JPS6272650A - ランジックアシッド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なランシックアシッド誘導体及びそれら
を含有する医薬品に関する。さらに詳しく言えば、ラン
ジツクア７ッドの新規なエステル及びアミド、及びそれ
らを有効成分として含有する５α−リダクターゼ阻害剤
に関する。

〔発明の背景〕

従来よシ、男性型脱毛症の成因としては、（１）ホルモ
ンのアンバランス説、（２）遺伝説、（３）血液循環不
全説％（４）栄養脱環数多くの説が提唱されているが１
毛の発生に男性ホルモンのテストステロン（ｔｅｓｔｏ
ｓｔθｒｏｎｅ）　　が重要な役割を演じていることは
古くから示唆されていた。テストステロンと男性型脱毛
症の因果関係を実験的に生化学のレベルで証明した安達
らの説（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｌｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　４１．８８４（１９７０
）　　参照のこと〕によると、翠丸で生合成されたテス
トステロンは頭部において１毛包、肥脂腺等に存在する
５α−リダクターゼ（５α−ｒｅａｕｃｔａａｅ）によ
シジヒドロテストステロン（Ｄｉｈｙａｏｒｏｔｅｅｔ
ｏｓｔｅｒｏｎｅ）に変換され、このジヒドロテストス
テロンがアデニルサイクラーゼ（ａｄｅｎｙｌ　ｃｙｃ
ｌａｓｅ）　の活性を著しく低下させることによシ細胞
内のサイクリック−ＡＭＰし×ルの低下をもたらし、そ
の結果上及び毛の周辺のエネルギー産生の低下とタンノ
ξり質合成のｉ制を誘起する。従って、これら一連の現
像によシ、成長期にある毛は休止期に移行し。

この状態をくり返している間に長毛から軟毛へ。

そして最終的には男性型ノ・ゲにまで進行すると考えら
れる。この説を裏付けるものとして、シュノ２イケルト
（ＨＪ、５ｃｈｖｒｅｉｋｅｒｔ）らは、男性型ノ１ゲ
の毛包には１女性の毛包やノ１ゲでない人の毛包に比し
て、５α−リダクターゼによる代謝物、すなわちジヒド
ロテストステロン等が多量に存在していることを報告し
ている［Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒ、。

３８．８１１（１９７４）　　参照のこと］。

男性型脱毛症以外にも、テストステロンから５α−リダ
クターゼによシ生成するジヒドロテストステロ／は、ア
クネ（挫揄、＝キビ等２）の発生。

増悪にも重要な生理的役割を演じていることが報告され
ている。すなわち、　Ｊ、Ｂ、　Ｈａｙらはアクネ患者
における患部の皮膚と正常皮膚でのテストステロンの代
謝速度を比較したところ、テストステロンの５α−リダ
クターゼによる代謝はアクネ患部において先進している
ことを報告している（Ｂｒ。

Ｊ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　９１．１２３（１９７４
）　）。またＧ、　５ａｎｓｏｎｅ　　らはアクネ患者
の患部皮膚中のテストステロ／からジヒドロテストステ
ロンへの合成能は、正常人のそれの２〜２０倍異常冗進
していることを見い出し、アクネの発生や増悪に対して
５α−リダクターゼにより生成するジヒドロテストステ
ロンが大きく関与していることを示唆している〔Ｊ、■
ｎｖｅａｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ　、　５６．３６６（
１９７１）１゜ さらに、ジヒドロテストステロンは前立腺の肥大にも関
与している。Ｃｏｗａｎ　　らは前立腺肥大症患者の前
立腺中にはジヒドロテストステロンが多量に存在するこ
とを報告しく　Ｊ、　ＳｔθｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、　１１．６０９　（１９７９）　）、さらに
最近では前立腺肥大症患者の前立腺では５α−リダクタ
ーゼの活性が異常先進していることが知られておｌ）　
［ＪＬ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　
ａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉａｍ、　５６．１３９（１９８
３））、前立腺肥大症の発生及び進行にジヒドロテスト
ステロンが重要な役割を果たしていることが明らかにな
っている。

〔従来の技術〕

以とのような背景のもとに、最近、５α−リダクターゼ
阻害剤の研究開発がさかんに行なわれている。

本発明者等は先に、＃ｆ造式 で示されるジンジツクアシツ）’　（Ｌａｎｓｉｃ　Ａ
ｃ１ｃｌ）を主成分とする。植物からの抽出物が５α−
リダクターゼ阻害作用を有することを見い出し、特許出
願した（特願昭５９−８７８１８号明細瞥参照のこと）
。ランシックアシッド自体は、センダン科の１種である
植物の果皮より得られた抽出物のひとつであり、１９６
７年から１９６８年にかけて単離及び構造決定がなされ
た公知化合物であるが（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、　３７．３５７１（１９６７）及び同誌、
３４．３７３１（１９６８）（以下５文献＠Ａｓ　　と
略記する。）参照のこと。〕。

その有用性についてはこれまで全く明らかにされておら
ず１本発明椙−等が初めて見い出したものである。

〔発明の目的〕

本発明者らは、これらの知見に基づき、５α−リダクタ
ーゼの作用を強力に阻害し、脱毛症、アクネ及び前立腺
肥大症等のようなジヒドロテストろテロンの産生過剰に
起因する疾患の治療及び／または予防に有用である５α
−リダクターゼ阻害剤を見い出すべく鋭意研究を行ない
、今回う／：）ツクアシッドのエステル誘導体及びアミ
ド誘導体を新規に合成したところ、これらの化合物が５
α−リダクターゼ阻害作用を有することを見い出し、本
発明を完成した。

ランシックアシッド９のエステル類及びアミ１類として
は、前述の文献１Ａ１にそのジメチルエステルが開示さ
れているが、その他のエステル類及びアミド９類につい
ては全く記載されておらず、それ以後も明らかにされて
いないことから、全く新規な化合物である。

文献”Ａ’　　において、ジメチルエステルはランシッ
クアシッド自体の化学構造を同定するだめの手段として
合成され、構造解析されているだけであって、薬理作用
の確認等の有用性の検討は全くなされていない。従って
、ジメチルエステルを含むエステル類及びアミド類の有
用性（５α−リダクターゼ阻害作用を有しており、従っ
てジヒドロテストステロンの産生過剰に起因する疾患の
治療及び／または予防に有用であること）については。

今回初めて見い出されたことである。

〔発明の構成〕

従って１本発明は一般式 〔式中、（１）Ｒ”及びＲ２は、いずれか一方が水酸基
を表わし、他方が炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖ア
ルコキン基、フェノキシ基、アミノ基あるいは式−ＮＨ
Ｒ３または−Ｎ（Ｒ３）２で示される基（式中　Ｒ３は
炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす。

）を表わすか、あるいは（１１Ｒ１及びＲ２はともに同
じ基を表わし、炭素数２〜１２の直鎖または分枝鎖アル
コキシ基、フェノキシ基２アミン基あるいは式−ＮＨＲ
３または−Ｎ（Ｒ３）２、で示される基（式中　Ｒ３は
前記と同じ意味を表わす。）を表わす。〕で示されるラ
ンシックアシッド誘導体、及びＲ１またはＲ２が水酸基
を表わす場合には、その非毒性塩である新規な誘導体に
関する。

さらに、本発明は一般式 〔式中　（１）Ｒｌａ及びＨ２ａは、いずれか一本が水
酸基を表わし、他方が炭素数１〜１２の゛直鎖または分
枝鎖アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基あるいは式
−ＮＨＲ３”または−Ｈ（Ｈ３ａ）２で示される基（式
中　１３ａ　　は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アル
キル基を表わす。）を表わすか、あるいは（ｎ）Ｒｌａ
及びＲ２ａはともに同じ基を表わし、炭素数１−％−１
２の直鎖または分枝鎖アルコギシ基、フェノキシ基、ア
ミノ基あるいは式−ＮＨＲ３ａ　　またバーＮ（Ｒ３ａ
）２　テ示すレルＭ　（式中、　Ｒ３ａハｆｍ記と同じ
意味を表わす。）を表わす。〕　で示されるう／シック
アシッド誘導体、及びＲｌａまたはＲ２ａが水酸基を表
わす場合には、その非毒性塩を有効成分として含有する
５α−リダクターゼ阻害剤である新規な用途をも含むも
のである。

すなわち１本発明はジメチルエステルヲ除く種種のエス
テル類及びアミド類、及びジメチルエステルを含む種々
のエステル類及びアミド類から成る５α−リダクターゼ
阻害剤に関するものである。

一般式（１１及び（ｌａ）において、Ｒ１及びＲ２゜及
びＨｌａ及びＲ２ａのいずれか一方が水酸基を表わす場
合（すなわち、う／シックアシッド中に存在するふたつ
のカルボキシル基のうち、いスレカ一方のみがエステル
化またはアミド化されている場合）には２本発明化合物
はランシックアシッド９モノエステルまたはう／シック
アシッドモノアミドとして命名することができる。Ｒ１
、Ｒ２、Ｒｌａ及びＲ２ａの定義からもわかるように、
う／ジックアシツビモノエステルまたは相当するモノア
ミドには、一般式 〔式中　１２１ｂ及びＨ２ｂは、炭素数１〜１２の直鎖
または分枝鎖アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基あ
るいは式−ＮＨＲ３ｂ　　または−Ｎ　（Ｒ３ｂ　）２
　　で示される基（式中　Ｈ３ｂは炭素数１〜４の直鎖
または分枝鎖アルキル基を表わす。）を表わす。〕で示
されるふたつの七ノー置換体が考えられるが。

本発明において１％定の表示を行なわず単にモノエステ
ルまたはモノアミドという表現を用いる場合には、一般
式（ｘｂ−ｘ）で示される化合物及び一般式（ｌｂ−２
）で示される化合物及びそれらの混合物を含むものとす
る。

また、一般式（１）及び（ｌａ）において　Ｒ１及びＲ
２，及びＲ１５Ｌ及びＲ２ａがともに水酸基を表わさな
い場合（すなわち、ふたつのカルボキシル基がともにエ
ステル化またはアミド９化されている場合）には、本発
明化合物はう／シックアシッド９ビス（またはジ）エス
テルまたはう／シックアシッドビス（またはジ）アミｒ
として命名することができる。

一般式（１）及び（ｌａ）において、Ｒ１，Ｒ２゜Ｒｌ
ａ及びＲ２ａ　　で表わされる炭素数１〜１２のアルコ
キシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキン、ブ
トキシ、に／チルオキシ、（アミルオキシ）、ヘキンル
オキン、ヘプチルオキン、オクチルオキシ、ノニルオキ
ン、デンルオキン、つ／デシルオキン、ドテシルオキン
基及びそれらの異性体が挙げられ、いずれの基も好まし
い。

一般式（１）及び（ｌａ）において　Ｒ３及びＲ３１Ｌ
で表わされる炭素数１〜４のアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル基及びそれらの異性体が
挙げられ、いずれの基も好ましい。

一般式（１）及び（ｌａ）において、Ｒ，Ｒ。

ＲＩＩＬまたはＲ２ａが表わす基としては、水酸基、ア
ルコキシ基、フェノキ７基、アミノ基、及び式％式％） で示される基のいずれの場合も好ましい。

さらに、本発明に含まれる化合物としては、う／シック
アシッドのモノ置換体（モノエステルまたはモノアミド
）及び同ビス（または：））置換体〔ビス（またはジ）
エステルまたはビ゛ス（またはジ）アミド〕のいずれの
場合も好ましい。

一般式（１）または（ｌａ）　　で示される化合物の非
毒性塩としては１例えばす）　ＩＪウムまたはカリウム
の如きアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネシウム
の如きアルカリ土類金塊の塩、アンモニウム塩及び薬学
的に許容される（非毒性の）アミ／塩が含まれる。カル
ボ／＃Ｒとそのような塩を形成する適当なアミンはよく
知られており１例えばテトラメチルア／モニウムの如き
テトラアルキルアンモニウムの塩、及びメチルアミン塩
、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジ
ルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩。

モノエタノールアミン塩、ジェタノールアミン塩。

リジン塩、アルギニン塩またはＮ−メチルグルカミン塩
等の有機アミン塩が挙けられる。

一般式（１）及び（ｌａ）で示される本発明化合物は、
すべて公知の方法によシ製造することができる。すなわ
ち、構造式 で示されるランシックアシッドを公知の方法でエステル
化またはアミド化することＫよりｍ造される。エステル
化反応及びアミド化反応としては稚拙の方法が知られて
いるが１本発明化合物の製造においてはそのほとんどの
方法を用いることができる。穐々のエステル化反応及び
アミド化反応は。

それぞれＣａ１ｖｉｎ　Ａ、　Ｂｕｅｈｌｅｒら著、　
　「５ｕｒｖｅｙｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｅｓ　（ｖｏｌｕｍｅ　ｌ及びＴＩ）Ｊ（Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ社よｆｉ１９７０
年及び１９７７年に発行）のＣｈａｐｔｅｒ　１４及び
１８に詳しく記載されているので参照されたい。

エステル化反応としては、　ｆｌＬえば（１）　　ラン
シックアシッドと所望のアルコールを酸触媒下に反応さ
せる方法。

（２）　　ランシックアシッド９と所望のジアゾアルカ
ンを用いる方法。

（３）　　ジンシックアシッドを適当を一方法によ）酸
ハライドまたは混合酸無水物とした後、所望のアルコー
ルと反応させる方法、及び （４）シンクロへキンルカルボジイミド（以下。

ＤＣＣと略記する。）″または２−クロロ−１−メチル
ピリジニウムヨージ）−＃（以下。

ＣＭＰ工と略記する。）の存在Ｆ、シランックアシッド
９と所望のアルコールを反応させる方法１等が挙けられ
る。

（１）法は不活性有機溶媒、例えばベンゼン中、触媒量
の酸１例えば硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三
７フ化ホウ素の存在下または不存右下。

ランシックアシッドと所望のアルコールを常温または加
温下に数時間から数日間反応させることによシ行なわれ
る。反応中に生成する水は共沸蒸留やモレキュラーン−
ブスを用いて除去するのが好ましい。目的とするエステ
ルによっては、所望のアルコール中にランシックアシッ
ド９を溶解し室温で数日間放置するだけで簡単にエステ
ル化が進行する場合もある。

（２）法はランシックアシッドと所望のジアゾアルカン
を不活性有機溶媒１例えばジエチルエーテル。

酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン中、室温から一１
０℃の温度、好ましくは０℃で反応させることによシ行
なわれる。

（３）法はランシックアシッドを不活性有機溶媒。

例えば塩化メチレン、テトラヒドロフ２ン、　Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中、ンユウ酸ジクロライト０．ク
ロロギ酸インノチルまたはピバロイルクロライド等を用
いて室温から０℃で反応させ、酸ノ・ライト３または混
合酸無水物とした後、所望のアルコールと反応させるこ
とによシ行なわれる。反応はトリエチルアミンまたはピ
リジンのごとき塩基の存在下に行なうのが好ましい。

（４）法のうち、ＤＣＣを用いる方法は、不活性有機溶
媒１例えばクロロホルム、塩化メチレン中。

ピリジンのごとき塩基の存在丁、ランジツクアシツビと
所望のアルコールを室温から０℃で反応させることによ
シ行なわれる。またＣＭＰＩを用いる方法は、　Ｃｈｅ
ｍｌｓｔｒｙ　ＬｅｔｔｅｒＢ、　１　’０４５（１９
７５）及びＢｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐ
ａｎ。

５０．１８６３（１９７７）　　に詳しく記載されてい
るが１例えば、不活性有機溶媒１例えば塩化メチレン、
アセトン、アセトニトリル、ヘキサン、−？ンゼン、ト
ルエン中、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジンのごとき塩基の存在丁、ジン
シックアシッドと所望のアルコールとＣＭＰＩを室温か
ら５０℃で数時間反応させることによシ行なわれる。

アミド化反応としては１例えば （１）　　ランシックアシッドを適桶な方法により酸ハ
ライドまたは混合酸無水物とした後、所望のアミンと反
応させる方法、及び １２）　　ランシックアシッドまたはランシックアシッ
ドのエステルと所望のアミンを反応させる方法、等が挙
げられる。

ｆＩＪ法は、前記したエステル化法の（３）法と同様の
方法でランシックアシッドの酸ハライドまたは混合酸無
水物へ導いた後、所望のアミンと室温で反応させること
によシ行なわれる。反応はトリエチルアミンまたはピリ
ジンのごとき塩基の存在’ＦＫ行なうのが好ましい。

（２）法は、メタノールまたはエタノールのような低級
アルカノール中、好ましくは塩化アンモニウムの存在下
、ランジックアンット″またはそのエステルと所望のア
ミンを、５０℃から溶媒の還流温度で数時間反応させる
ことにより行なわれる。

前記したエステル化反応及びアミド化反応においては、
ランシックアシッド１モルに対して、所望のアルコール
またはアミンは０５モルから大過剰、好ましくは１から
２モル用いられる。このように得られた生成物は、モノ
置換体とビス（ジ）置換体の混合物であるので、公知の
方法１例えば再結晶あるいはシリカゲルまたはケイ酸マ
グネンウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層ク
ロマトグラフィ、またはカラムクロマトグラフィ等の方
法により分＠精製することができる。

出発原料として用いたランシックアシッドは特願昭５９
−８７８１８号明細書に記載された方法により、ランジ
ウムト９メスチカムジャックバージューク等の果皮よシ
抽出単離することができる。

他方の原料となるアルコール類またはアミン類は公知化
合物か、あるいは公知の方法により’＆易に製造される
。

一般式（１）及び（ｌａ）で示される化合物の非毒性塩
は公知の方法によシ製造される。

〔効果〕

本発明の一般式（ｌａ）　　で示されるランジックアン
ラド誘導体、及びＲ″またはＲが水酸基を表わす場合に
は、その非毒性塩は、５α−リダクターゼ阻害作用を有
するので、＠乳動物、特にヒトにおける５α−リダクタ
ーゼによるジヒドロテストステロンの産生過剰に起因す
る疾患の治療及び／または予防に有用である。そのよう
な疾患としては１例えば男性型脱毛症をはじめとする脱
毛症、アクネ及び前立腺肥大症が挙げられる。

本発明化合物の５α−リダクターゼ阻害作用は。

以下に述べるスクリーニング系によシ確認された。

５α−リダクターゼに対する阻害作用 ＋１）　　実験方法 Ｊ、　Ｓｈｉｍａｚａｋｉ　　らの方法（Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ。

Ｊａｐｏｎ、、１８，１７９（１９７１）参照のこと〕
を参考にして行なった。すなわち雄性ラットの前立腺４
Ｉを３倍容の０．２５　Ｍショ糖を含む０．１ＭＨＥＰ
ＥＳ　（ｐＨ７，４）　　でホモジネートした後遠心分
離した（　３０００　ｒｐｍ　　で１０分間）。沈殿を
と記緩衝液１０ｍ／に懸濁し、再び遠心分離（３０００
ｒｐｍ　　で５分間）して得られた沈渣に上記緩衝液３
ｄを加えて懸濁し、酵素浴液とした。

酵素活性の測定は（４−１４Ｃ）−テストステロン（１
゜５　ｎｍｏｌ、　１．５　Ｘ　１０５ｃｐｍ）、ＮＡ
ＤＰＨ（０，５μｍｏｌ）、上記酵素浴ｇ、（０，０３
ｒｔｔｌ　）及び種々の濃度（２ｍＭ、１ｍＭ及びＱ２
ｍＭ）の検体を含む全容０．１　ｘｇの反応溶液を３７
℃で６０分間インキユイートシた。酵素反応はクロロホ
ルムとメタノール（１：２）の混合液０．４ｄを加えて
停止し、その後遠心分離（２０００ｒｐｍ　　で３分間
）シ、得られたと清５０μｌをンリカゲル薄層プレート
にスポットし、クロロホルム、メタノール及び酢酸（９
９，２：　０．６　：　０．２　）の混合液を用いて分
離した。プレートをオートラジオグラフィにかけ、生成
したジヒドロテストステロンの放射活性をＴＬＣスキャ
ナーを用いて測定し、酵素活性阻害率を算出した。結果
を表１に示す。

（２）　　結果 表１：５α−リダクターゼ阻害作用 １）ｒ−Ｊは測定していないことを示す。

２）　　Ｉ’Ｎ、Ｅ、Ｊは効果が認められなかったこと
を示す。

実験結果よシ２本発明化合物は、５α−リダクターゼ阻
害作用を有することが確認された。従って、哺乳動物、
特にヒトにおける５α−リダクターゼによるジヒドロテ
ストステロンの産生過剰に起因する疾患の治療及び／ま
たは予防に有用である。さらに１本発明化合物の毒性は
非常に低いものであシ、医薬品として十分安全に使用で
きることが確認された。

本発明に含まれる化合物をと記の目的で用いるには、通
常全身的（主として前立腺肥大症の治療及び／または予
防の場合）または局所的（主として脱毛症及びアクネの
治療及び／または予防の場合）に、経口または非経口で
投与される。投与世は年令１体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等によシ異なるが、前立腺肥大症の治
療及び／または予防の場合は１通常成人ひとシ尚シ、１
回にＩＴＮｉ〜ＩＦｈ好甘しくは２０■せ２００■の範
囲で１日１回から数回経口投与されるか、または成人ひ
とシ当９．１回に１００μＩ〜１００〜。

好ましくは１■〜１０■の範囲で１日１回から数回非経
口投与（好ましくは静脈内投与）される。

脱毛症及びアクネの治療及び／または予防の場合は１通
常成人ひとシ当シ、１回に１０μｍ〜５０■、好ましく
は１００μＩ〜５〜の範囲で１日１回から数回経皮投与
される。もちろん前記したように投与量は種々の条件で
変動するので、ｈ記投与範囲よシ少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を越えて投与する必要のある場合も
ある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては１錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以丘の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキンプロピルセルロース、微結
晶セルロース。

デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウムと混合される。組成物は。

常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤１例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や、繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよい
。錠剤または丸剤は必要によシ白Ｍ、　ゼラチン、ヒド
ロキンプロピルセルロース。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの
冑溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい
し、また２以との層で被膜してもよい。さらにゼラチン
のような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、＃液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
シ処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性のｈ’ｆ液剤、懸濁剤。

乳濁剤を包含する。水性の溶；’昆１　ｍ　Ｗ６Ａ濁剤
としては例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる
。

非水性の溶液剤、懸濁剤としては１例えばプロピレンク
リコール、ポリエチレングリコール。オリーブ油のよう
な植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソル
ベー）８０等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでも
よい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す
濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。

これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌
水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもで
きる。

非経口投与のためのその他の組成物としては。

ひとつまたはそれ以との活性物質を含み、それ自ｆｉ゛
公知の方法によシ処方される。外用液剤、軟コウのよう
な塗布剤、直腸内投与のための坐剤及び膣内投与のため
の４ツサリー等が含まれる。

・？ｙに脱毛症またはアクネの治療及び予防のための糸
゛投与用の組成物としては、ローション、トニック、ス
プレー、溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用液剤及び軟
コウ、ゲル、クリームのような塗布剤が含まれる。この
ような組成物においては。

ひとつまたはそれ以との活性物質が、少なくともひとつ
の不活性な希釈剤１例えば蒸留水、エタノールのような
低級アルコール、セタノールのような高級アルコール、
ポリエチレングリコール、プロピレンクリコールのよう
な多価アルコール、ヒドロキシプロピルセルロースのよ
うなセルロース類、動物性及び植物性の脂肪、ワセリン
、ロウ。

シリコン、オリーブ油のような植物油、界面活性剤、酸
化亜鉛等を含む。この組成物はＥ記の希釈剤以外にも、
湿潤剤、懸濁剤、芳香剤、防腐剤のような補助剤を含ん
でもよい。

本発明に含まれる一般式（１）及び（ｌａ）で示される
化合物のうち、好ましいものとしては１例えば、ランシ
ックアシッドのモノメチルエステル。

モノエチルエステル、モノプロピルエステル、モノブチ
ルエステル、モノアミノエステル、モノヘキンルエステ
ル、モノヘプチルエステル、モノオクチルエステル、七
ツノニルエステル、モノテシルエステル、モノウンデシ
ルエステル、モノドデシルエステル、モノフェニルエス
テル、モノアミド、モノ−Ｎ−メチルアミド９、モノ−
Ｎ−エテルアミド９、モノ−Ｎ−プロピルアミド、モノ
−Ｎ−ブチルアミド、モノーＮ、Ｎ−ジメチルアミド、
モノーＮ、Ｎ−ジエチルアミド９ｈモノ−Ｎ、Ｎ−ジプ
ロピルアミビ、モノーＮ、Ｎ−ジグチルアミド９．及び
それらに相当するジ（又はビス）エステル及び同アミド
９％及びそれらに相当するアルキル部分の異性体、及び
それらの非毒性塩を挙げることができる。

〔実施例〕

以下、参考例及び実施例によ）本発明を詳述するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお
参考例及び実施例中の「ＴＬＪ。

「ＮＭＲＪｌ「工Ｒ」　及び「ＭＳ」は、各々「薄層ク
ロマトグラフィ」、「核磁気共鳴スペクトル」。

「赤外吸収スペクトル」及び「質′１に分析」を表わす
。クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されている
カッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または展開溶媒を体
積比で示している。特別の記載２＞（ない場合には、工
Ｒはクロロホルム溶液で測定し。

ＮＭＲは重クロロホルム（ＣＤＣＡ’　３）　　溶液で
測定している。

生成物のうち、モノエステルまたはモノアミドは一般式
（１−１）で示される化合物と一般式（ｌｂ−２）で示
される化合物の混合物である。

実施例１ ランジツクアンツドモノエチルエステル及び同ジエテル
エステル ランジツクアンツビＩＦ、エタノール２ｍｌ！、＜ンゼ
ン２０ｄｈモレキュラーンーブス４Ａ、１ｊｌ及び触媒
量の１）−）ルエンスルホン酸の混合物を室温で２日間
放置して反応させた。反応混合物を濾過し、Ｐ液を減圧
濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１：９→３ニア
）で精製して１次の物性値を有する。標題化合物、モノ
エテルエステル（無色油状）３８０■とジエチルエステ
ル（白色結晶）１２０ｗＩ９を得た。

（ａ）　　モノエチルエステル ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エテ”　−７：　３　）　
：ＲｆＯ，６０； ＮＭＲ：δ　５．３８（ＩＨ，ｍ）、４．９６−４．５
４（６Ｈ。

ｍ）、４．１３及び４．１１（合わセテ２Ｈ，各々ｑ　
）　ｈｌ、８０（３Ｈ，ｂｅ）、１．７３（６Ｈ，ｂｇ
）、１．２５（３Ｈ，ｔ）、０．９３及び０．９１（合
わせて３Ｈ，各々ｓ）、０．７３（３Ｈ，ａ）；、　Ｉ
Ｒニジ　２９２０．１７１５，１６２５．１４３５％１
１７０．１１１０．８９０ａｎ　　。

ＭＳ：　Ｉｎ／ｅ　　４９８　ｈ　４５３　ｈ　３９７
−（’ｂ）　　ジエチルエステル 融点：４４−４６．５℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸工ｆ　ｎｔｓ＝　ｌ　Ｑ　
：　ｌ　）　：　ＲｆＯ５３５； ＮＭＲ：δ　５．３６（ＩＨ，ｍ）、４．９３−４．５
５（６Ｈ。

ｍ）、４．０９及び４．０８（各々２Ｈ，ｑ八　１．７
７（６Ｈ，ｂｅ）、１．７３　（ｂｓ　）−１，２４（
ｓｌＨ。

ｔ）、０．９２（３Ｈ，８）、０．７１（３Ｈ，ｓ）；
工Ｒニジ　２９３０，１７２０，１６３０，１４３５゜
１１７５．１１１０，１０２０，８９０創−１：ＭＳ：
”／、　　５２６，４８１．４２５゜実施例２ ランジツクアンッド　モノイソプロピルエステル及び同
ジイソプロビルエステル ランジツクアンツ１４７０〜．イソブロノξノール１２
０■、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーシト”
３８３Ｗ、）リエチルアミンエ罰、触媒量の４−ジメチ
ルアミノピリジン及び塩化メチレン１０ｍの混合物を室
温で２時間かき１ぜた。反応混合物を塩化メチレン３０
１１ＬＩ！で希釈した後、水洗し、無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン−１：９）で精製して。

次の物性値を有する標題化合物、モノイノプロピルエス
テル（無色油状ン８７岬とジイソプロピルエステル（無
色油状）２２１■を得た。

（ａ）　　モノイソプロピルエステル ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：ＲｆＯ
，５９； ＮＭＲ：δ　５．３７（ＩＨ，ｍ）、５．１２−４．５
４（７Ｈ。

ｏｌ）　ｓ　　１−７５　（３Ｈ９ｂ　ｓ　）、１．７
３（６Ｈ，ｂｓ）、１．２３（６Ｈ，ｄ）、０．８２及
び０．８１（合わせて３Ｈ，各々θ）、０．７３及び０
．７２（合わせて３Ｈ。

各々８）： 工Ｒニジ　２９３０，１７１０，１６３０，１４４０゜
１３７０．１２８０，１２４０，１１７０，１１４０゜
１１００．１０４０％　８９０ｃ＊　　　。

ＭＳ：ｍ／、　　５１２，４５３，４３９，３９７゜（
ｂ）　　ジイソプロピルエステル ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１ｏ：１）：Ｒｆ
ｏ、３７５； ＮＭＲ：δ　５．３６　（ＩＨ，ｍ）、　５．０４−４
．５４　（８Ｈ。

ｍ）、１．７８（３Ｈ，ｂｅ）、１．７４（６Ｈ，ｂｅ
）。

１．２２（６Ｈ，ｄ）、０．８４（３Ｈ，ｓ）、０．７
１（ＪＨ，ｓ）。

工Ｒニジ　２９３０．１７２０．１４４０，１３８０゜
１２８０．１１７０＆１１１０．９００傷　。

ＭＳ二戸／。　５５４，４９５，４３９゜実施例３ ランジツクアンツドジフェニルエステルランジツクアシ
ツ１４７０■とシュウ酸クロリド”　Ｉ　ｌｌ１０混合
物を室温で３０分間かきまぜた後減圧濃縮して、ランジ
ツクアシツどの酸ハライド９を得た。得られた酸ハライ
ドに氷冷丁、塩化メチレン５耐に溶かしたフェノール１
５０〜とピリジン０．３コを加えて室温で１時間かきま
ぜた。反応混合物を酢酸エテル２０ｄで希釈し、希塩酸
及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ｎ−へキサン：酢酸エチル−１０：１）で精製して１
次の物性値を有する標題化合物、（無色油状）３０５■
を得た。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ”＝ｔ：１）：ＲｆＯ
，４５； ＮＭＲ：δ　７．３６−６．９２（ＩＯＨ，ｍ）、５．
３９（ＩＨ，ｍ）、４．９６−４．６０（６Ｈ，ｍ）。

１．８１　（６Ｈ，’ｂｓ）、１．７６（３Ｈ，ｂｅ）
。

０．８９及び０．７７（各々３Ｌ　　８）ｐ工Ｒニジ　
２９５０．１７５０，１６４０，１６００゜１５００．
１３８５％　１１９５，１１６５゜９００ｃｍ　　　ｐ ＭＳ：１ｎ１０６２２％５２９，４７３．４３５゜実施
例４ ランシックアシッド９　モノーＮ、Ｎ−ジメチルアミ１
及び同ビス−Ｎ、Ｎ−ジメチ〜アミド９ベンゼン１２ｓ
ｕに溶かしたランジツクアンツビ４７０キにトリエチル
アミン０．７　ｗＬＩ！を室温で滴下、した。滴■終了
後、混合液に氷冷下インブチルクロロホルマー）　０．
１９−を加え、２０分間かきまぜて混合酸無水物を得た
。得られた溶液に４０チジメテルアミン水溶液２ｄを水
冷下に加え、１時間かきまぜた。反応混合物に水を加え
、酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン−３＝７）で精製して、次の物性値を有する
標題化合物、モノジメチルアミド（白色粉末）９３〜と
ビスジメチルアミド（白色粉末）１７２７ｖを得た。

（ａ）　　モノーＮ、Ｎ−ジメチルアミドゞ融点：１２
５１３５℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：１）：Ｒｆｏ
、４７； ＮＭＲ：δ　５．３８（ＩＨ，ｍ）、４．９８−４．５
２（６Ｈ。

ｍ）、３．０５及び３．０３（各々３Ｈｓ　ｓ）、　１
．７６（３Ｈｔ　　ｂ’　）　＊　Ｌ７４　（６Ｈｅ　
　ｂｅ）、０．８２及び０．７３（各々３Ｌ　　ｓ）； 工Ｒニジ　２９５０．１７２０，１６．００％　１４５
０．。

１４１０．１３９０．１３５０，９００ｃＷｔ　　。

ＭＳ：ｍ／　　　４９７，４２４，３８８゜（’ｂ）　
　ビス−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド融点：１３２−１３５
℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１：１）：Ｒｆ　
　Ｏ，２７；ＮＭＲ：δ　５．３７（ＩＨ，ｍ）、４．
９２−４．５４（６Ｈ。

ｍ）、４．０１．３．９６，３．９０及び３．８８（各
３Ｈ。

８）、ｌ、７６（６Ｈ，ｂｓ）、１．７０（３Ｈ，ｂｅ
）％０．８４及び０．７３（各々３Ｈ，ｓ）；工Ｒニジ
　２９５０．１６４０．１４０５．９００傷　。

ＭＳ：　ｒｎ／ｅ　　５２４　＠　５０９　＊　４８０
　ｈ　４３８　＊　４２４　ｂ３８２゜ 実施例５ ランシックアシッドモノアミド エタノール６ｍｌに溶かしたランジツクアンツドモノエ
チルエステル（実施例１（ａ）で製造した。）１００■
をオートクレーブ中、アンモニアガスを吹き込み、ｉｏ
ｏ℃で２時間かきまぜた。反応混合物を減圧濃縮し、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸−１：　１　：　ｔｒａ
ｃｅ量）で精製し１次の物性値を有する標題化合物２９
■（白色粉末）を得た。

融点：１３９−１４１．５℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ＃−１：２）：ＲｆＯ
，４１； ＮＭＲ：δ　７３２．７．００，６．０５及び５．６３
（ＮＨ。

合わせて２Ｈ）、５．３７（ＩＨ，ｍ）、４．９４−４
、５４　（６Ｈｐ　ｍ　）　−Ｌ　７４　（６Ｈｅ　ｂ
　ａ　）　。

１．７３（３Ｈ，ｂｅ）、　０．７９．０．７８．０．
７２及び０．７１（合わせて６Ｈ，各々８）；工Ｒニジ
　２９４０，１７００，１６４０．９００ｃｔｎ−”　
；ＭＳ：ｍ１０４６９．３９７゜ 以下、ランシックアシッド９と、それぞれｎ−アミルア
ルコール、ｎ−７’ンルアルコール、４０％メチルアミ
ン水溶液及びアンモニア水を用いて、それぞれ実施例１
，２．４及び４と同様にして。

下表に示す本発明化合物を得た。

製剤例１ ランシックアシッド９モノエチルエステルを含ム錠剤の
製造 ランシックアシッド９モノエチルエステル５ｇ。

繊維素グルコン酸カルシウム（崩壊剤）　２００Ｔｎ９
゜ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）１００■及び微
結晶セルロース４．７１１を常法によシ混合し打錠して
、−錠中に５０１Ｎｉの活性成分を含有する錠剤１００
錠を得た。

製剤例２ シンジツクアンツどモノエテルエステルを含むローショ
ンの製造 ランシックアシッド９モノエチルエステル０．１　ｇ。

ヒドロキンプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ　　：Ｒｆ
ｉ商標１日本曹達１！り１．１．９及び香料数滴を常法
によ９８０％エタノールに溶かして全量を１００−とし
て目的とするローションを得た。

製造例３ ランジツクアンツドモノエチルエステルを含むクリーム
剤の製造 ポリエチレングリコール−４００及びポリエチレングリ
コール−４０００（いずれも登録商標。

日本油脂製）それぞれ４０！ｉ及びセタノール０．５Ｉ
の混合物を８０℃に加温溶解した後、ランシックアシッ
ド９モノエチルニスデル０．１．Ｐを加えて十分溶解さ
せて室温まで冷却した。混合物に香料数滴、さらに精製
水を加えながら十分にかきまぜて全量を１０ｇとして目
的とするクリーム剤を得た。

代理人　弁理士　（ｓｉｏｓ）　　犬家邦久虜゛−。

Ｋ”１ノ、・、′−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、（ I ）Ｒ＾１　及びＲ＾２は、いずれか一方
   が水酸基を表わし、他方が炭素数１〜１２の直鎖または
   分枝鎖アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基あるいは
   式−ＮＨＲ＾３または−Ｎ（Ｒ＾３）＿２で示される基
   （式中、Ｒ＾３は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アル
   キル基を表わす。）を表わすか、あるいは（II）Ｒ＾１
   及びＲ＾２はともに同じ基を表わし、炭素数２〜１２の
   直鎖または分枝鎖アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ
   基あるいは式−ＮＨＲ＾３または−Ｎ（Ｒ＾３）＿２で
   示される基（式中、Ｒ＾３は前記と同じ意味を表わす。 ）を表わす。〕 で示されるランジックアシッド誘導体、またはＲ＾１ま
   たはＲ＾２が水酸基を表わす場合には、その非毒性塩。 ２、化合物がランジックアシッドモノエチルエステルま
   たは相当するジエチルエステルである特許請求の範囲第
   １項記載の誘導体。 ３、化合物がランジックアシッドモノイソプロピルエス
   テルまたは相当するジイソプロピルエステルである特許
   請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４、化合物がランジックアシッドモノ−ｎ−アミルエス
   テルまたは相当するジ−ｎ−アミルエステルである特許
   請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５、化合物がランジックアシッドモノ−ｎ−デシルエス
   テルまたは相当するジ−ｎ−デシルエステルである特許
   請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６、化合物がランジックアシッドモノフェニルエステル
   または相当するジフェニルエステルである特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体。 ７、化合物がランジックアシッドモノアミドまたは相当
   するジアミドである特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 ８、化合物がランジックアシッドモノ−Ｎ−メチルアミ
   ドまたは相当するビス−Ｎ−メチルアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体。 ９、化合物がランジックアシッドモノ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ルアミドまたは相当するビス−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド
   である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） 〔式中、（ I ）Ｒ＾１＾ａ及びＲ＾２＾ａは、いずれ
   か一方が水酸基を表わし、他方が炭素数１〜１２の直鎖
   または分枝鎖アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基あ
   るいは式−ＮＨＲ＾３＾ａまたは−Ｎ（Ｒ＾３＾ａ）＿
   ２で示される基（式中、Ｒ＾３＾ａは炭素数１〜４の直
   鎖または分枝鎖アルキル基を表わす。）を表わすか、あ
   るいは（II）Ｒ＾１＾ａ及びＲ＾２＾ａはともに同じ基
   を表わし、炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖アルコキ
   シ基、フェノキシ基、アミノ基あるいは式−ＮＨＲ＾３
   ＾ａまたは−Ｎ（Ｒ＾３＾ａ）＿２で示される基（式中
   、Ｒ＾３＾ａは前記と同じ意味を表わす。）を表わす。 〕 で示されるランジックアシッド誘導体、またはＲ＾１＾
   ａまたはＲ＾２＾ａが水酸基を表わす場合には、その非
   毒性塩を有効成分として含有する５α−リダクターゼ阻
   害剤。 １１、５α−リダクターゼに起因する疾患が脱毛症であ
   る特許請求の範囲第１０項記載の５α−リダクターゼ阻
   害剤。 １２、５α−リダクターゼに起因する疾患がアクネであ
   る特許請求の範囲第１０項記載の５α−リダクターゼ阻
   害剤。 １３、５α−リダクターゼに起因する疾患が前立腺肥大
   症である特許請求の範囲第１０項記載の５α−リダクタ
   ーゼ阻害剤。