JPS626706B2 - - Google Patents

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JPS626706B2
JPS626706B2 JP1550382A JP1550382A JPS626706B2 JP S626706 B2 JPS626706 B2 JP S626706B2 JP 1550382 A JP1550382 A JP 1550382A JP 1550382 A JP1550382 A JP 1550382A JP S626706 B2 JPS626706 B2 JP S626706B2
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Keigo Nishihira
Hiroyuki Sawada
Hideji Tanaka
Mamoru Nakai
Hiroshi Yoshida
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Ube Industries Ltd
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Priority to CH3821/85A priority patent/CH663204A5/de
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４―アミノ―５―ジアルコキシメチ
ルピリミジン誘導体の新規製法に関するものであ
る。
４―アミノ―５―ジアルコキシメチルピリミジ
ン誘導体は、ビタミンB1およびその類縁化合物
の合成中間体として利用される。
従来、４―アミノ―５―ジアルコキシメチルピ
リミジン誘導体の製法としてChem.Ber.1063743
（1973）に、次の方法が開示されている。
まず、４，６―ジクロロ―５―ホルミルピリミ
ジン類をアンモニアと反応させ、得られる４―ア
ミノ―５―ホルミル―６―クロロピリミジン類を
水素と反応させ、４―アミノ―５―ホルミルピリ
ミジン類とし、次いでこれをトリアルコキシメタ
ンと反応させ、目的物の４―アミノ―５―ジアル
コキシメチルピリミジン誘導体を製造する。この
方法では、反応工程が長く複雑であり、出発原料
のピリミジン類の合成が容易でない、などの工業
的問題点を有している。
本発明者らは、４―アミノ―５―ジアルコキシ
メチルピリミジン誘導体を工業的に有利に製造で
きる方法を確立することを目的として鋭意研究を
行なつた。
その結果、一般式（）または（） 〔ただし式（），（）において、R1，R2，
R3，R4およびR5は、同一または相異なる低級ア
ルキル基を示し、R1，R2，R3およびR4は、低級
アルキレン基であつて互いに結合し環を形成する
こともできる。〕 で表わされるプロパンニトリル誘導体と、 一般式（） 〔ただし式（）において、R6は水素原子，
低級アルキル基またはフエニル基を示し、フエニ
ル基の水素原子は、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子で置換していてもよ
い。〕で表わされるアミジン類を反応させれば、
極めて工業的に有利に、 一般式（） 〔ただし式（）において、R1，R2およびR6
は前記と同じ意味を示す。〕で表わされる、４―
アミノ―５―ジアルコキシメチルピリミジン誘導
体を製造できることを見い出し、本発明に到達し
た。
本発明の原料である前記一般式（）で表わさ
れる２―ジアルコキシメチル―３，３―ジアルコ
キシプロパンニトリル、および前記一般式（）
で表わされる２―アルコキシメチレン―３，３―
ジアルコキシプロパンニトリルにおけるR1，
R2，R3，R4およびR5はメチル、エチル、プロピ
ル，ブチルなどの低級アルキル基を挙げることが
でき、R1とR2またはR3とR4はメチレン、エチレ
ン、プロピレンなどの低級アルキレン基であつて
互いに結合し環を形成することもできる。これら
R1，R2，R3，R4およびR5は、全て同一の基であ
つてもよく、一部同一の基であつてもよく、さら
には全て相異なる基であることもできる。
これら原料のプロパンニトリル類は、例えば３
―アルコキシ―２―プロペンニトリル類または
３，３―ジアルコキシプロパンニトリル類を、ア
ルカリ金属アルコラートの存在下、ギ酸エステ
ル、一酸化炭素などのホルミル化剤と０〜100℃
の温度で反応させて、２―ヒドロキシメチレン―
３，３―ジアルコキシプロパンニトリルのアルカ
リ金属塩を得、次いで該塩をジアルキル硫酸、ハ
ロゲン化アルキルなどのアルキル化剤と反応させ
るか、アルコール中で中和当量以上の鉱酸と反応
させることによつて容易に得ることができる。
本発明において、これら前記一般式（）また
は（）で表わされる原料のプロパンニトリル類
は、各々単独で使用してもよく、また混合物の状
態で用いることもできる。
また、一方の原料である前記一般式（）で表
わされるアミジン類としては、例えばホルムアミ
ジン、アセトアミジン、プロピオアミジン、ブタ
ノアミジン、ペンタノアミジン、ベンズアミジ
ン、トルアミジン、、エチルベンズアミジン、プ
ロピルベンズアミジン、メトキシベンズアミジ
ン、エトキシベンズアミジン、クロルベンズアミ
ジン、ブロムベンズアミジンなどがあげられる。
これらアミジン類は、不安定な物質であるため、
塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸あるいは酢酸など
の有機酸との塩の形態で用い、反応系で遊離のア
ミジンを得るのが好ましい。反応系で遊離のアミ
ジンを得るために使用される塩基としては、ナト
リウムアルコラート、水酸化アルカリ、炭酸アル
カリ、重炭酸アルカリおよび強塩基性イオン交換
樹脂などが有用である。アミジン塩の使用量は、
前記一般式（）、（）で表わされるプロパンニ
トリル類１モルに対して、0.5〜10モル、好まし
くは１〜５モルがよい。また前記の塩基は、通常
アミジン塩の中和当量程度用いられる。
反応は、無溶媒下で行つてもよく、また反応に
不活性な溶媒中で行うこともできる。かかる溶媒
としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールなどの脂肪族アルコールが最も好
ましいが、その他ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジブチルエーテルなどのエ
ーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１，２―ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニ
トリル系溶媒なども使用に供することができる。
これら溶媒は一般式（）、（）で示される化合
物の１重量部（混合物の場合、合計（重量部）あ
たり0.5〜20重量部用いるのが好ましい。
反応は０〜150℃の温度で常圧ないし加圧系で
0.1〜24時間行われる。また反応は回分式、連続
式のいずれでも行うことができる。反応液から目
的生成物の単離は、例えば過、濃縮、抽出、再
結晶などの操作を適宜採用することにより容易に
行うことができる。
本発明では、このように従来法に比較し、極め
て簡略化された方法により、前記一般式（）で
表わされる、４―アミノ―５―ジアルコキシメチ
ルピリミジン誘導体を製造することができる。
本発明で得られた、前記一般式（）で表わさ
れる４―アミノ―５―ジアルコキシメチルピリミ
ジン誘導体は、例えば酸の存在下に加水分解し、
得られる４―アミノ―５―ホルミルピリミジン誘
導体を環元アミノ化することによつて、ビタミン
B1の合成中間体として重要な化合物である４―
アミノ―５―アミノメチルピリミジン誘導体に容
易に変換することができる。
次に、本発明の原料の１つである２―メトキシ
メチレン―３，３―ジメトキシプロパンニトリル
の合成例を挙げる。
合成例 300mlステンレス製オートクレーブに、３―メ
トキシ―２―プロペンニトリル16.6ｇ（200ミリ
モル）、ナトリウムメチラート13.0ｇ（240ミリモ
ル）、メタノール12.8ｇ（400ミリモル）およびト
ルエン65mlを仕込み、反応系を窒素で置換後、撹
拌下、約40℃に昇温し、COを約50Kg／cm2Ｇにな
るように圧入した。消費されたCOは不断に補充
し、３時間反応を続けた。次いで冷却、放圧後、
内容物を少量のトルエンとともに、別に用意した
塩化カルシウム管、撹拌機、滴下ロート、温度計
を取り付けた300ml４つ口フラスコへ完全に移し
た。液温を約20℃以下に保つたまま、撹拌下、ジ
メチル硫酸30.3ｇ（240ミリモルを30分間を要し
て滴下した後、約50℃で約４時間反応を行つた。
反応液を冷却し不溶分を去した後、トルエン
洗浄し、その洗液を液とともに、まず50wt％
カセイソーダ水溶液つづいて水で洗浄した。次い
で硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエン層を減圧蒸
留し、低沸分を除き、沸点104〜106℃／２mmHg
の無色透明オイル17.6ｇ（収率56％）を得た。
このものはNMR、IR、MSから２―メトキシメ
チレン―３，３―ジメトキシプロパンニトリルで
あると確認した。
次に、本発明の実施例を挙げる。
実施例 １ 塩化カルシウム管、温度計および還流冷却器を
とりつけた50ml４つ口フラスコに、28wt％ナト
リウムメチラートのメタノール溶液11.6ｇ（60ミ
リモル）およびメタノール10mlを仕込み、撹拌
下、アセトアミジンの塩酸塩5.67ｇ（60ミリモ
ル）を加え、室温で30分撹拌した。次いで２―メ
トキシメチレン―３，３―ジメトキシプロパンニ
トリル7.85ｇ（50ミリモル）を加え、昇温し、５
時間還流を行つた。反応終了後、冷却し不溶の食
塩を去し溶媒のメタノールを濃縮後、水50mlを
加え、塩化メチレン20mlで４回抽出した。抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを
去し濃縮乾固し、白色の粗結晶を結た。このもの
をヘキサン50mlとトルエン25mlからなる混合溶媒
から再結晶してm.p.102〜104℃の２―メチル―
４―アミノ―５―ジメトキシメチルピリミジン
8.05ｇ（収率88％）を得た。
実施例 ２ 実施例１と同じ反応装置に、28wt％ナトリウ
ムメチラートのメタノール溶液11.6ｇ（60ミリモ
ル）を仕込み、撹拌下アセトアミジンの塩酸塩
5.67ｇ（60ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌
した。次いで２―ジメトキシメチル―３，３―ジ
メトキシプロパンニトリル9.45ｇ（50ミリモル）
を加え昇温し、５時間還流を行つた。反応終了後
冷却し、不溶の塩化ナトリウムを去後、液を
内部標準法によりガスクロマトグラフイーで分析
した結果、２―メチル―４―アミノ―５―ジメト
キシメチルピリミジン8.51ｇ（収率93％）が生成
していることが確認された。
実施例 ３ ２―ジメトキシメチル―３，３―ジメトキシプ
ロパンニトリルの代わりに、２―ジメトキシメチ
ル―３，３―ジメトキシプロパンニトリル3.31ｇ
（17.5ミリモル）および２―メトキシメチレン―
３，３―ジメトキシプロパンニトリル類5.10ｇ
（32.5ミリモル）を含む混合液を用いた他は、実
施例２と同様にして実験を行つた。
２―メチル―４―アミノ―５―ジメトキシメチ
ルピリミジンの収率は91％であつた。
実施例 ４ 実施例１と同じ装置に、アセトアミジンの塩酸
塩2.84ｇ（30ミリモル）およびエタノール15mlを
仕込み、撹拌下、ナトリウムエチラート2.04ｇ
（30ミリモル）を加え、室温で30分撹拌した。次
いで、２―ジエトキシメチル―３，３―ジエトキ
シプロパンニトリル2.45ｇ（10ミリモル）、２―
エトキシメチレン―３，３―ジエトキシプロパン
ニトリル2.99ｇ（15ミリモル）を含む混合液を加
え、昇温後４時間還流を行つた。冷却後、食塩を
除去し、ガスクロマトグラフイーで定量した。
２―メチル―４―アミノ―５―ジエトキシメチ
ルピリミジンの収率は88％であつた。
実施例 ５ 実施例１と同じ装置に、ナトリウム0.69ｇ（30
ミリグラム原子）とｎ―ブタノール15mlより調製
したナトリウムブチラートのｎ―ブタノール溶液
にアセトアミジンの塩酸塩2.84ｇ（30ミリモル）
を加え、室温で30分撹拌した。次いで２―ｎ―ブ
トキシメチレン―３，３―ジ―ｎ―ブトキシプロ
パンニトリル類7.08ｇ（25ミリモル）を加え、昇
温後、約90℃で約５時間加熱撹拌した。冷却後食
塩を除去し、ガスクロマトグラフイーで定量し
た。
２―メチル―４―アミノ―５―ジ―ｎ―ブトキ
シメチルピリミジンの収率は85％であつた。
実施例 ６ アセトアミジンの塩酸塩の代わりにベンズアミ
ジンの塩酸塩9.40ｇ（60ミリモル）を用いた他
は、実施例１と同様にして実験を行ない、白色の
粗結晶を得た。このものをヘキサンとトルエン
（容量比２：１）の混合溶媒から再結晶してm.
p.116〜118℃の２―フエニル―４―アミノ―５―
ジメトキシメチルピリミジン10.4ｇ（収率85％）
を得た。
実施例 ７ ２―ジメトキシメチル―３，３―ジメトキシプ
ロパンニトリルの代わりに、メトキシメチレンシ
アノアセトアルデヒドエチレンアセタール7.75ｇ
（50ミリモル）を用いた他は、実施例２と同様に
行つた。
２―メチル―４―アミノ―５―ホルミルピリミ
ジンのエチレンアセタールの収率は83％であつ
た。
実施例 ８ アセトアミジンの塩酸塩の代わりに、ホルムア
ミジンの塩酸塩4.83ｇ（60ミリモル）を用いた他
は、実施例２と同様に行なつた。
４―アミノ―５―ジメトキシメチルピリミジン
の収率は90％であつた。
実施例 ９ アセトアミジンの塩酸塩の代わりに、プロピオ
アミジンの塩酸塩6.51ｇ（60ミリモル）を用いた
他は、実施例２と同様に行なつた。
２―エチル―４―アミノ―５―ジメトキシメチ
ルピリミジンの収率は89％であつた。
次に、本発明において得られる４―アミノ―５
―ジアルコキシメチルピリミジン誘導体から、ビ
タミンB1合成原料として知られている２―メチ
ル―４―アミノ―５―アミノメチルピリミジンの
製造の１例を、参考例として挙げる。
参考例 ２―メチル―４―アミノ―５―ジメトキシメチ
ルピリミジン4.60ｇ（25.1ミリモル）を1N―
HCl30mlにとかし、撹拌下液温を45〜50℃に90分
保つた。次いで室温に冷却後、1N―NaOH約30ml
を少しずつ加え中和した。
析出した結晶を取し、水洗後約50℃で真空乾
燥し、m.p.195〜196℃の白色結晶である２―メ
チル―４―アミノ―５―ホルミルピリミジン3.15
ｇを得た。
この２―メチル―４―アミノ―５―ホルミルピ
リミジン1.37ｇ（10ミリモル）、メタノール15ml
および5wt％pd―C0.5ｇを、100mlのステンレス
製オートクレーブに仕込み、反応系を窒素で置換
後、液安13.4ｇを加え、昇温し、約60℃で１時間
撹拌した。次いで水素を40Kg／cm2Ｇになるように
圧入後、約60℃で３時間反応を行つた。
反応終了後、冷却し過剰のNH3，H2を放圧後、
オートクレーブを開封し、pd―ｃを取した。
液に1N―HClを加え、PHを約３に調整した後、
内部標準法により液体クロマトグラフイーで、２
―メチル―４―アミノ―５―アミノメチルピリミ
ジンを２塩酸塩として定量した。その結果、該塩
は1.90ｇ生成していることが確認された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）または（） 〔ただし式（），（）において、R1，R2，
    R3，R4およびR5は、同一または相異なる低級ア
    ルキル基を示し、R1，R2，R3およびR4は、低級
    アルキレン基であつて互いに結合し環を形成する
    こともできる。〕 で表わされるプロパンニトリル誘導体と、 一般式（） 〔ただし式（）において、R6は水素原子、
    低級アルキル基またはフエニル基を示し、フエニ
    ル基の水素原子は、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基またはハロゲン原子で置換していてもよ
    い。〕で表わされるアミジン類を反応させること
    を特徴とする、 一般式（） 〔ただし式（）において、R1，R2およびR6
    は前記と同じ意味を有す。〕で表わされる、４―
    アミノ―５―ジアルコキシメチルピリミジン誘導
    体の製法。
JP1550382A 1982-02-04 1982-02-04 ４−アミノ−５−ジアルコキシメチルピリミジン誘導体の製法 Granted JPS58134081A (ja)

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US06/461,191 US4492792A (en) 1982-02-04 1983-01-26 Process for preparing 4-amino-5-dialkoxy-methylpyrimidine derivatives
GB08302226A GB2115809B (en) 1982-02-04 1983-01-27 Process for preparing 4-amino-5-dialkoxy-methylpyrimidine derivatives
GB08302225A GB2118172B (en) 1982-02-04 1983-01-27 Preparation of a 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine
CH61783A CH653023A5 (de) 1982-02-04 1983-02-03 Verfahren zur herstellung von 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidinen.
CH616/83A CH654299A5 (de) 1982-02-04 1983-02-03 Verfahren zur herstellung von 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivaten.
CH3821/85A CH663204A5 (de) 1982-02-04 1983-02-03 Propannitrilderivate.
DE19833303815 DE3303815A1 (de) 1982-02-04 1983-02-04 Verfahren zur herstellung von 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivaten und 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivate
DE19833303789 DE3303789A1 (de) 1982-02-04 1983-02-04 Verfahren zur herstellung eines 2-alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins

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