions for culture media |
| US6750829B2 (en) | 1994-08-05 | 2004-06-15 | Addco, Inc. | Outdoor changeable message sign |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD141393A3 (de) * | 1973-12-27 | 1980-04-30 | Martin Ringpfeil | Verfahren zur aeroben kultivierung von mikroorganismen in wasser in oel-emulsionen |
| JPS58209993A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | インタ−フエロンの産生方法 |
| JPS5982083A (ja) * | 1982-10-29 | 1984-05-11 | Agency Of Ind Science & Technol | 浮遊細胞の高濃度培養法並びにその装置 |
-
1985
- 1985-09-27 JP JP60212246A patent/JPS6274284A/ja active Granted
Patent Citations (3)
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| JPH0561907B2 (ja) * | 1986-06-04 | 1993-09-07 | Kogyo Gijutsuin | |
| US5372943A (en) * | 1987-07-24 | 1994-12-13 | Cetus Corporation | Lipid microemulsions for culture media |
| JPH02211866A (ja) * | 1988-07-29 | 1990-08-23 | Biochem Technol Inc | 壊れやすい細胞および組織培養による生産物量を増す方法 |
| US6750829B2 (en) | 1994-08-05 | 2004-06-15 | Addco, Inc. | Outdoor changeable message sign |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0375154B2 (ja) | 1991-11-29 |
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