JPS6270349A - 光学的に純粋な４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体及びその立体特異的合成方法 - Google Patents
光学的に純粋な４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体及びその立体特異的合成方法Info
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- JPS6270349A JPS6270349A JP61157172A JP15717286A JPS6270349A JP S6270349 A JPS6270349 A JP S6270349A JP 61157172 A JP61157172 A JP 61157172A JP 15717286 A JP15717286 A JP 15717286A JP S6270349 A JPS6270349 A JP S6270349A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
この発明は、各工程が光学的に選択的に行なうことかで
きる、光学的に純粋な４−アミノ−３−ヒドロキシカル
ボン酸誘導体の合成力法に関する。 また、この発明は、上記方法によって得られた新規な光
学的に純粋な４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸に
関する。 この発明の方Ｖ：によると、スタチン （ｓｔａｔ、１ｎｃ）及びその誘導体を製造することか
可能になる。これらの化合物は、レニンを阻害するベプ
チＩ〜の製造に特に有用である。 この発明はまた、この発明の方法において、中間体とし
て得られる新規な光学的に活性なピロリジンジオン及び
とｒ１リジノンに関する。 次の略号か以下の記載及び特許請求の範囲において用い
られる。 １、ｃｏ： Ｌ−ロイシン Ｐｈｃ： Ｌ−フェニルアラニン ＳＬａ： スタチン＝（：ｌＳ、４Ｓ）−４−アミノ
−３−ヒトロキシー６−メチルへブタン酸 ＡｃＯＨ：酢酸 Ａｃ０Ｅｔ ： 酢酸エチル Ｂｏｃ ： ターシャリ−ブトキシカルボニル２：
ベンジロキシカルボニル ＴＬＣ： 薄層クロマトクラフィー ＤＭＳＯ：ジメチルスＪレフオキシド ＭｅＯＨ：メタノール メルドラムのｒ！＃： ２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−４，６−ジオン 不斉炭素はＣ′″で示される。 ４−アミノ−３−ヒドロキシカルボンＭｉ？！導体、特
に（３３，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロＮシー５−
メチルヘブタン酸、すなわち、スタチンの製造方法は、
既にいくつか記載されている。 これらの方法のいずれも、光学的な選択性は全くなく、
各工程には常にジアステレオマーを分離する工程が必要
てあった。現在までに発表された文献は、この分離工程
で得られる結果を改善しようとするものであった（ｌｌ
ｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｉ＋＊、 Ｆｒ、 。 １９８３、２３０−２３２）。「スレオ−３−ヒドロキ
シ−４−アミノ酸の光学選択的合成」という題にもかか
わらず、１ｌｏ１１． Ｃｈｅｌｌ、 ５ｏｃ−，１ａ
ｐ、、 １９７６、４９ （１１）。 ３２８７−３２９０に発表された論文は、合成の光学選
択性に関する問題を解決してはいない。著者は、ある種
の４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸、例えばスタ
チンを次の単純化された反応によって製造することを記
載している。 （Ｓ） （Ｒ、Ｓ）ラセミ化合物（Ｒ
，Ｒ）と（Ｓ、Ｓ）との混合物 中間体ピロリジンジオンはラセミ化合物である。これは
次に光学選択的還元を受け、シス配置（Ｒ，Ｒ及びＳ、
Ｓ）のジアステレオマー混合物を与える。 この発明は、次の一般式（＋）て示される、光学的に純
粋な（３Ｒ，４Ｂ）−４−アミノ−３−ヒドロキシカル
ボン酸又は（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シカルボン酸の光学選択的な製造方法に関する。 Ｗ Ｎ Ｈ−Ｃ” Ｈ−Ｃ’ ＨＯＨ−ＣＨ□−ＣＯＯ
Ｉｔ２Ｒよ たたし、Ｗは水素又はＮ保護基、ＲＩは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、タージャリーブデル、】−メチルプロチオメチル
、メチルチオエチル基のようなメチルチオ−低級アルキ
ル基：フェニルチオー低級アルキル基：ペンシルチオー
低級アルキル基；４−アミノブチル若しくは４−ベンジ
ロキシカルボニルアミノブチル基のような、フリー若し
くはアミノ基か保護基によって置換されたアミノ−低級
アルキル基：メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、若しくはターシャリ−ブチルアミノ−エチル
基のようなく低級アルキル）アミノ−低級アルキル基ニ
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジーｎ−プロピルア
ミノ若しくはジーｎ−プチルアミノエヂルのようなく低
級ジアルキル）アミノ−低級アルキル基：ヒドロキシエ
チル基しくは１−ヒドロキシエチル基のようなヒドロキ
シ低級アルキル基；カルボキシエチル基しくはカルボキ
シエチル基のようなフリー若しくはエステル化カルボキ
シ−低級アルキル基、フリー若しくはアルキル化カルボ
キサミド−低級アルキル基；同一炭素上で同時にアミン
及びフリー若しくはエステル化カルボキシル基によって
置換された低級アルキル基；炭素数２ないし６の直鎖若
しくは分岐鎖アルケニル基：メトキシビニル基のような
メトキシ低級アルケニル基；フェノキシ−低級アルケニ
ル基：ベンジロキシアルケニル基；メチルチオビニル基
のようなメチルチオー低級アルケニル基；フェニルヂオ
ー低級アルケニル基：ペンシルチオー低級アルケニル基
ニアミノアリル基のような、アミン基がフリー若しくは
保護されたアミノ−低級アルケニル基：メチルアミノ、
エチルアミノ、イソプロピルアミノ若しくはターシャリ
−ブチルアミノアリル基のような（低級アルキル）アミ
ノ−低級アルケニル基；ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジ−ｎ−プロとルアミノ若しくはシーｎ−ツナルア
ミノアリル基のような（低級ジアルキル）アミノ−低級
アルケニル基：フリー若しくはエステル化カルボキシ−
低級アルケニル基：フリー若しくはアルキル化カプロキ
サミド−低級アルケニル基：若しくは炭素数２ないし６
の直鎖状若しくは分岐状アルキニル基：又はＲ１は次の
一般式 ％式％ （ただし、 ○ Ｃｙは芳香ｄ環式炭化水素基又は酸素若しくはイオ
ウ原子若しくはｌ若しくは２個の窒素原子を含むヘテロ
環基てあって、その１ないし３個の炭素原子が任意的に
ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、ニトロ又はハロゲノ基によって置換され
ているもＯＡは単結合、ｌ炭素数１ないし５の直鎖状若
しくは分岐状アルＡ−レン基又は炭素数２ないし５の直
鎖状若しくは分岐状アルケニレン基、○ Ａ′は炭素数
１ないし５の直鎖状若しくは分岐状アルキレン基、又は
炭素数２ないし５の直鎖状若しくは分岐状のアルしメＬ
′ン基、 ＯＲ３はＳ−保護基を示す） て表わされる基であって、Ｒ８は好ましくは炭素数１な
いし６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、ペンシル基
、シクロヘキシルメチル基、メチルチオ−低級アルキル
基、ベンジロキシ−低級アルキル基、フリーの、若しく
はアルキル基上の炭素原子がＮ−保護基によって置換さ
れたアミノ−低級アルキル基又はインド−ルー３−イル
メチル基であり、 Ｒ２は水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、
又は低級アルキル基、ハロゲン若しくはニトロ基によっ
て置換された若しくは置換されていない低級アルキル基
若しくはペンシル基である。 この文脈において、上記した用語は次の意味を有する。 「低級アルキル」は、メチル、エチル、ロープロピル、
イソプロピル、ローラチル及びターシャリ−ブチル基の
ような、炭素数４以下の飽和脂肪族炭化水素基を意味す
る。 「低級アルコキシ」は−１−記したような低級アルキル
基によって置換された水酸基を意味する。 「芳香族又は脂環式炭化水素基」という語は、フェニル
若しくはナフチル基、又はシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロへブチ
ルのような、炭素ｙＩ！Ｉ３ないし７のシクロアルキル
基を意味する。 「ヘテロ環基」という語はフリル、ベンゾフリル、チェ
ニル、ベンゾチェニル、ピロリル、ピリジル、ピペリジ
Ｊし、モルフオリル、ビベラジニ〜ル、Ｎ−（低級アル
キル）ピペラジニル、インドリル又は１．１１−イミダ
ゾリル基を意味する。 「Ｓ−保護基」というＪ／ｉは、例えばベンシルノ、（
甲 のようなアルアルキル基又はｐ−ニトロベンジル基（ψ
〕 のような置換アルアルキル基のような、メルカプ１〜基
のための容易に除去できる保護基を意味する。 １Ｎ−保護基」という語は、例えば、フォルミル、アセ
チル若しくはプロピオニル基のようなアルキルカルボニ
ル基、ターシャリーットキシカルボ；−ル基のようなア
ルコキシカルボニル基、メトキシアセチル若しくはメ１
〜キシプロピオニル基のＪ：うなアルコキシアルキルカ
ルボニル基、メトキシアセデル若しくはメ１〜キシカル
ボニル基のようなアルコキシカルボニル基、ヘンシルオ
キシカル甲 ボニル基のようなアルアルコキシカルボニル基、バラニ
ド［１ベンジルオキシカルボニル基のような甲 置換アルアルコキシカルボニル基、トリチル若しくはメ
ｌ−Ｖシトリデル基、又はバラトルエンスルフオニＪし
）１のようなアリールスルフォニル基のような、ペプチ
ド化学において通常使用される保護器を意味する。好ま
しいＮ−保護基はターシャリ−カルボニル基（Ｚ）であ
る。 式（Ｉ）の４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン耐を製
造する光学選択的方法は、メルＩ〜ラムの酸と式（ＩＩ
）で示される光学的に純粋なり又はＬアミノ酸とを塩基
性媒体中で該アミノ酸（■ｒ）のための活性化剤若しく
はカプリング剤の存在下で反応させて化合物（ＩＩＩ）
を生成させ、溶媒中で３０℃ないし１００℃に加熱して
化合物（ＩＶ−ＩＶａ）を生成させることから成る。化
合物（ＩＶ−ＩＶａ）は平衡状態における９ｉ’ＮＩＩ
−Ｃ”Ｈ−ＣＯＯ）Ｉ （ＩＩ）（［［） （ＴＶ） （ＩＶａ）こ
の環は次に開環されてｗ ＝ ｗ’である（１）を与え
る。ＷｏがＺのように酸媒体中て安定なＮ−保護基であ
る場合には酸媒体中て、ＷｏがＢ ｏ ｃのように酸媒
体中で不安定な立体的に妨害されたＮ−保護基である場
合には塩基性媒体
きる、光学的に純粋な４−アミノ−３−ヒドロキシカル
ボン酸誘導体の合成力法に関する。 また、この発明は、上記方法によって得られた新規な光
学的に純粋な４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸に
関する。 この発明の方Ｖ：によると、スタチン （ｓｔａｔ、１ｎｃ）及びその誘導体を製造することか
可能になる。これらの化合物は、レニンを阻害するベプ
チＩ〜の製造に特に有用である。 この発明はまた、この発明の方法において、中間体とし
て得られる新規な光学的に活性なピロリジンジオン及び
とｒ１リジノンに関する。 次の略号か以下の記載及び特許請求の範囲において用い
られる。 １、ｃｏ： Ｌ−ロイシン Ｐｈｃ： Ｌ−フェニルアラニン ＳＬａ： スタチン＝（：ｌＳ、４Ｓ）−４−アミノ
−３−ヒトロキシー６−メチルへブタン酸 ＡｃＯＨ：酢酸 Ａｃ０Ｅｔ ： 酢酸エチル Ｂｏｃ ： ターシャリ−ブトキシカルボニル２：
ベンジロキシカルボニル ＴＬＣ： 薄層クロマトクラフィー ＤＭＳＯ：ジメチルスＪレフオキシド ＭｅＯＨ：メタノール メルドラムのｒ！＃： ２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−４，６−ジオン 不斉炭素はＣ′″で示される。 ４−アミノ−３−ヒドロキシカルボンＭｉ？！導体、特
に（３３，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロＮシー５−
メチルヘブタン酸、すなわち、スタチンの製造方法は、
既にいくつか記載されている。 これらの方法のいずれも、光学的な選択性は全くなく、
各工程には常にジアステレオマーを分離する工程が必要
てあった。現在までに発表された文献は、この分離工程
で得られる結果を改善しようとするものであった（ｌｌ
ｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｉ＋＊、 Ｆｒ、 。 １９８３、２３０−２３２）。「スレオ−３−ヒドロキ
シ−４−アミノ酸の光学選択的合成」という題にもかか
わらず、１ｌｏ１１． Ｃｈｅｌｌ、 ５ｏｃ−，１ａ
ｐ、、 １９７６、４９ （１１）。 ３２８７−３２９０に発表された論文は、合成の光学選
択性に関する問題を解決してはいない。著者は、ある種
の４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸、例えばスタ
チンを次の単純化された反応によって製造することを記
載している。 （Ｓ） （Ｒ、Ｓ）ラセミ化合物（Ｒ
，Ｒ）と（Ｓ、Ｓ）との混合物 中間体ピロリジンジオンはラセミ化合物である。これは
次に光学選択的還元を受け、シス配置（Ｒ，Ｒ及びＳ、
Ｓ）のジアステレオマー混合物を与える。 この発明は、次の一般式（＋）て示される、光学的に純
粋な（３Ｒ，４Ｂ）−４−アミノ−３−ヒドロキシカル
ボン酸又は（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキ
シカルボン酸の光学選択的な製造方法に関する。 Ｗ Ｎ Ｈ−Ｃ” Ｈ−Ｃ’ ＨＯＨ−ＣＨ□−ＣＯＯ
Ｉｔ２Ｒよ たたし、Ｗは水素又はＮ保護基、ＲＩは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、タージャリーブデル、】−メチルプロチオメチル
、メチルチオエチル基のようなメチルチオ−低級アルキ
ル基：フェニルチオー低級アルキル基：ペンシルチオー
低級アルキル基；４−アミノブチル若しくは４−ベンジ
ロキシカルボニルアミノブチル基のような、フリー若し
くはアミノ基か保護基によって置換されたアミノ−低級
アルキル基：メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、若しくはターシャリ−ブチルアミノ−エチル
基のようなく低級アルキル）アミノ−低級アルキル基ニ
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジーｎ−プロピルア
ミノ若しくはジーｎ−プチルアミノエヂルのようなく低
級ジアルキル）アミノ−低級アルキル基：ヒドロキシエ
チル基しくは１−ヒドロキシエチル基のようなヒドロキ
シ低級アルキル基；カルボキシエチル基しくはカルボキ
シエチル基のようなフリー若しくはエステル化カルボキ
シ−低級アルキル基、フリー若しくはアルキル化カルボ
キサミド−低級アルキル基；同一炭素上で同時にアミン
及びフリー若しくはエステル化カルボキシル基によって
置換された低級アルキル基；炭素数２ないし６の直鎖若
しくは分岐鎖アルケニル基：メトキシビニル基のような
メトキシ低級アルケニル基；フェノキシ−低級アルケニ
ル基：ベンジロキシアルケニル基；メチルチオビニル基
のようなメチルチオー低級アルケニル基；フェニルヂオ
ー低級アルケニル基：ペンシルチオー低級アルケニル基
ニアミノアリル基のような、アミン基がフリー若しくは
保護されたアミノ−低級アルケニル基：メチルアミノ、
エチルアミノ、イソプロピルアミノ若しくはターシャリ
−ブチルアミノアリル基のような（低級アルキル）アミ
ノ−低級アルケニル基；ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジ−ｎ−プロとルアミノ若しくはシーｎ−ツナルア
ミノアリル基のような（低級ジアルキル）アミノ−低級
アルケニル基：フリー若しくはエステル化カルボキシ−
低級アルケニル基：フリー若しくはアルキル化カプロキ
サミド−低級アルケニル基：若しくは炭素数２ないし６
の直鎖状若しくは分岐状アルキニル基：又はＲ１は次の
一般式 ％式％ （ただし、 ○ Ｃｙは芳香ｄ環式炭化水素基又は酸素若しくはイオ
ウ原子若しくはｌ若しくは２個の窒素原子を含むヘテロ
環基てあって、その１ないし３個の炭素原子が任意的に
ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、ニトロ又はハロゲノ基によって置換され
ているもＯＡは単結合、ｌ炭素数１ないし５の直鎖状若
しくは分岐状アルＡ−レン基又は炭素数２ないし５の直
鎖状若しくは分岐状アルケニレン基、○ Ａ′は炭素数
１ないし５の直鎖状若しくは分岐状アルキレン基、又は
炭素数２ないし５の直鎖状若しくは分岐状のアルしメＬ
′ン基、 ＯＲ３はＳ−保護基を示す） て表わされる基であって、Ｒ８は好ましくは炭素数１な
いし６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、ペンシル基
、シクロヘキシルメチル基、メチルチオ−低級アルキル
基、ベンジロキシ−低級アルキル基、フリーの、若しく
はアルキル基上の炭素原子がＮ−保護基によって置換さ
れたアミノ−低級アルキル基又はインド−ルー３−イル
メチル基であり、 Ｒ２は水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、
又は低級アルキル基、ハロゲン若しくはニトロ基によっ
て置換された若しくは置換されていない低級アルキル基
若しくはペンシル基である。 この文脈において、上記した用語は次の意味を有する。 「低級アルキル」は、メチル、エチル、ロープロピル、
イソプロピル、ローラチル及びターシャリ−ブチル基の
ような、炭素数４以下の飽和脂肪族炭化水素基を意味す
る。 「低級アルコキシ」は−１−記したような低級アルキル
基によって置換された水酸基を意味する。 「芳香族又は脂環式炭化水素基」という語は、フェニル
若しくはナフチル基、又はシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロへブチ
ルのような、炭素ｙＩ！Ｉ３ないし７のシクロアルキル
基を意味する。 「ヘテロ環基」という語はフリル、ベンゾフリル、チェ
ニル、ベンゾチェニル、ピロリル、ピリジル、ピペリジ
Ｊし、モルフオリル、ビベラジニ〜ル、Ｎ−（低級アル
キル）ピペラジニル、インドリル又は１．１１−イミダ
ゾリル基を意味する。 「Ｓ−保護基」というＪ／ｉは、例えばベンシルノ、（
甲 のようなアルアルキル基又はｐ−ニトロベンジル基（ψ
〕 のような置換アルアルキル基のような、メルカプ１〜基
のための容易に除去できる保護基を意味する。 １Ｎ−保護基」という語は、例えば、フォルミル、アセ
チル若しくはプロピオニル基のようなアルキルカルボニ
ル基、ターシャリーットキシカルボ；−ル基のようなア
ルコキシカルボニル基、メトキシアセチル若しくはメ１
〜キシプロピオニル基のＪ：うなアルコキシアルキルカ
ルボニル基、メトキシアセデル若しくはメ１〜キシカル
ボニル基のようなアルコキシカルボニル基、ヘンシルオ
キシカル甲 ボニル基のようなアルアルコキシカルボニル基、バラニ
ド［１ベンジルオキシカルボニル基のような甲 置換アルアルコキシカルボニル基、トリチル若しくはメ
ｌ−Ｖシトリデル基、又はバラトルエンスルフオニＪし
）１のようなアリールスルフォニル基のような、ペプチ
ド化学において通常使用される保護器を意味する。好ま
しいＮ−保護基はターシャリ−カルボニル基（Ｚ）であ
る。 式（Ｉ）の４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン耐を製
造する光学選択的方法は、メルＩ〜ラムの酸と式（ＩＩ
）で示される光学的に純粋なり又はＬアミノ酸とを塩基
性媒体中で該アミノ酸（■ｒ）のための活性化剤若しく
はカプリング剤の存在下で反応させて化合物（ＩＩＩ）
を生成させ、溶媒中で３０℃ないし１００℃に加熱して
化合物（ＩＶ−ＩＶａ）を生成させることから成る。化
合物（ＩＶ−ＩＶａ）は平衡状態における９ｉ’ＮＩＩ
−Ｃ”Ｈ−ＣＯＯ）Ｉ （ＩＩ）（［［） （ＴＶ） （ＩＶａ）こ
の環は次に開環されてｗ ＝ ｗ’である（１）を与え
る。ＷｏがＺのように酸媒体中て安定なＮ−保護基であ
る場合には酸媒体中て、ＷｏがＢ ｏ ｃのように酸媒
体中で不安定な立体的に妨害されたＮ−保護基である場
合には塩基性媒体
【ＩＩてこの反応は行なわれる。Ｗ
＝ １１である化合物（１）は公知の方法によって窒素
を脱保護することによって得られる。 また、この発明の別の局面においては、この発明は、こ
の発明の方法により得られる新規物質、すなわち式（Ｖ
ｌｌ）テ示すセル（：ｌＲ，４Ｒ）−４−７ミノ−３−
ヒトロキシカルボギシル誘導体又は（３Ｓ。 ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒ１〜ロキシカルボキシル誘
導体に関する。 ＷＮＨ−Ｃ”Ｈ−Ｃ”ＨＯＨ−ＣＩ＋２−０００１１２
（Ｖｌｌ）？ Ｒ′１ 式中、Ｗ及びＲ２はに記と同じ意味を有し、Ｒ１，は次
の制限を有するＲ１と同じ意味を示す。すなわち、Ｒ＋
、はメチル；イソプロピル：イソブチル；ニトロ、保護
基によってアミン上で置換された若しくは置換されてい
ないオメガ−アミノブチル、若しくはオメガ−アミノ−
オメガ−カルボキシブチルによって置換された若しくは
置換されていないペンシル基ではない。 化合物（Ｖｌｌ）はスタチン誘導体である。スタチン同
様、それらはレニンな阻害する新規ベブチ１く誘導体の
合成に用いることがてきる。 この発明はまた、この発明の方法において中間体として
得られ、次の式で示される、新規な光学的に純粋な５−
置換４−ヒドロキシ−１，２−ジヒド◇ ロー２−とロナ字；ンに関する。 それらは２−置換ピロリジン−３，５−ジオンの互変形
態としてもまた存在する。 式中、Ｗｏは上述の意味、Ｒｏｏ、は、４−アミノブチ
ルてはないことを条件にＲ１と同じ意味を示す。 最後に、この発明は、この発明の方法において中間体と
して得られるシス配位の光学的に純粋な、式（ｖ）で示
される新規ピロリジノンに関する。 式中のＷｏ及びＲ′°１は上述の意味を示す。 この発明の方法において中間体として使用することがＣ
き、１−４式ＩＶ、ＩＶａ 、及びＶで示した化合物は
、まとめて次の式て表わすことができる。 たたし、戊申、Ｗ′及びＲ“°１はＩ−述の意味を示し
、Ｑは水酸基、Ｑ′は存在しないか水素原子を示し、あ
るいはＱとＱ゛とは協働して酸素原子を示し、破線はＱ
′か存在ｌノない場合の追加的な結合を示す。 Ｑ゛か水素原子の場合には、化合物Ｖｌは（Ｓ、Ｓ）若
しくば（Ｒ，Ｒ）配置を示す。 この発ＩｊＩの方法によると、主として全ての各に程に
８ける光学特異性の故に、光学的に純粋なぞわぞれの中
間体を得ることかでき、従って光学異性体の分離を避け
ることかてきるという、大きな利点かもたらされる。出
発アミノ酸のアルファ位の炭素原子の体掌ヤ１は、■程
の間中保たれる。 従って、メルドラムの酸との縮合反応後、加熱によって
光学的に純粋なピロリジノン（ＩＶ−［Ｖａ）か１ｕら
れ、これらは次に還元されて、この発明にお（Ｊる条件
下で光学特異的に開環される。 出発物質は、保護された、光学的に純粋な、式（ＩＩ）
で表わされるアルフ）・アミノ酸である。 Ｒ。 式中、Ｗ′はＢｏｃやＺのような保護基を示し、Ｒ，は
Ｌ述の意味を示す。 メルドラムの酸は、耐塩化物や不飽和クロ「Ｉフォルメ
ートによって活性化されたアミノ酸（ＴＩ）、又はジク
ロロへキシルカルボジイミドのにうなカプリング剤の存
在ドてアミノ酸（］ｌ）と反応させられる。この反応は
、ピリジンや４−ジメチルアミノピリジンによっ゛Ｃ１
′１！基性に変えられた媒体中て、室温から一１０℃の
温度ドて、塩化メヂレンや酢酸エチルのような非プロト
ン性溶媒中て数時間（ｌないし５時間）行なわれる。 反応媒体は、有機化学の分野において通常採用される方
法を用いて、弱酸性の水溶液及び塩溶液を加えることに
よって処理される。次に有機層を乾煙し、減圧ドて蒸発
させる。得られた化合物（ＩＩＩ）を溶媒に取り、３０
℃ないし１００℃の温度下で加熱される。反応媒体は、
有機化学の分野において通常採用される方法を用いて処
理され、次の式（ＩＶ−ＩＶａ）の化合物を抽出、精製
する。 （ＩＩＩ） −＋（ＴＶ−［Ｖａ）（７）反応は選択的
に起きる。これは（ＩＶ−ＩＶａ）の旋光度を測定する
ことによってチェックすることがてきる。（ＩＶ−ＩＶ
ａ）は次に、酸媒体中の例えばホウ水化ナトリウムのよ
うなホウ水化金属によって、酢酸の存在Ｆで、塩化メチ
レンンのような非プロトン性溶媒中で還元される。化合
物（ＴＶ−ＩＶａ）中のＲ１が水素化に対して感受性で
ない場合には、例えば酸化ブラヂナ又はラネイニッケル
の存在Ｆて水素圧下て触媒的還元を行なうことも可能で
ある。還元された物質はカラムクロマトグラフィーのよ
うな常法によって精製され、化合物（Ｖ）をＩｊ−える
。 Ｒ１ この還元は光学特異的であり、非対称性誘導によって化
合物なシス配置にする。最後にピロリジノン（Ｖ）は開
環される。 例えばＺのように保護基か酸媒体中て安定な場合には、
（Ｖ）の開環は酸媒体中で、ジオキサンのような有機溶
媒中で行なって酸型（Ｒ２＝Ｈ）の（１）を生成するこ
ともてきるし、アルコール性溶液Ｒ２０Ｈ中て行なって
エステル型（Ｒ２は水素以外の１−記した基）のＵ）を
生成することもてきる。 Ｗ′か例えばＲｏｃのように立体的に妨害され酸媒体中
て不安定である場合には、開環は塩基性媒体中で行なう
ことがてきる。すなわち、水酸化ナトリウムの存在下で
行なって酸型（Ｒ２＝１１）の（１）を生成することも
てきるし、対応するアルコラードの存在下てアルコール
性溶液Ｒ２０ＩＩ中て行なってエステル型（Ｒ２か水素
以外の上述した基）の（１）を生成することもてきる。 ■。 第二級アルコールを有する炭素原子の体掌＋１１は保存
される（Ｂｕｌｌ、 Ｃｈｅｒ＠、 Ｓｏｃ、 Ｊａｐ
、、 １９７６、４９（ＩＩ）、 ３２８７−３２９０
）。窒素は次に当業者によって知られた方法により脱保
護することかできる。 出発材料かＬ型のアミノ酸（Ｉりであれば、（３Ｓ、４
Ｒ）配置の化合物（１）か選択的に１）られ、出発物質
かＤ型のアミノ酸（ｒｒ）であれば、（３Ｒ，４Ｒ）配
置の化合物（１）が選択的に得られることは明らかであ
る。 この発明を例示するために、非限定的なこの発明の実施
例を以下に示す。 融点（ｉ、ｐ、）は、毛管法により測定した。 比旋光度（［α１．、）は、特に明示なき限り２５℃て
測定され、物質はメタノール中のモル濃度で示した。 プロトン核磁気共呪（ＮＭＲ）スペクトルは、ＤＭＳＯ
溶液中て３６０Ｍ１ｌｚて測定し、内部標準はへキサメ
チルジシロキサンであった。炭素１３８ＭＲスペクトル
の測定もまたＤＭＳＯ溶液中て３６０ＭＨｚにおいて行
ない、内部標準はへキサメチルジシロキサンであった。 次の略号を用いた。 ｓ： −市川 ｄ： 二重用 ｄｄ： 二重用の二重用 ｍ： 多重用 ｔ： 三重用 ９： 四重用 ｑｄ： 四重用の二重用 化学シフト（デルタ）はｐｐ１１″′Ｃ測定した。 実施例１ １）脱水Ｒｏ ｃロイシン ５ｇのＲｏｃ−ｔｃｕ−０１１・ｔ１２０と１００ ｍ
ｌの１−ルエンとを研磨された首部をイ〕する５００１
の丸底フラスコ中て混合し、次に回転蒸発器中で水の共
沸蒸発を２回連続て行なった。オイル状の脱水生産物は
五酸化リンＨの乾燥器中゛Ｃ−夜放置した。 上述のようにして得られた脱水Ｒｏｃ−ロイシンを３ｇ
のメルドラムの酸が加えられた塩化メチレン１００１に
取り、−５℃てかくはんし、５．６ｇの４−ジメチルア
ミノピリジンを加え、１０ｍ１の塩化メチレンに希釈さ
れたイソブロベニルクロロフォルメ−１−２，６１を３
０分間にわたって１滴づつ加えた。２時間後、反応媒体
を硫酸水素カリウムの５％溶液２００１て洗い、次に水
て洗い、硫酸ナトリウム１−で転帰させ、４０℃未満の
温度で減圧下で蒸発させた。反応なＴＬＣて追った。 溶離はＡｃ０Ｅｔ／ＭｃＯＨ／Ａｃ０ＩＩ：９５／：ｌ
／２て行なった。 Ｒｆ＝０．６０ ３）（Ｓ）−１−タージャリーブ１−キシカルボニル−
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，２−シヒ１ヘロ
ー２−ピロロン 化合物（ＴＶ−ＩＶａ） ： Ｗ’ ＝ Ｒｏｃ 、
Ｒ＋ ＝ Ｃ１１２ＣＩＩ（Ｃ１１３）２先に得られた
粗生産物を１００ｇ＋１の酢酸エチルに取った。この溶
液を２０分間還流加熱し、溶媒を蒸発除去した。反応は
ＴＬＣて追跡ｌノた。生成物は炭醜水素ナトリウムの５
％溶液で抽出し、生成物相を粉末クエン酸で酸性にｌノ
、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム１−
で転帰させ、蒸発させて４．５ｇの生ｒ＆物を得た。 収率８５％ Ｒｆ （ＡｃＯＥｔ／Ｍｅ０１＋／Ａｃ０Ｉｌ：９５／
：ｌ／２） ＝ ０．３８１．４０ ｓ
９ Ｈｃ（ＣＩＩ：＋）：＋Ｌ８５ ｓ
ＩＨ３−Ｃｌ４．１３ ｑ
ＩＨ，５−ＣＩ（１：Ｉ ｓ
ＩＨＯＨ１，７０ｍ ２
Ｈ６−ＣＨ２Ｌ６０ ｍ Ｉ
Ｈ７−ＣＨＯ，７Ｑ Ｑ ６ Ｈ（
ＣＨ３）２４）（Ｓ。ｌ＃）十ターシ＼・リーブトギシ
ヵルボニン 化合物（Ｖ） ： Ｗ’＝ Ｒｏｃ 、 ＲＩ＝ Ｃ
１１２ＣＨ（ＣＨ：１）２上述の１程で得られた粗生成
物を、８１の酢酸が加えられた１００１のＣ１１２ＣＩ
、、に取った。この溶液を水槽中てかきまぜ、１．４１
τのｂ＋−リウムを次に少量づつ１時間にわたって加え
、混合物を４時間激しくかくはんした。反応媒体を氷て
加水分解し、０．５Ｎの塩酸を加えて水溶液の■）１１
を３ないし４に維持した。有機相を水で洗い、硫酸マグ
ネシウムトで乾燥させ、蒸発させた。Ｊｌ；を元された
生成物を３００ｍ１のシリカゲル１−でクロマｌルブラ
フィーに架け、ヘキサンど酢酸エチルとの笠ｒＢ混合物
で溶離することによっ゛Ｃ精製し、３．６ｇのＬ想され
る化合物を得た。 収率：出発水化１１ｏｃ−ロイシンに対し７０％＋ｓ、
ｐ、 ＝９ ０〜９ １ ’ＣＲｆ（ヘキサン／ Ａ
ｃ０Ｅｔ、：ｌ／３） ＝ ０．５８［α］Ｄ＝÷６３ ＮＭＲスペクトル １．’１５ ｓ ９ Ｈ（ＣＨ３＞３２
．４５ ｑ ｄ ２ Ｈ３−Ｃｔ（２４，
３［１ｑ ＩＨ４−Ｃ１１４、Ｏｍ
Ｉ Ｈ５−Ｃｔ１５．２［］ Ｉ
ＨＯ８２，７５ｍ Ｉ Ｈ７−ＣＨＤ、９０
ｄ ｄ ６ Ｈ（ＣＦ＋３）２５） （
３Ｓ、４８）−４−ターシャリーットキシカルボニルア
ミノＺ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸洗の工
程て得られた生Ｊ＆物を１５ｍ１のアセ１ヘンに取り、
１４１の水酩すｌ〜ツリウム液を−・滴づつ加えた。Ｔ
ＬＣて追跡した加水分解は５分間て完了した。ＩＮ塩酸
を加えてｐｌ＋を３〜４にし、２００ｍ１の酢酸エチル
と１００！Ｉ＋の水とを加えた。この有機溶液を水で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。相反
応生成物を１５１のアセトンに取り、ｌｏＯ＋ｅｌのヘ
キサジを加えて晶出させ、３．４８ｇの白色粉末を得た
。 収率：出発水化Ｂｏｃ−ロイシンに対し６３％Ｒｆ （
ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／Ａｃ０１１） ：９３１５／
２） ＝ ０．４：１［α１ｎ＝−４］。 １３６ ９ ９ Ｈ（ＣＩ：Ｉ）：
１２．２２ ｑ ２Ｈ、ＣＨ２
：１．８１ ｍ ｌ ＨＣＨ−
０ｗ＋３．５０ ｍ ＩＨ、Ｃ
８−ＮＨ６，２２、ｄ ＩＨＮｔ（１
，５５ｍ １．ＨＣｔ（１、，２６ｍ
２ＨＣ）１２０．８５ ｄ
６ Ｈ（ＣＨ３）２実施例２ メチル（３３，４Ｓ）−４−ターシャリ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノエ
ート この化合物は実施例１の第４工程で製造された化合物（
Ｓ、Ｓ）−］−］ターシャリーブトキシカルボニル４−
ヒドロキシ−５−イソブチル−２−ピロリドンから得ら
れた。 ２５７ｍｇのこの物質を５１のメタノールに溶解し、す
１〜リウムメタノラートの２Ｎ溶液（１，６ｍ１を加え
た。室温でｌＯ分間放４した後、溶液を濃縮し、硫酸水
素カリウムの５％水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した
。有機相を水て洗い、硫酸ナトリウム上て乾燥し、蒸発
させた。シリカのカラムな通過させ、エーテルて溶曙し
た後、冷へキサンから晶出させて予期した生成物を２６
０ｍｇ得た。 収率：９０％ Ｒｆ： （ヘキサジ／Ａｃ０Ｅｔ：１／ｌ） −０，
７７［α］ｏ＝−４０ 融点＝５７〜５８℃ ＮＭＲスベク１−ル ５Ｃ：Ｈａ−６ＣＨ（ＧＨｚ） ２ ＢｏｃＮＨ−’ＣＨ−３ＣＩ−２ＣＨ２−ＣＯＯＣＩ＋
。 Ｈ ｊｌ ）Ｌｙ冬−外観 インテグレーション 割り当て
１１７ ｓ ９ Ｈ（ＣＨ３）３６．２
８ ｄ ＩＨＮ１１３．８：ｌ
ｍ ｌ ＨＣＨＯＩＩ３．
５１ ｍ Ｌ ＨＣｌ１Ｎｔ！４．７８
ｄ ＩＨ０１１３，５７ｓ
３ＨＯＣＨ：＋２ 、３０ ｑ ｄ
２ Ｈ２−Ｃ１１２１，２５ｍ ２
Ｈ５−ＣＨ２１，５４ｍ Ｉ Ｈ
６−ＣＩｔｌ、８４ ｄ ｄ ６ Ｈ（Ｃ
８：＋）２実施例３ （３Ｓ、４Ｓ）−４−ターシャリ−ブトキシカルボニル
アミか上−ヒ■〜ロ℃クー５−フェニルーベ≧タコ１）
（Ｓ）−５−（２−ターシャリ−ブトキシカルボニ
ルアミノ川−ヒｌヘロキシー３−フェニルプロピリデン
）−２，２−シメヂルー１．３−シオギサン−４，６−
ジオン 化合物（Ｉｌｌ） ＋ Ｗ’ ＝ Ｒｏｃ 、 Ｒ＋
＝ ＣＨｚＣ６Ｉｌｓ２．６５ｇの１（ｏｃ−Ｐｈｅ−
Ｏｌｌ、２．７ｇのジメチルアミノピリジン及び１．６
ｇのメルドラムの酸を３０１の用化メヂレン中で混合し
た。この溶液を一７℃に冷却し、２０１の塩化メヂレン
に溶けた１、：１ｍｌのイソブロベニルクロロフォルメ
−１＝を１時間にわたってゆっくりと加えた。−７℃て
２時間数Ｈ１）だ後、この混合物を炭酸水素カリウムの
５％水溶液出洗い、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗った
。 溶媒を蒸発さゼると白色の沈殿が得られた。この縮合反
応は定量的であった。得られた生成物はこのままで又は
精製してから用いた。沈殿をメタノールとエーテルとの
等体積混合物に取ると３ｇの予期した生成物か白色沈殿
の形態て得られた。非精製物質は母液中に残存した。 収率ニア７％ 予期した生成物はまた、カプリング剤の存在下でも製造
することができる。１．３３ｇのＲｏｅ−Ｐｈｅ−ＯＨ
と、７５０＋ｓｇのメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）の酸
と９００＋ｓｇの４−シメチルーアミノピリヂンとを室
温下で２０１の塩化メグシン中で混合し、１．２ｇのジ
シクロへキシルカルボジイミドを加えた。白色沈殿か急
速に形成されたことが観察され、反応奴体は黄色になっ
た。室温で３時間放置した後、媒体を濃縮し、酢耐エチ
ルに取り、沈殿をろ過して除き、溶液をｆｆ１Ｍ水素カ
リウムの５％溶液で洗い、次に塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗い、硫酩す１ヘリウム１−で乾燥させ、蒸発させ
た。 混合物をメタノールとエーテルとの等体積混合物て取る
と白色沈殿の形態にある予期した生成物が３００ｍｇ得
られた。 収率：１５％ 融点＝１２０〜１２１℃ ［α１０（ＤＭＦ、 ｃ＝１） ＝ ＋８８Ｒｆ
（ＡｃＯＥｔ／Ｍｅ０１１／Ａｃ０ＩＩ：９５／３／
２） ＝ ０．７１％ＭＲスベク１〜ル １１、．６６ ｓ幅広 ＩＨ０１１５，５７ｍ
ＩＨ４−８ ２，８８ｍ ＩＨ５−Ｎ ７．４２ ｄ ＩＨＮＨｌ、２９
ｓ ９ ＨＣ（ＣＨ３）：＋１．６６
ｓ ６Ｈ（ＣＨ３）２炭素１３８ＭＲ
スペクトル １６５ Ｓ幅広 Ｃ１ ９０ｓ Ｃ２ １９５ｓ Ｃ３ ５５ｄ Ｃ４ ４７ｔ Ｃ５ １３７ｓ Ｃ６ １２８ｄ Ｃ７ １３０ｄ Ｃ８ １２６ｄ Ｃ９ １０５ｓ ＣｌＯ ２６ｑ Ｃ１１ １５５ｓ Ｃ１２ ７８ｓ Ｃ１３ ２７ｑ Ｃ１４ ２） （Ｓ）−１−ターシャリ−ブトキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−５−ヘンシル−１，２−ジヒドロ−２
−ピロロン 化合物（ＩＶＩＶａ） ： Ｗ’ ＝ Ｒｏｃ 、Ｒ＋
＝ ＣＨ□Ｃ５Ｈ５先の工程て得られた８００ｍｇの化
合’ｌ勿を２０ｍ１のメタノール中で２０分間還流力１
１８した。 溶媒を蒸発させた後、生成物をエーテル（こ漕力）し、
ヘキサンを加えて晶出させるとｓ’ｙｏｍｇの１ｒ・期
した生成物が得られた。 収率：９５％、すなわち、出発１１ｏｃ−Ｐｔ＋ｃ−Ｏ
ｆｆに文、■して８８％ ［α］。＝ ４２３０ Ｒｆ （ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯｔｌハｃ０１１＊９５／３
／２）＝０．４８ＮＭＲスベク）ヘル ６ＣＩｌ□Ｃ６１１゜ デルタ 外観 インテグレーション 割り当てＣ５ｓ
９ ＨＣ（ＣＨ３）２４．６６ ｓ
ＩＨ３Ｊ：Ｈ４，６０ｑ １１−１
５−ＣＨ：１．２１ ｍ ２
Ｈ６−ＣＨ２：ｌ） （Ｓ、Ｓ）−］−］ターシャリ
ーブトキシカルボニル４−ヒドロキシ−５−ベンジル−
２−ピロリジノン 化合物（Ｖ） ： Ｗ’＝Ｂｏｃ 、 Ｒ，＝ＣＨ２
Ｃ，ＩＩ５この化合物は実施例１のＬ程４に記載した操
作に従うことによって得られた。 融点＝１２０〜１２２℃ ［αＩｎ−＋４３ Ｒｆ （ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ：１／３） ＝ ０．５
８ＮＭＲスペクトル １、．３５ ｓ ９ Ｈ（ｅｌｆ：＋
）：＋２、３７ ｑ ｄ ２ Ｈ：Ｉ−
Ｃｔ１２４．３０ ｍ Ｌ
Ｈ４−４：ＩＨ４，２５ｍ ＩＨ
５−Ｃｌ１５．５ ｄ
ＩＨ０１１３、Ｏｑ ｄ ２ Ｈ６−ＣＩ
Ｌ７．２５ ｍ ５ＨＣ１，１１５４）
（３３，４Ｓ）−４−タージャリーブ１ヘキシカル
ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン
酸化合物（１）：Ｗ＝Ｂｏｃ 、 Ｒ，＝Ｃ１ｌ ＣＩ
Ｉ、 Ｒ２＝ｌ＋この化合物は実施例１の工程５に記載
された操作に従うことによって得られた。 ［α１．、＝−３６ Ｒｆ （Ｃ１１２Ｃ１２／１ＡｅＯＨ／八ｃ０１１：
９５１５／２） ＝ ０．４４１．２９ ｓ
９ ＨＣ（ＣＪＩ３）：＋２．２９ ｑｄ
２ＨＣ１＋２３．８８ ｍ ＩＨ
ＣＨ−ＯＨ３，６６ｍ ＬＨＣｌ−Ｎ１（６
，４９ｄ ＩＨＮｌ ２．７ ｑ ｄ ２ ＨＣＨ２−ＣＪＩ−
。 ７．２ ｍ ５８ Ｃｉ；＋
（５１鮒久 （ＩＲ，４Ｒ）−４−ターシャリーフトキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸こ
の物質は、（Ｄ）−Ｒｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して
実施例３て記載した操作に従うことによって得られた。 各工程で得られた生成、物は、前の実施例の対応する各
工程で得られた生成物とその旋光性が逆であるという点
て異なっていた。 １） （Ｒ）−５−（２−タージャリーブ１ヘキシカル
ボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピリ
デン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−ジオン 化合物（ｍ） ： Ｗ’＝ＢＯＣ、Ｒ，＝Ｃ１１２（
：、＋１゜融点＝１１８〜１２０℃ ［αｌｎ（ＤＭＦ、ｃ＝１）＝ −８７，５２）
（Ｒ）−１−ターシャリ−ブトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−５−ベンジル−１，Ｚ−シヒ１〜ロー２−ピ
ロロン 化合物（ＩＶ−ＴＶａ） ： Ｗ’ ＝ Ｂｏｃ 、
Ｒ＋＝ Ｃｆｌ□Ｃｂｌ１５Ｒｆ （ＡｃＯＥｔ／Ｍｅ
ＯＨ／ＡｃＯＨ： ９５／３／２） ＝ ０．４８
融点＝ １４１１−１４９”Ｃ 【αｌＤ ＝ −２３０ ３） （Ｒ，Ｒ）−１−タージャリーブ１〜キシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−５−ベンジル−２−ピロリジ
ノン 化合物（Ｖ） ： Ｗ’＝Ｒｏｃ 、 Ｒ，−ＣＩ１
２Ｃ６１１５Ｒｆ （ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ、） ＝
０．５８融点＝１１９〜１２０℃ ［α１□、ニー４３．５ ４） （：ｌＲ，４Ｒ）−４−タージャリーブ１ヘキ
シカルボニルアミノ−３−ヒＩ〜ロキシー５−フェニル
ペンタン酸Ｒｆ （ＣＩｌ□ＣＩ□／ＭｅＯＨ／八ｃ
ａｌｌ： ９３／Ｓへ２） ＝ ０．４４融点＝
１４６〜１４８℃ ［αｌｎ”” ＋３５ 実施例５ メチル（：ｌＳ、４３）−４−ベンジロキシカルボニル
アミノ−３−ヒトロキシベンタノエ−１へ ］） （Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピロロ
ン化合物（ＩＶ−ＩＶａ） ： Ｗ’ ＝ Ｚ 、Ｒ，
＝ ＣＨ１３この化合物は実施例１の工程３に記載した
方法に従うことによって製造された。 出発アミノ酸（１−Ａｌａ−Ｏｆｆ）に対して計算され
た収率： ８９％ Ｉｆ （Ｃ１１，Ｃ１２／ＭｃＯ１＋／八ｃｏｔｌ＋
９３１５／２） ＝ ０．：１３１α］。−４６０，５ ＮＭＲスペクトル ７．４ ｍ ５８ Ｃ６１１
５５，２２ｑ ２８ Ｃ１１２４
，８８ｓ ＩＨ３−（：ＩＲ４，４１ｑ
ＩＨ５−ＣＪＩ１２．３８ ｓ
ＩＨ０ｆｆ１．３９ ｄ ３１（ｅ
ｌｌ。 ２） （Ｓ）−］−］ベンジロキシカルボニルー４−
ヒドロＡシー５メチル−２−ピロリジノン 化合物（Ｖ） ： Ｗ ＝ Ｚ、 ＲＩ＝Ｃ１ｌ：
１−山ルへル１４− 電仏旅１山王Ｆ！ Ａｒ−２ａ
ｎ ｌ 九方法に従うことによって製造された。 出発アミノ酸に対して計算された収率：５８％ｌ？ｆ（
ヘキサン／Ａｃ０Ｅ＋、＋１／３）＝０１［ｉ［α］、
＝４５１１ デルタ 外観 インテグレーション 割り当て７．４０
ｍ５ ＨＣｔ；Ｉｔ、５ ５、２１ ｑ ２ ＨＧ１１２２．５４
ｑｄ ２Ｈ３−Ｃ１１２５，３５１Ｈ０１１ １、，２ｄ ３Ｈ（：Ｉｌ：１３）メチル（
３Ｓ、４Ｓ）−４−ペンジロギシカルボニルアミノ−３
−ヒトロキシーペンタノエー１〜化合物（１） ：
Ｗ＝ Ｚ、、 ＲＩ＝Ｃ！１３ 、 Ｒ２＝ＣＩ＋１先
の工程て得られた生成物５００ｇを５ｍｌのメタノール
に取り、約２Ｎのｎ１化水素メタノール溶液１．５１を
加えた。反応媒体を２０分間還流加熱し、溶媒を蒸発さ
せて除き、反応生成物をメタノールに取り、混合物を蒸
発させて過剰の酸を除いた。シリカゲルのカラムに架け
、エタノールで溶離させてクロマトグラフィーを行なっ
た後、生成物をエーテルとヘキサンの８／２（体積）混
合物て晶出させるとｒ期した化合物５２５１１Ｉｇが得
られた。 収率：９３％ １１ｆ：（ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ：Ｉ／］） ＝ ０．
４４融点＝９０〜９２℃ ［αＩｎ−−１−７，５ デルタ −外蜆一−−（看カクレーンヨン 割 て７
．３５ ｍ ５ＨＣ６Ｈ５５，
１１２ｓ ２ ＨＣＨ２−Ｃ６Ｈ５
６，９６ｄ １８
ＮＨ３，９０ｍ Ｌ
ＨＣｌｌ０Ｈ３，６２ｍ ＩＨＣ
ＨＮＨ４，８１幅広 ＩＨ０１（ ３，５８ｓ ３Ｈ０ＣＩ（３２，３
５ｑ ｄ ２１（ＣＨ２−００２１，
０３ｄ ２ＨＣｌ１３実施例 に の化合物は、実施例５の工程２で得た生成物から調製し
た。その生成物１．２５ｇをジオキサン２０ｍ１に加え
、ＩＮ塩酸５ｍｌを加え、この混合物を還渣下に２時間
熱した。溶媒を濃縮し、反応混合物を水に加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を５５重炭酸ナトリウム溶液５
０ｍ１で抽出した。また水相をクエン酸粉末で中和し、
酢酸エチルで抽出した。有機相を水で、ついで飽和塩化
ナトリウム溶液で洗節し、乾燥し、蒸発に供し、所望化
合物ｔ、ｔｇを得た。 収率：８３％。 Ｒｆ （Ｃ）１２０１２／ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ−９３１
５／２）＝ ０ 、２７ 。 ［α］ｃ、＝−１５゜ ＮＭＲスペクトル １−記実施例に記載の方法を用いて、下記表１に示すこ
の発明の化合物（Ｉ）を製造した。これら化合物はＬ形
態にある天然アミノ酸から得たものであるので、全て（
３Ｓ、４Ｓ）形態を有する。これら化合物を旋光度（［
α］ｏ）、Ｒｆ値およびもしあれば融点（ｍ、ｐ、）Ｃ
表２）、並びにＮＭＲスペクトル（Ｒλ＝Ｈである化合
物については表３、Ｒ２，＝ＣＨ３である化合物につい
ては表４）によって同定した。 ａ） Ｒｆ （ＯＨ２Ｃ１，／ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ
＝９３１５／２）ｂ）Ｒｆ（ヘキサン／ Ａｃ０Ｅｔ
＝ １ ／ １ ）ｃ ） （ＭｅＯＨ中０．５−Ｔ
−ル一度）ｄ ） Ｒｆ （ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ
＝ ９ ／ ｌ ）去−−】 友−」（つづき） 友−」（つづき） （ａ）３−ＣＨを伴なう複雑なｍ （ｂ）シクロヘキシルのＣＨを伴なう複雑なｍ実施例７
ないし１７に記載した化合物（１）は中間体として相応
する化合物（ＩＶ−ＩＶａ）および（Ｖ）の生成を経由
して得たものである。 化合物（ＩＶ−ＩＶａ）に関する結果を表５に示す。表
５には、出発アミノ酸（Ｉ Ｉ）に対する収率、旋光度
（［α］０）、もしあれば融点（ｍ、ｐ、）、並びに化
合物（ＩＶ−ＩＶａ）およびすぐ前の工程で得た化合物
（ＩＩＩ）のＲｆ値が示されている。 これら化合物のＮＭＲスペクトルを表６に示す。また、
化合物（Ｖ）に関する結果を表７に示す。この表には、
出発アミノ酸（Ｉ Ｉ）に対する収率、Ｒｆ値、旋光度
（［α］Ｄ）、およびもしあれば融点（ｍ、ｐ、）が示
されている。これら化合物のＮＭＲスペクトルは表８に
記載しである。 人−−ｋ Ｌｍ（つづき） 九−」（つづき） ａ）この化合物のスペクトルは塩基性媒体中でも取り、
そのときはこの化合物はナトリウムの形態にあった。 ａ）Ｒｆ（酢酸エチル） 大−一澄 に−」（つづき） 実施例 １９ テート 表２および表４に記載した実施例８の化合物（Ｉ）を、
表７および表８に記載した化合物（ｖ）（Ｗ’ ＝ＢＯ
Ｃ，Ｒ４＝ＣＨ（ＣＨ３）Ｚ）４８６ ｍ ｇから製造
した。 ついで、Ｗ＝Ｈである化合物（Ｉ）を次のようにして製
造した。すなわち、ナトリウムメタノラードの２Ｎメタ
ノ一ル溶液１ｍｌを加え、室温で１０分間保持した後塩
化水素のメタノール溶液を加えて反応をおこない、溶媒
を蒸発させ、反応生成物を塩化メチレン１０ ｍ ｌに
加え、その溶液をろ過し、トリフルオロ酢酸２ 、５
ｍ ｌを加えた。室温で３０分間保持した後、反応混合
物を濃縮し、エーテルを加えてトリフルオロ酢酸塩を沈
殿させた。この沈殿をろ過し、エーテルですすぎ、デシ
ケータ中で乾燥して所望生成物４４０ｍｇを得た・ 収率：８０％。 ｍ、ｐ、＝ｔ’Ｌｏ〜１４２℃。 ［α］Ｄ ＝−１゜
＝ １１である化合物（１）は公知の方法によって窒素
を脱保護することによって得られる。 また、この発明の別の局面においては、この発明は、こ
の発明の方法により得られる新規物質、すなわち式（Ｖ
ｌｌ）テ示すセル（：ｌＲ，４Ｒ）−４−７ミノ−３−
ヒトロキシカルボギシル誘導体又は（３Ｓ。 ４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒ１〜ロキシカルボキシル誘
導体に関する。 ＷＮＨ−Ｃ”Ｈ−Ｃ”ＨＯＨ−ＣＩ＋２−０００１１２
（Ｖｌｌ）？ Ｒ′１ 式中、Ｗ及びＲ２はに記と同じ意味を有し、Ｒ１，は次
の制限を有するＲ１と同じ意味を示す。すなわち、Ｒ＋
、はメチル；イソプロピル：イソブチル；ニトロ、保護
基によってアミン上で置換された若しくは置換されてい
ないオメガ−アミノブチル、若しくはオメガ−アミノ−
オメガ−カルボキシブチルによって置換された若しくは
置換されていないペンシル基ではない。 化合物（Ｖｌｌ）はスタチン誘導体である。スタチン同
様、それらはレニンな阻害する新規ベブチ１く誘導体の
合成に用いることがてきる。 この発明はまた、この発明の方法において中間体として
得られ、次の式で示される、新規な光学的に純粋な５−
置換４−ヒドロキシ−１，２−ジヒド◇ ロー２−とロナ字；ンに関する。 それらは２−置換ピロリジン−３，５−ジオンの互変形
態としてもまた存在する。 式中、Ｗｏは上述の意味、Ｒｏｏ、は、４−アミノブチ
ルてはないことを条件にＲ１と同じ意味を示す。 最後に、この発明は、この発明の方法において中間体と
して得られるシス配位の光学的に純粋な、式（ｖ）で示
される新規ピロリジノンに関する。 式中のＷｏ及びＲ′°１は上述の意味を示す。 この発明の方法において中間体として使用することがＣ
き、１−４式ＩＶ、ＩＶａ 、及びＶで示した化合物は
、まとめて次の式て表わすことができる。 たたし、戊申、Ｗ′及びＲ“°１はＩ−述の意味を示し
、Ｑは水酸基、Ｑ′は存在しないか水素原子を示し、あ
るいはＱとＱ゛とは協働して酸素原子を示し、破線はＱ
′か存在ｌノない場合の追加的な結合を示す。 Ｑ゛か水素原子の場合には、化合物Ｖｌは（Ｓ、Ｓ）若
しくば（Ｒ，Ｒ）配置を示す。 この発ＩｊＩの方法によると、主として全ての各に程に
８ける光学特異性の故に、光学的に純粋なぞわぞれの中
間体を得ることかでき、従って光学異性体の分離を避け
ることかてきるという、大きな利点かもたらされる。出
発アミノ酸のアルファ位の炭素原子の体掌ヤ１は、■程
の間中保たれる。 従って、メルドラムの酸との縮合反応後、加熱によって
光学的に純粋なピロリジノン（ＩＶ−［Ｖａ）か１ｕら
れ、これらは次に還元されて、この発明にお（Ｊる条件
下で光学特異的に開環される。 出発物質は、保護された、光学的に純粋な、式（ＩＩ）
で表わされるアルフ）・アミノ酸である。 Ｒ。 式中、Ｗ′はＢｏｃやＺのような保護基を示し、Ｒ，は
Ｌ述の意味を示す。 メルドラムの酸は、耐塩化物や不飽和クロ「Ｉフォルメ
ートによって活性化されたアミノ酸（ＴＩ）、又はジク
ロロへキシルカルボジイミドのにうなカプリング剤の存
在ドてアミノ酸（］ｌ）と反応させられる。この反応は
、ピリジンや４−ジメチルアミノピリジンによっ゛Ｃ１
′１！基性に変えられた媒体中て、室温から一１０℃の
温度ドて、塩化メヂレンや酢酸エチルのような非プロト
ン性溶媒中て数時間（ｌないし５時間）行なわれる。 反応媒体は、有機化学の分野において通常採用される方
法を用いて、弱酸性の水溶液及び塩溶液を加えることに
よって処理される。次に有機層を乾煙し、減圧ドて蒸発
させる。得られた化合物（ＩＩＩ）を溶媒に取り、３０
℃ないし１００℃の温度下で加熱される。反応媒体は、
有機化学の分野において通常採用される方法を用いて処
理され、次の式（ＩＶ−ＩＶａ）の化合物を抽出、精製
する。 （ＩＩＩ） −＋（ＴＶ−［Ｖａ）（７）反応は選択的
に起きる。これは（ＩＶ−ＩＶａ）の旋光度を測定する
ことによってチェックすることがてきる。（ＩＶ−ＩＶ
ａ）は次に、酸媒体中の例えばホウ水化ナトリウムのよ
うなホウ水化金属によって、酢酸の存在Ｆで、塩化メチ
レンンのような非プロトン性溶媒中で還元される。化合
物（ＴＶ−ＩＶａ）中のＲ１が水素化に対して感受性で
ない場合には、例えば酸化ブラヂナ又はラネイニッケル
の存在Ｆて水素圧下て触媒的還元を行なうことも可能で
ある。還元された物質はカラムクロマトグラフィーのよ
うな常法によって精製され、化合物（Ｖ）をＩｊ−える
。 Ｒ１ この還元は光学特異的であり、非対称性誘導によって化
合物なシス配置にする。最後にピロリジノン（Ｖ）は開
環される。 例えばＺのように保護基か酸媒体中て安定な場合には、
（Ｖ）の開環は酸媒体中で、ジオキサンのような有機溶
媒中で行なって酸型（Ｒ２＝Ｈ）の（１）を生成するこ
ともてきるし、アルコール性溶液Ｒ２０Ｈ中て行なって
エステル型（Ｒ２は水素以外の１−記した基）のＵ）を
生成することもてきる。 Ｗ′か例えばＲｏｃのように立体的に妨害され酸媒体中
て不安定である場合には、開環は塩基性媒体中で行なう
ことがてきる。すなわち、水酸化ナトリウムの存在下で
行なって酸型（Ｒ２＝１１）の（１）を生成することも
てきるし、対応するアルコラードの存在下てアルコール
性溶液Ｒ２０ＩＩ中て行なってエステル型（Ｒ２か水素
以外の上述した基）の（１）を生成することもてきる。 ■。 第二級アルコールを有する炭素原子の体掌＋１１は保存
される（Ｂｕｌｌ、 Ｃｈｅｒ＠、 Ｓｏｃ、 Ｊａｐ
、、 １９７６、４９（ＩＩ）、 ３２８７−３２９０
）。窒素は次に当業者によって知られた方法により脱保
護することかできる。 出発材料かＬ型のアミノ酸（Ｉりであれば、（３Ｓ、４
Ｒ）配置の化合物（１）か選択的に１）られ、出発物質
かＤ型のアミノ酸（ｒｒ）であれば、（３Ｒ，４Ｒ）配
置の化合物（１）が選択的に得られることは明らかであ
る。 この発明を例示するために、非限定的なこの発明の実施
例を以下に示す。 融点（ｉ、ｐ、）は、毛管法により測定した。 比旋光度（［α１．、）は、特に明示なき限り２５℃て
測定され、物質はメタノール中のモル濃度で示した。 プロトン核磁気共呪（ＮＭＲ）スペクトルは、ＤＭＳＯ
溶液中て３６０Ｍ１ｌｚて測定し、内部標準はへキサメ
チルジシロキサンであった。炭素１３８ＭＲスペクトル
の測定もまたＤＭＳＯ溶液中て３６０ＭＨｚにおいて行
ない、内部標準はへキサメチルジシロキサンであった。 次の略号を用いた。 ｓ： −市川 ｄ： 二重用 ｄｄ： 二重用の二重用 ｍ： 多重用 ｔ： 三重用 ９： 四重用 ｑｄ： 四重用の二重用 化学シフト（デルタ）はｐｐ１１″′Ｃ測定した。 実施例１ １）脱水Ｒｏ ｃロイシン ５ｇのＲｏｃ−ｔｃｕ−０１１・ｔ１２０と１００ ｍ
ｌの１−ルエンとを研磨された首部をイ〕する５００１
の丸底フラスコ中て混合し、次に回転蒸発器中で水の共
沸蒸発を２回連続て行なった。オイル状の脱水生産物は
五酸化リンＨの乾燥器中゛Ｃ−夜放置した。 上述のようにして得られた脱水Ｒｏｃ−ロイシンを３ｇ
のメルドラムの酸が加えられた塩化メチレン１００１に
取り、−５℃てかくはんし、５．６ｇの４−ジメチルア
ミノピリジンを加え、１０ｍ１の塩化メチレンに希釈さ
れたイソブロベニルクロロフォルメ−１−２，６１を３
０分間にわたって１滴づつ加えた。２時間後、反応媒体
を硫酸水素カリウムの５％溶液２００１て洗い、次に水
て洗い、硫酸ナトリウム１−で転帰させ、４０℃未満の
温度で減圧下で蒸発させた。反応なＴＬＣて追った。 溶離はＡｃ０Ｅｔ／ＭｃＯＨ／Ａｃ０ＩＩ：９５／：ｌ
／２て行なった。 Ｒｆ＝０．６０ ３）（Ｓ）−１−タージャリーブ１−キシカルボニル−
４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，２−シヒ１ヘロ
ー２−ピロロン 化合物（ＴＶ−ＩＶａ） ： Ｗ’ ＝ Ｒｏｃ 、
Ｒ＋ ＝ Ｃ１１２ＣＩＩ（Ｃ１１３）２先に得られた
粗生産物を１００ｇ＋１の酢酸エチルに取った。この溶
液を２０分間還流加熱し、溶媒を蒸発除去した。反応は
ＴＬＣて追跡ｌノた。生成物は炭醜水素ナトリウムの５
％溶液で抽出し、生成物相を粉末クエン酸で酸性にｌノ
、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム１−
で転帰させ、蒸発させて４．５ｇの生ｒ＆物を得た。 収率８５％ Ｒｆ （ＡｃＯＥｔ／Ｍｅ０１＋／Ａｃ０Ｉｌ：９５／
：ｌ／２） ＝ ０．３８１．４０ ｓ
９ Ｈｃ（ＣＩＩ：＋）：＋Ｌ８５ ｓ
ＩＨ３−Ｃｌ４．１３ ｑ
ＩＨ，５−ＣＩ（１：Ｉ ｓ
ＩＨＯＨ１，７０ｍ ２
Ｈ６−ＣＨ２Ｌ６０ ｍ Ｉ
Ｈ７−ＣＨＯ，７Ｑ Ｑ ６ Ｈ（
ＣＨ３）２４）（Ｓ。ｌ＃）十ターシ＼・リーブトギシ
ヵルボニン 化合物（Ｖ） ： Ｗ’＝ Ｒｏｃ 、 ＲＩ＝ Ｃ
１１２ＣＨ（ＣＨ：１）２上述の１程で得られた粗生成
物を、８１の酢酸が加えられた１００１のＣ１１２ＣＩ
、、に取った。この溶液を水槽中てかきまぜ、１．４１
τのｂ＋−リウムを次に少量づつ１時間にわたって加え
、混合物を４時間激しくかくはんした。反応媒体を氷て
加水分解し、０．５Ｎの塩酸を加えて水溶液の■）１１
を３ないし４に維持した。有機相を水で洗い、硫酸マグ
ネシウムトで乾燥させ、蒸発させた。Ｊｌ；を元された
生成物を３００ｍ１のシリカゲル１−でクロマｌルブラ
フィーに架け、ヘキサンど酢酸エチルとの笠ｒＢ混合物
で溶離することによっ゛Ｃ精製し、３．６ｇのＬ想され
る化合物を得た。 収率：出発水化１１ｏｃ−ロイシンに対し７０％＋ｓ、
ｐ、 ＝９ ０〜９ １ ’ＣＲｆ（ヘキサン／ Ａ
ｃ０Ｅｔ、：ｌ／３） ＝ ０．５８［α］Ｄ＝÷６３ ＮＭＲスペクトル １．’１５ ｓ ９ Ｈ（ＣＨ３＞３２
．４５ ｑ ｄ ２ Ｈ３−Ｃｔ（２４，
３［１ｑ ＩＨ４−Ｃ１１４、Ｏｍ
Ｉ Ｈ５−Ｃｔ１５．２［］ Ｉ
ＨＯ８２，７５ｍ Ｉ Ｈ７−ＣＨＤ、９０
ｄ ｄ ６ Ｈ（ＣＦ＋３）２５） （
３Ｓ、４８）−４−ターシャリーットキシカルボニルア
ミノＺ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸洗の工
程て得られた生Ｊ＆物を１５ｍ１のアセ１ヘンに取り、
１４１の水酩すｌ〜ツリウム液を−・滴づつ加えた。Ｔ
ＬＣて追跡した加水分解は５分間て完了した。ＩＮ塩酸
を加えてｐｌ＋を３〜４にし、２００ｍ１の酢酸エチル
と１００！Ｉ＋の水とを加えた。この有機溶液を水で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。相反
応生成物を１５１のアセトンに取り、ｌｏＯ＋ｅｌのヘ
キサジを加えて晶出させ、３．４８ｇの白色粉末を得た
。 収率：出発水化Ｂｏｃ−ロイシンに対し６３％Ｒｆ （
ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／Ａｃ０１１） ：９３１５／
２） ＝ ０．４：１［α１ｎ＝−４］。 １３６ ９ ９ Ｈ（ＣＩ：Ｉ）：
１２．２２ ｑ ２Ｈ、ＣＨ２
：１．８１ ｍ ｌ ＨＣＨ−
０ｗ＋３．５０ ｍ ＩＨ、Ｃ
８−ＮＨ６，２２、ｄ ＩＨＮｔ（１
，５５ｍ １．ＨＣｔ（１、，２６ｍ
２ＨＣ）１２０．８５ ｄ
６ Ｈ（ＣＨ３）２実施例２ メチル（３３，４Ｓ）−４−ターシャリ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタノエ
ート この化合物は実施例１の第４工程で製造された化合物（
Ｓ、Ｓ）−］−］ターシャリーブトキシカルボニル４−
ヒドロキシ−５−イソブチル−２−ピロリドンから得ら
れた。 ２５７ｍｇのこの物質を５１のメタノールに溶解し、す
１〜リウムメタノラートの２Ｎ溶液（１，６ｍ１を加え
た。室温でｌＯ分間放４した後、溶液を濃縮し、硫酸水
素カリウムの５％水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した
。有機相を水て洗い、硫酸ナトリウム上て乾燥し、蒸発
させた。シリカのカラムな通過させ、エーテルて溶曙し
た後、冷へキサンから晶出させて予期した生成物を２６
０ｍｇ得た。 収率：９０％ Ｒｆ： （ヘキサジ／Ａｃ０Ｅｔ：１／ｌ） −０，
７７［α］ｏ＝−４０ 融点＝５７〜５８℃ ＮＭＲスベク１−ル ５Ｃ：Ｈａ−６ＣＨ（ＧＨｚ） ２ ＢｏｃＮＨ−’ＣＨ−３ＣＩ−２ＣＨ２−ＣＯＯＣＩ＋
。 Ｈ ｊｌ ）Ｌｙ冬−外観 インテグレーション 割り当て
１１７ ｓ ９ Ｈ（ＣＨ３）３６．２
８ ｄ ＩＨＮ１１３．８：ｌ
ｍ ｌ ＨＣＨＯＩＩ３．
５１ ｍ Ｌ ＨＣｌ１Ｎｔ！４．７８
ｄ ＩＨ０１１３，５７ｓ
３ＨＯＣＨ：＋２ 、３０ ｑ ｄ
２ Ｈ２−Ｃ１１２１，２５ｍ ２
Ｈ５−ＣＨ２１，５４ｍ Ｉ Ｈ
６−ＣＩｔｌ、８４ ｄ ｄ ６ Ｈ（Ｃ
８：＋）２実施例３ （３Ｓ、４Ｓ）−４−ターシャリ−ブトキシカルボニル
アミか上−ヒ■〜ロ℃クー５−フェニルーベ≧タコ１）
（Ｓ）−５−（２−ターシャリ−ブトキシカルボニ
ルアミノ川−ヒｌヘロキシー３−フェニルプロピリデン
）−２，２−シメヂルー１．３−シオギサン−４，６−
ジオン 化合物（Ｉｌｌ） ＋ Ｗ’ ＝ Ｒｏｃ 、 Ｒ＋
＝ ＣＨｚＣ６Ｉｌｓ２．６５ｇの１（ｏｃ−Ｐｈｅ−
Ｏｌｌ、２．７ｇのジメチルアミノピリジン及び１．６
ｇのメルドラムの酸を３０１の用化メヂレン中で混合し
た。この溶液を一７℃に冷却し、２０１の塩化メヂレン
に溶けた１、：１ｍｌのイソブロベニルクロロフォルメ
−１＝を１時間にわたってゆっくりと加えた。−７℃て
２時間数Ｈ１）だ後、この混合物を炭酸水素カリウムの
５％水溶液出洗い、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗った
。 溶媒を蒸発さゼると白色の沈殿が得られた。この縮合反
応は定量的であった。得られた生成物はこのままで又は
精製してから用いた。沈殿をメタノールとエーテルとの
等体積混合物に取ると３ｇの予期した生成物か白色沈殿
の形態て得られた。非精製物質は母液中に残存した。 収率ニア７％ 予期した生成物はまた、カプリング剤の存在下でも製造
することができる。１．３３ｇのＲｏｅ−Ｐｈｅ−ＯＨ
と、７５０＋ｓｇのメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）の酸
と９００＋ｓｇの４−シメチルーアミノピリヂンとを室
温下で２０１の塩化メグシン中で混合し、１．２ｇのジ
シクロへキシルカルボジイミドを加えた。白色沈殿か急
速に形成されたことが観察され、反応奴体は黄色になっ
た。室温で３時間放置した後、媒体を濃縮し、酢耐エチ
ルに取り、沈殿をろ過して除き、溶液をｆｆ１Ｍ水素カ
リウムの５％溶液で洗い、次に塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗い、硫酩す１ヘリウム１−で乾燥させ、蒸発させ
た。 混合物をメタノールとエーテルとの等体積混合物て取る
と白色沈殿の形態にある予期した生成物が３００ｍｇ得
られた。 収率：１５％ 融点＝１２０〜１２１℃ ［α１０（ＤＭＦ、 ｃ＝１） ＝ ＋８８Ｒｆ
（ＡｃＯＥｔ／Ｍｅ０１１／Ａｃ０ＩＩ：９５／３／
２） ＝ ０．７１％ＭＲスベク１〜ル １１、．６６ ｓ幅広 ＩＨ０１１５，５７ｍ
ＩＨ４−８ ２，８８ｍ ＩＨ５−Ｎ ７．４２ ｄ ＩＨＮＨｌ、２９
ｓ ９ ＨＣ（ＣＨ３）：＋１．６６
ｓ ６Ｈ（ＣＨ３）２炭素１３８ＭＲ
スペクトル １６５ Ｓ幅広 Ｃ１ ９０ｓ Ｃ２ １９５ｓ Ｃ３ ５５ｄ Ｃ４ ４７ｔ Ｃ５ １３７ｓ Ｃ６ １２８ｄ Ｃ７ １３０ｄ Ｃ８ １２６ｄ Ｃ９ １０５ｓ ＣｌＯ ２６ｑ Ｃ１１ １５５ｓ Ｃ１２ ７８ｓ Ｃ１３ ２７ｑ Ｃ１４ ２） （Ｓ）−１−ターシャリ−ブトキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−５−ヘンシル−１，２−ジヒドロ−２
−ピロロン 化合物（ＩＶＩＶａ） ： Ｗ’ ＝ Ｒｏｃ 、Ｒ＋
＝ ＣＨ□Ｃ５Ｈ５先の工程て得られた８００ｍｇの化
合’ｌ勿を２０ｍ１のメタノール中で２０分間還流力１
１８した。 溶媒を蒸発させた後、生成物をエーテル（こ漕力）し、
ヘキサンを加えて晶出させるとｓ’ｙｏｍｇの１ｒ・期
した生成物が得られた。 収率：９５％、すなわち、出発１１ｏｃ−Ｐｔ＋ｃ−Ｏ
ｆｆに文、■して８８％ ［α］。＝ ４２３０ Ｒｆ （ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯｔｌハｃ０１１＊９５／３
／２）＝０．４８ＮＭＲスベク）ヘル ６ＣＩｌ□Ｃ６１１゜ デルタ 外観 インテグレーション 割り当てＣ５ｓ
９ ＨＣ（ＣＨ３）２４．６６ ｓ
ＩＨ３Ｊ：Ｈ４，６０ｑ １１−１
５−ＣＨ：１．２１ ｍ ２
Ｈ６−ＣＨ２：ｌ） （Ｓ、Ｓ）−］−］ターシャリ
ーブトキシカルボニル４−ヒドロキシ−５−ベンジル−
２−ピロリジノン 化合物（Ｖ） ： Ｗ’＝Ｂｏｃ 、 Ｒ，＝ＣＨ２
Ｃ，ＩＩ５この化合物は実施例１のＬ程４に記載した操
作に従うことによって得られた。 融点＝１２０〜１２２℃ ［αＩｎ−＋４３ Ｒｆ （ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ：１／３） ＝ ０．５
８ＮＭＲスペクトル １、．３５ ｓ ９ Ｈ（ｅｌｆ：＋
）：＋２、３７ ｑ ｄ ２ Ｈ：Ｉ−
Ｃｔ１２４．３０ ｍ Ｌ
Ｈ４−４：ＩＨ４，２５ｍ ＩＨ
５−Ｃｌ１５．５ ｄ
ＩＨ０１１３、Ｏｑ ｄ ２ Ｈ６−ＣＩ
Ｌ７．２５ ｍ ５ＨＣ１，１１５４）
（３３，４Ｓ）−４−タージャリーブ１ヘキシカル
ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン
酸化合物（１）：Ｗ＝Ｂｏｃ 、 Ｒ，＝Ｃ１ｌ ＣＩ
Ｉ、 Ｒ２＝ｌ＋この化合物は実施例１の工程５に記載
された操作に従うことによって得られた。 ［α１．、＝−３６ Ｒｆ （Ｃ１１２Ｃ１２／１ＡｅＯＨ／八ｃ０１１：
９５１５／２） ＝ ０．４４１．２９ ｓ
９ ＨＣ（ＣＪＩ３）：＋２．２９ ｑｄ
２ＨＣ１＋２３．８８ ｍ ＩＨ
ＣＨ−ＯＨ３，６６ｍ ＬＨＣｌ−Ｎ１（６
，４９ｄ ＩＨＮｌ ２．７ ｑ ｄ ２ ＨＣＨ２−ＣＪＩ−
。 ７．２ ｍ ５８ Ｃｉ；＋
（５１鮒久 （ＩＲ，４Ｒ）−４−ターシャリーフトキシカルボニル
アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタン酸こ
の物質は、（Ｄ）−Ｒｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して
実施例３て記載した操作に従うことによって得られた。 各工程で得られた生成、物は、前の実施例の対応する各
工程で得られた生成物とその旋光性が逆であるという点
て異なっていた。 １） （Ｒ）−５−（２−タージャリーブ１ヘキシカル
ボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピリ
デン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−ジオン 化合物（ｍ） ： Ｗ’＝ＢＯＣ、Ｒ，＝Ｃ１１２（
：、＋１゜融点＝１１８〜１２０℃ ［αｌｎ（ＤＭＦ、ｃ＝１）＝ −８７，５２）
（Ｒ）−１−ターシャリ−ブトキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−５−ベンジル−１，Ｚ−シヒ１〜ロー２−ピ
ロロン 化合物（ＩＶ−ＴＶａ） ： Ｗ’ ＝ Ｂｏｃ 、
Ｒ＋＝ Ｃｆｌ□Ｃｂｌ１５Ｒｆ （ＡｃＯＥｔ／Ｍｅ
ＯＨ／ＡｃＯＨ： ９５／３／２） ＝ ０．４８
融点＝ １４１１−１４９”Ｃ 【αｌＤ ＝ −２３０ ３） （Ｒ，Ｒ）−１−タージャリーブ１〜キシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−５−ベンジル−２−ピロリジ
ノン 化合物（Ｖ） ： Ｗ’＝Ｒｏｃ 、 Ｒ，−ＣＩ１
２Ｃ６１１５Ｒｆ （ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ、） ＝
０．５８融点＝１１９〜１２０℃ ［α１□、ニー４３．５ ４） （：ｌＲ，４Ｒ）−４−タージャリーブ１ヘキ
シカルボニルアミノ−３−ヒＩ〜ロキシー５−フェニル
ペンタン酸Ｒｆ （ＣＩｌ□ＣＩ□／ＭｅＯＨ／八ｃ
ａｌｌ： ９３／Ｓへ２） ＝ ０．４４融点＝
１４６〜１４８℃ ［αｌｎ”” ＋３５ 実施例５ メチル（：ｌＳ、４３）−４−ベンジロキシカルボニル
アミノ−３−ヒトロキシベンタノエ−１へ ］） （Ｓ）−１−ベンジロキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピロロ
ン化合物（ＩＶ−ＩＶａ） ： Ｗ’ ＝ Ｚ 、Ｒ，
＝ ＣＨ１３この化合物は実施例１の工程３に記載した
方法に従うことによって製造された。 出発アミノ酸（１−Ａｌａ−Ｏｆｆ）に対して計算され
た収率： ８９％ Ｉｆ （Ｃ１１，Ｃ１２／ＭｃＯ１＋／八ｃｏｔｌ＋
９３１５／２） ＝ ０．：１３１α］。−４６０，５ ＮＭＲスペクトル ７．４ ｍ ５８ Ｃ６１１
５５，２２ｑ ２８ Ｃ１１２４
，８８ｓ ＩＨ３−（：ＩＲ４，４１ｑ
ＩＨ５−ＣＪＩ１２．３８ ｓ
ＩＨ０ｆｆ１．３９ ｄ ３１（ｅ
ｌｌ。 ２） （Ｓ）−］−］ベンジロキシカルボニルー４−
ヒドロＡシー５メチル−２−ピロリジノン 化合物（Ｖ） ： Ｗ ＝ Ｚ、 ＲＩ＝Ｃ１ｌ：
１−山ルへル１４− 電仏旅１山王Ｆ！ Ａｒ−２ａ
ｎ ｌ 九方法に従うことによって製造された。 出発アミノ酸に対して計算された収率：５８％ｌ？ｆ（
ヘキサン／Ａｃ０Ｅ＋、＋１／３）＝０１［ｉ［α］、
＝４５１１ デルタ 外観 インテグレーション 割り当て７．４０
ｍ５ ＨＣｔ；Ｉｔ、５ ５、２１ ｑ ２ ＨＧ１１２２．５４
ｑｄ ２Ｈ３−Ｃ１１２５，３５１Ｈ０１１ １、，２ｄ ３Ｈ（：Ｉｌ：１３）メチル（
３Ｓ、４Ｓ）−４−ペンジロギシカルボニルアミノ−３
−ヒトロキシーペンタノエー１〜化合物（１） ：
Ｗ＝ Ｚ、、 ＲＩ＝Ｃ！１３ 、 Ｒ２＝ＣＩ＋１先
の工程て得られた生成物５００ｇを５ｍｌのメタノール
に取り、約２Ｎのｎ１化水素メタノール溶液１．５１を
加えた。反応媒体を２０分間還流加熱し、溶媒を蒸発さ
せて除き、反応生成物をメタノールに取り、混合物を蒸
発させて過剰の酸を除いた。シリカゲルのカラムに架け
、エタノールで溶離させてクロマトグラフィーを行なっ
た後、生成物をエーテルとヘキサンの８／２（体積）混
合物て晶出させるとｒ期した化合物５２５１１Ｉｇが得
られた。 収率：９３％ １１ｆ：（ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ：Ｉ／］） ＝ ０．
４４融点＝９０〜９２℃ ［αＩｎ−−１−７，５ デルタ −外蜆一−−（看カクレーンヨン 割 て７
．３５ ｍ ５ＨＣ６Ｈ５５，
１１２ｓ ２ ＨＣＨ２−Ｃ６Ｈ５
６，９６ｄ １８
ＮＨ３，９０ｍ Ｌ
ＨＣｌｌ０Ｈ３，６２ｍ ＩＨＣ
ＨＮＨ４，８１幅広 ＩＨ０１（ ３，５８ｓ ３Ｈ０ＣＩ（３２，３
５ｑ ｄ ２１（ＣＨ２−００２１，
０３ｄ ２ＨＣｌ１３実施例 に の化合物は、実施例５の工程２で得た生成物から調製し
た。その生成物１．２５ｇをジオキサン２０ｍ１に加え
、ＩＮ塩酸５ｍｌを加え、この混合物を還渣下に２時間
熱した。溶媒を濃縮し、反応混合物を水に加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を５５重炭酸ナトリウム溶液５
０ｍ１で抽出した。また水相をクエン酸粉末で中和し、
酢酸エチルで抽出した。有機相を水で、ついで飽和塩化
ナトリウム溶液で洗節し、乾燥し、蒸発に供し、所望化
合物ｔ、ｔｇを得た。 収率：８３％。 Ｒｆ （Ｃ）１２０１２／ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ−９３１
５／２）＝ ０ 、２７ 。 ［α］ｃ、＝−１５゜ ＮＭＲスペクトル １−記実施例に記載の方法を用いて、下記表１に示すこ
の発明の化合物（Ｉ）を製造した。これら化合物はＬ形
態にある天然アミノ酸から得たものであるので、全て（
３Ｓ、４Ｓ）形態を有する。これら化合物を旋光度（［
α］ｏ）、Ｒｆ値およびもしあれば融点（ｍ、ｐ、）Ｃ
表２）、並びにＮＭＲスペクトル（Ｒλ＝Ｈである化合
物については表３、Ｒ２，＝ＣＨ３である化合物につい
ては表４）によって同定した。 ａ） Ｒｆ （ＯＨ２Ｃ１，／ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ
＝９３１５／２）ｂ）Ｒｆ（ヘキサン／ Ａｃ０Ｅｔ
＝ １ ／ １ ）ｃ ） （ＭｅＯＨ中０．５−Ｔ
−ル一度）ｄ ） Ｒｆ （ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ
＝ ９ ／ ｌ ）去−−】 友−」（つづき） 友−」（つづき） （ａ）３−ＣＨを伴なう複雑なｍ （ｂ）シクロヘキシルのＣＨを伴なう複雑なｍ実施例７
ないし１７に記載した化合物（１）は中間体として相応
する化合物（ＩＶ−ＩＶａ）および（Ｖ）の生成を経由
して得たものである。 化合物（ＩＶ−ＩＶａ）に関する結果を表５に示す。表
５には、出発アミノ酸（Ｉ Ｉ）に対する収率、旋光度
（［α］０）、もしあれば融点（ｍ、ｐ、）、並びに化
合物（ＩＶ−ＩＶａ）およびすぐ前の工程で得た化合物
（ＩＩＩ）のＲｆ値が示されている。 これら化合物のＮＭＲスペクトルを表６に示す。また、
化合物（Ｖ）に関する結果を表７に示す。この表には、
出発アミノ酸（Ｉ Ｉ）に対する収率、Ｒｆ値、旋光度
（［α］Ｄ）、およびもしあれば融点（ｍ、ｐ、）が示
されている。これら化合物のＮＭＲスペクトルは表８に
記載しである。 人−−ｋ Ｌｍ（つづき） 九−」（つづき） ａ）この化合物のスペクトルは塩基性媒体中でも取り、
そのときはこの化合物はナトリウムの形態にあった。 ａ）Ｒｆ（酢酸エチル） 大−一澄 に−」（つづき） 実施例 １９ テート 表２および表４に記載した実施例８の化合物（Ｉ）を、
表７および表８に記載した化合物（ｖ）（Ｗ’ ＝ＢＯ
Ｃ，Ｒ４＝ＣＨ（ＣＨ３）Ｚ）４８６ ｍ ｇから製造
した。 ついで、Ｗ＝Ｈである化合物（Ｉ）を次のようにして製
造した。すなわち、ナトリウムメタノラードの２Ｎメタ
ノ一ル溶液１ｍｌを加え、室温で１０分間保持した後塩
化水素のメタノール溶液を加えて反応をおこない、溶媒
を蒸発させ、反応生成物を塩化メチレン１０ ｍ ｌに
加え、その溶液をろ過し、トリフルオロ酢酸２ 、５
ｍ ｌを加えた。室温で３０分間保持した後、反応混合
物を濃縮し、エーテルを加えてトリフルオロ酢酸塩を沈
殿させた。この沈殿をろ過し、エーテルですすぎ、デシ
ケータ中で乾燥して所望生成物４４０ｍｇを得た・ 収率：８０％。 ｍ、ｐ、＝ｔ’Ｌｏ〜１４２℃。 ［α］Ｄ ＝−１゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ）で示される、光学的に純粋な（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸又
は（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシカルボ
ン酸の立体特異的な製造方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし、Ｗは水素又はＮ保護基、Ｒ＿１は、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐状アルキル
基、メトキシ−低級アルキル基、ベンジルオキシ−低級
アルキル基、メチルチオ−低級アルキル基、フェニルチ
オ−低級アルキル基、ベンジルチオ−低級アルキル基、
フリー若しくはアミノ基が保護基によって置換されたア
ミノ−低級アルキル基、（低級アルキル）アミノ−低級
アルキル基、（低級ジアルキル）アミノ−低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、フリー若しくはエステ
ル化カルボキシ−低級アルキル基、フリー若しくはアル
キル化カルボキサミド−低級アルキル基、同一炭素上で
同時にアミン及びフリー若しくはエステル化カルボキシ
ル基によって置換された低級アルキル基、炭素数２ない
し６の直鎖若しくは分岐鎖アルケニル基、メトキシ低級
アルケニル基、フェノキシ−低級アルケニル基、ベンジ
ロキシアルケニル基、メチルチオ−低級アルケニル基、
フェニルチオ−低級アルケニル基、ベンジルチオ−低級
アルケニル基、アミン基がフリー若しくは保護されたア
ミノ−低級アルケニル基、（低級アルキル）アミノ−低
級アルケニル基、（低級ジアルキル）アミノ−低級アル
ケニル基、フリー若しくはエステル化カルボキシ−低級
アルケニル基、フリー若しくはアルキル化カルボキサミ
ド−低級アルケニル基、若しくは炭素数２ないし６の直
鎖状若しくは分岐状アルキニル基、又はＲ＿１は次の一
般式Ｃｙ−Ａ−、Ｃｙ−Ｏ−Ａ′−、若しくはＲ＿３Ｓ
−Ａ′−（ただし、 〇Ｃｙは芳香族、もしくは脂環式炭化水素基又は酸素若
しくはイオウ原子若しくは１若しくは２個の窒素原子を
含むヘテロ環基であって、その１ないし３個の炭素原子
が任意的にヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル、ニトロ又はハロゲノ基によっ
て置換されているもの、 〇Ａは単結合、炭素数１ないし５の直鎖状若しくは分岐
状アルキレン基又は炭素数２ないし５の直鎖状若しくは
分岐状アルケニレン基、 〇Ａ′は炭素数１ないし５の直鎖状若しくは分岐状アル
キレン基、又は炭素数２ないし５の直鎖状若しくは分岐
状のアルケニレン基、 〇Ｒ＿３はＳ−保護基を示す） で表わされる基であり、 Ｒ＿２は水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属
、又は低級アルキル基、ハロゲン若しくはニトロ基によ
って置換された若しくは置換されていない低級アルキル
基若しくはベンジル基である）（ａ）メルドラムの酸を
式（II）で示されるＤ又はＬ型の光学的に純粋な保護さ
れたアミノ酸とを、塩基性媒体中で該アミノ酸（II）の
ための活性化剤又はカプリング剤の存在下で反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ただし、Ｗ′はＮ−保護基、Ｒ＿１は上述の意味を示
す） （ｂ）得られた一般式（III）で示される化合物を溶媒
中で３０℃ないし１００℃の温度下で加熱し、▲数式、
化学式、表等があります▼（III） （ただし、Ｗ′及びＲ＿１は上述の意味を示す）（ｃ）
このようにして得られた、平衡状態において２つの互変
体である式（IV−IVａ）で示され、置換基Ｒ＿１を有す
る炭素原子の体掌性を維持した化合物を酸媒体中でホウ
水化金属で還元し、又はＲ＿１が水素化に対して感受性
でない場合には水素圧力下で触媒還元し、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ （IV）（IVａ） （ただし、Ｗ′及びＲ＿１は上述の意味を示す）（ｄ）
得られた式（Ｖ）で示される化合物を、Ｗ′が酸媒体中
で安定なＮ−保護基を示す場合には酸媒体中で、Ｗ′が
酸媒体中で不安定な立体的に妨害されたＮ−保護基であ
る場合には塩基性媒体中で開環し、▲数式、化学式、表
等があります▼（Ｖ） 必要があれば、得られた化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ からＮ−保護基を除去することによって窒素を脱保護す
ることを特徴とする方法。 （２）（イ）一般式（II）のアミノ酸は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ によって示されるＢｏｃ−Ｌロイシンであり、（ロ）前
記工程（ｄ）における開環は塩基性媒体中で行なわれ、 （ハ）任意的にＢｏｃ基は（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ
−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸を得るため
に除去される特許請求の範囲第１項記載の方法。 （３）Ｒ＿１は炭素数１ないし６の直鎖状若しくは分岐
状アルキル基、ベンジル基、シクロヘキシルメチル基、
メチルチオ−低級アルキル基、ベンジルオキシ−低級ア
ルキル基、フリー若しくはそのアルキル基上でＮ−保護
基によって置換されたアミノ−低級アルキル基、又はイ
ンドール−３−イルメチル基である特許請求の範囲第１
項記載の方法。 （４）一般式（VII）で示される、光学的に純粋な（３
Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘
導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ただし、Ｗは水素又はＮ保護基、Ｒ＿２は水素、アル
カリ金属若しくはアルカリ土類金属、又は低級アルキル
基、ハロゲン若しくはニトロ基によって置換された若し
くは置換されていない低級アルキル基若しくはベンジル
基、Ｒ′＿１は１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
若しくは分岐状アルキル基、メトキシ−低級アルキル基
、ベンジルオキシ−低級アルキル基、メチルチオ−低級
アルキル基、フェニルチオ−低級アルキル基、ベンジル
チオ−低級アルキル基、フリー若しくはアミノ基が保護
基によって置換されたアミノ−低級アルキル基、（低級
アルキル）アミノ−低級アルキル基、（低級ジアルキル
）アミノ−低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
、フリー若しくはエステル化カルボキシ−低級アルキル
基、フリー若しくはアルキル化カルボキサミド−低級ア
ルキル基、同一炭素上で同時にアミン及びフリー若しく
はエステル化カルボキシル基によって置換された低級ア
ルキル基、炭素数２ないし６の直鎖若しくは分岐鎖アル
ケニル基、メトキシ低級アルケニル基、フェノキシ−低
級アルケニル基、ベンジロキシアルケニル基、メチルチ
オ−低級アルケニル基、フェニルチオ−低級アルケニル
基、ベンジルチオ−低級アルケニル基、アミン基がフリ
ー若しくは保護されたアミノ−低級アルケニル基、（低
級アルキル）アミノ−低級アルケニル基、（低級ジアル
キル）アミノ−低級アルケニル基、フリー若しくはエス
テル化カルボキシ−低級アルケニル基、フリー若しくは
アルキル化カルボキサミド−低級アルケニル基、若しく
は炭素数２ないし６の直鎖状若しくは分岐状アルキニル
基、又はＲ＿１は次の一般式 Ｃｙ−Ａ−、Ｃｙ−Ｏ−Ａ′−、若しくはＲ＿３Ｓ−Ａ
′−（ただし、○Ｃｙは芳香族、もしくは脂環式炭化水
素基又は酸素若しくはイオウ原子若しくは１若しくは２
個の窒素原子を含むヘテロ環基であって、その１ないし
３個の炭素原子が任意的にヒドロキシル、低級アルキル
、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又はハ
ロゲノ基によって置換されているもの、 ○Ａは単結合、炭素数１ないし５の直鎖状若しくは分岐
状アルキレン基又は炭素数２ないし５の直鎖状若しくは
分岐状アルケニレン基、 ○Ａ′は炭素数１ないし５の直鎖状若しくは分岐状アル
キレン基、又は炭素数２ないし５の直鎖状若しくは分岐
状のアルケニレン基、 ○Ｒ＿３はＳ−保護基を示す） で表わされる基である（ただし、メチル：イソプロピル
：イソブチル：ニトロ、保護基によってアミン上で置換
された若しくは置換されていないオメガ−アミノブチル
、若しくはオメガ−アミノ−オメガ−カルボキシブチル
によって置換された若しくは置換されていないベンジル
基ではない））（５）Ｒ′＿１は、イソブチル基、又は
アミンが保護基によって置換された若しくは置換されて
いないオメガアミノブチル基ではないという条件付で、
炭素数２ないし６の直鎖状若しくは分岐状アルキル基、
シクロヘキシルメチル基、メチルチオ低級アルキル基、
ベンジルオキシ−低級アルキル基、フリーの若しくはア
ルキル基上でＮ−保護基によって置換されたアミノ低級
アルキル基、又はインドール−３−イルメチル基である
特許請求の範囲第４項記載の化合物。 （６）一般式（VI）で示される光学的に純粋な化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ただし、式中、Ｗ′及びＲ″＿１は一般式（ I ）に
おけるのと同じ意味を示し（ただし、Ｒ″＿１は４−ア
ミノブチル基ではない）、Ｑは水酸基、Ｑ′は存在しな
いか水素原子を示し、あるいはＱとＱ′とは協働して酸
素原子を示し、破線はＱ′が存在しない場合の追加的な
結合を示し、Ｑ′が水素原子の場合には、化合物VIは（
Ｓ、Ｓ）若しくは（Ｒ、Ｒ）配置を示す）（７）Ｒ″＿
１は炭素数１ないし６の直鎖状若しくは分岐樹アルキル
基、ベンジル基、シクロヘキシルメチル基、メチルチオ
−低級アルキル基、ベンジルオキシ−低級アルキル基又
は、インドール−３−イルメチル基である特許請求の範
囲第６項記載の化合物。 （８）一般式（IV−IVａ）で示される光学的に純粋な化
合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）▲数式、化学
式、表等があります▼（IVａ） （ただし、Ｗ′及びＲ″＿１は上述と同じ意味を示す）
（９）一般式（Ｖ）で示される、（Ｒ、Ｒ）又は（Ｓ、
Ｓ）配置の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ただし、Ｗ′及びＲ″＿１は上述と同じ意味を示す）
（１０）光学的に純粋な、次の一般式で示される化合物
。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ただし、Ｗ′、Ｑ、及びＱ′は上述の意味を示す）（
１１）光学的に純粋な、次の一般式で示される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ただし、Ｑ、及びＱ′は上述の意味を示す）（１２）
次の式で示される、（Ｒ、Ｒ）又は（Ｓ、Ｓ）配置の化
合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｗ′は上述の意味を示す） （１３）次の式で示される、（Ｒ、Ｒ）又は（Ｓ、Ｓ）
配置の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１４）（Ｓ、Ｓ）配置にある特許請求の範囲第４項な
いし第６項記載の化合物。
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