JPS626554B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン誘
導体、それらの製造法、およびそれらを含有する
医薬組成物に関する。 本発明は、更に詳しくは、２−アルキル−３−
置換−４−オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕
ピリミジンに関する。本発明の化合物の大多数は
先行技術中に記載されていない新規のものであ
る。 しかしながら、いくつかの文献が２−アルキル
−３−置換−４−オキソ−4H−ピリド〔１・２
−ａ〕ピリミジンを取りあげている。２−アミノ
ピリジンとエチル−２−メチル−アセトアセテー
トまたはエチル−２−エチル−アセトアセテート
とは、１：1.5のモル比において、ポリリン酸中
100度Ｃで反応しえて；反応混合物を中和するこ
とにより対応のピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン
が得られることが知られている〔ザ、ジヤーナ
ル、オブ、ジ、オーガニツク ケミストリー（J.
Org.Chem.）33、3015（1968）〕。他の方法に従
えば、２−アミノピリジンおよびエチル−２−メ
チル−アセトアセテートをポリリン酸エチルエス
テルの存在において165度Ｃで反応させ、反応混
合物を氷冷水中に注入し、そしてアンモニアで中
和する。カラムクロマトグラフイ精製の後、２・
３−ジメチル−４−オキソ−4H−ピリド〔１・
２−ａ〕ピリミジンが収率42％で得られる；融点
1195−121度Ｃ〔ザ、ジヤーナル、オブ、ザ、ケ
ミカル、ソサエテイ（J.Chem.Soc.）C.1970、
829およびJ.Chem.Soc.C.1971、2163〕。該文献中
には、２・３−ジメチル、２−メチル−３−エチ
ル−、２・３・７−トリメチル−、２−メチル−
３−エチル−７−ブロモ−および２・６・８−ト
リメチル−３−エチル−４−オキソ−4H−ピリ
ド〔１・２−ａ〕ピリミジンが記載されている
が、それら化合物の治療的有用性については何も
開示されていない。 本発明の特徴に従えば、式 〔式中、Ｒは水素、ハロゲンまたは低級アルキル
であり；R¹は水素または低級アルキルであり；
R²は炭素原子１〜16個を有するアルキル基であ
り；R³は炭素原子１〜16個を有するアルキル基
であり； ただし、R²およびR³はメチルでありそしてR¹
が水素である場合には、Ｒは水素または７−メチ
ル以外のものであり；そしてまた、R²がメチル
であり、R³がエチルでありそしてR¹が水素であ
る場合には、Ｒは水素または７−臭素以外のもの
であり；そしてまた、R²がメチルであり、R³が
エチルでありそしてR¹が６−メチルである場合
には、Ｒは８−メチル以外のものである〕の新規
ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン誘導体ならびに
それらの塩が提供される。 本明細書を通じて、“低級アルキル”なる語
は、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ないし
４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基（た
とえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、Ｎ−ブチル等）を意味する。“低級アル
コキシ”なる語は、炭素原子１ないし６個、好ま
しくは１ないし４個を有する直鎖または分枝鎖の
アルコキシ基（たとえば、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等）を意味す
る。“ハロゲン”なる語は、フツ素、塩素、臭素
およびヨウ素原子を含む。もしもR²またはR³が
C_1-16アルキル基を示すならば、それらはたとえ
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−デシル、ｎドデシル基等でありうる。 式の化合物の塩は、有機または無機の酸で形
成される医薬的に受容しうる塩（たとえば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、フマール酸塩等）でありうる。 式の化合物の好ましい基においては、R²は
C_1-6アルキルであり、R³はC_1-6アルキルであ
り；Ｒは６−メチルであり、そしてR¹は水素で
ある。 特に有利な群は、Ｒが水素、塩素、メチルであ
り；R¹が水素またはメチルであり；R²がメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルで
あり；R³がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ドデシルである式
の化合物からなる。 式の化合物の特に好ましい例は次の誘導体で
ある： ２・３・６−トリメチル−４−オキソ−4H−
ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンおよびその塩； ２−メチル−３−ｎ−プロピル−４−オキソ−
4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンおよびそ
の塩； ２・６−ジメチル−３−ｎ−プロピル−４−オ
キソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンお
よびその塩； ２・９−ジメチル−３−エチル−４−オキソ−
4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンおよびそ
の塩； ２・９−ジメチル−３−エチル−４−オキソ−
4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンおよびそ
の塩； ２・７−ジメチル−３−エチル−４−オキソ−
4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンおよびそ
の塩； ２・８−ジメチル−３−エチル−４−オキソ−
4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンおよびそ
の塩； ２−メチル−３−エチル−７−クロロ−４−オ
キソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンお
よびその塩； ２・６−ジメチル−３−ｎ−ブチル−４−オキ
ソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンおよ
びその塩。 式の高度に活性な化合物は、２・６−ジメチ
ル−３−エチル−４−オキソ−4H−ピリド
〔１・２−ａ〕ピリミジンならびにその塩特に塩
酸塩である。 １・６−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
４−オキソ−4H−６・７・８・９−テトラヒド
ロ−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジニウム−メト
スルフエート〔以後プロボン（Probon）として
示す、英国特許第1209946号〕は、ピリド〔１・
２−ａ〕ピリミジン群の著名な鎮痛剤であること
が知られている。鎮痛作用は、治療に使用される
その中枢作用の唯一の明示である。そのより高用
量の鎮静作用は、各種の挙動試験において実証で
きた。250mg／Kgもしくはそれ以上ほどの高い用
量は、皮下注射したとき、それぞれの試験におい
て調整された反射の阻害を生じ、そしてEEGの
特徴的な脱同調（desinchronization）を誘導し
た〔クノール（Knoll）等：アルツナイミツテル
フオルシユンク（Arzneimittelforschung）21、
727−732（1971）〕。すべてのそれら中枢作用は、
比較的高用量の投与の際に発現した。人間におい
て、鎮痛用量は他のCNS副作用を導きやすい
が、それは著しい問題を含んでいない。 ビーグル犬は、ラツト、赤毛ザルおよび人間に
比し、CNS作用に対する感受性がより高い。従
つて、比較的低用量のプロベンで既に協調および
挙動の障害、そしてまた運動失調が生じる。経口
投与の場合、それら作用は100mg／Kg体重以上の
用量で既に現われ、150−200mg／Kgの用量水準に
おいてそれら微侯は非常に顕著であり、そして
300mg／Kgは動物の死を生じる。 プロベンの鎮痛スペクトルはアヘン剤受容体に
作用する主要鎮痛剤のそれと著しく異なつている
〔クノール（J.Knoll）：シンポジウム、オン、ア
ナルゲシツクス（Symposium on analgesics）、
３−18頁、アカデミツク、プレス（Academic
Press）、ブタペスト市（1976）、編集：クノール
（J.Knoll）およびビチ（E.S.VIzi）〕。この独特な
挙動は、中枢神経系中におけるピリドピリミジン
感受性受容体の存在を暗示し、それを通してそれ
ら構造は他のものの中にあつてそれらの鎮痛作用
を発揮する。 上記の仮定に基づき、構造−活性研究を、この
系列の化合物の活性スペクトルの改善を狙つて行
なつた。式の新規化合物はそれらの要求に適合
しうるものであることが認められた。この群の目
立つものは、２・６−ジメチル−３−エチル−４
−オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジ
ンならびにその塩、特に遊離塩基形および塩酸塩
としてのものである。この化合物群そして特に上
記誘導体はラツトおよびイヌの両方においてプロ
ボンに比しより強力な鎮痛剤であることが認めら
れ、他方高用量においてさえも、プロボンのラツ
トにおける高用量およびイヌにおける低用量で観
察されたCNS微候を誘導することに失敗した。
このことはCNSにおける我々の選択的ピリド
〔１・２−ａ〕ピリミジン感受性受容体の仮説を
支持するようである。式の化合物特に２・６−
ジメチル−３−エチル−４−オキソ−4H−ピリ
ド〔１・２−ａ〕ピリミジンがプロボンのCNS
作用を強力に阻害するという事実は、それ自体の
特異活性を所有することなく、それら受容体に対
するこの化合物群のそれら受容体に対する強力な
親和性を証明する。ビーグル犬における式の化
合物の毒性の欠除はこの仮説の付加証拠と考えら
れる。１ｇ／Kgほどの高用量は動物の中毒性変化
または死亡を生ぜず、50mg／Kgほどの低用量にお
いて、それはプロボンの致死量（600mg／Kg）の
２倍量の作用に拮抗する。このように処理した犬
は不協調または運動失調の僅かな微候もなしに完
全な鎮痛を示し；死亡は生じない。 上記事実は、式の化合物がプロボンのそれと
著しく異なつた活性スペクトルを有する新規ピリ
ド〔１・２−ａ〕ピリミジン遊導体であることを
証拠づける。それはそのより高い鎮痛強度の他に
治療的特徴からまたプロボンより著しく優れてお
り、それはCNS副作用を欠いている。 本発明の他の特徴に従えば、式 〔式中、ＲおよびR¹は上記と同じ意味を有する〕
の２−アミノ−ピリジンまたはそれらの酸付加塩
を式 〔式中、R²およびR³は上記と同じ意味を有し、そ
してR⁵は低級アルキルである〕のβ−オキソ−
エステルと反応させ、そしてもしも所望ならば式
の化合物をその塩に変換し、あるいはその塩を
遊離形にし、または塩を他の塩に変形することか
らなる、式〔式中、置換基はただし書を除いて
上記と同じ意味を有する〕の化合物ならびにそれ
らの塩の製造法が提供される。 式およびの化合物間の反応は、好ましくは
酸性縮合剤の存在において行なわれる。この目的
には、リン酸およびその誘導体、ハロゲン化水
素、ｐ−トルエンスルホン酸、濃硫酸、アルカン
酸、アルカン酸無水物、またはそれらの混合物を
使用しうる。リン酸誘導体はオルトリン酸、ポリ
リン酸またはその低級アルキルエステルでありう
る。反応は溶媒の存在または不在において行ない
うる。好ましくは、溶媒としてオキシ塩化リンを
使用し、そして酸性縮合剤として触媒量のポリリ
ン酸またはその誘導体を使用することにより進行
させうる。かくして、所望の化合物が特に純粋な
形で、そして高収率で得られる。 本方法の好ましい態様に従えば、式の化合物
0.5ないし1.5モルおよび式の化合物0.5−1.5モ
ルをオキシ塩化リン0.5−10.0モル、好ましくは
２−５モル、およびポリリン酸１−150ｇ（後者
２成分は式の化合物１モルに対するものであ
る）の存在において反応させる。閉環は20−200
度Ｃ、好ましくは80−160度Ｃで行なわれる。 もしも反応混合物を水またはアルカリで分解す
るならば、遊離塩基の形で得られる。 式およばの化合物をポリリン酸の２−15倍
量において反応させることによつてまた進行させ
ることができる。かくの如く、式の２−アミノ
−ピリジン１モルを好適には式の化合物0.5−
1.5モルと反応させる。反応は40ないし200度Ｃ、
好ましくは60ないし180度Ｃの温度で行なう。 反応時間は温度および反応体に依存し、そして
一般に0.1ないし10時間である。反応混合物は、
常法たとえば反応混合物を希釈し、アルカリで中
和し、遊離塩基として沈澱させることにより操作
できる。本方法のこの態様においては、溶媒とし
て好ましくは塩素化炭化水素（たとえばクロロホ
ルム、クロロベンゼン等）が使用できる。 もしもハロゲン化水素を酸性縮合剤として使用
するならば、式のハロゲン化水素酸塩を予め形
成し、そして該塩を溶媒として芳香族第三級窒素
化合物の存在において式の化合物と反応させる
ことによつて好適に進行しうる。 ハロゲン化水素としては、塩化水素、臭化水素
またはヨウ化水素が使用でき、芳香族第三級窒素
含有溶媒は、ピリジン、ピコリン、ルチジン、キ
ノリン等でありうる。式の化合物は、式の化
合物１モルに対し0.5−1.5モルの量において好適
に使用される。反応は100度Ｃを超える温度、好
ましくは反応混合物の沸点で行ないうる。反応が
完了したとき、溶媒を除去（好ましくは真空中）
し、そして残渣を適当な溶媒から結晶化する。か
くして、対応の式の化合物のハロゲン化水素酸
塩が得られる。 アルカン酸（たとえば酢酸およびプロピオン
酸）がまた酸性縮合剤として使用できる。我々の
方法のこの態様は、式の化合物0.5ないし1.5モ
ルを式の化合物0.5ないし1.5モルと、アルカン
酸の存在において、加熱下、有利にはアルカン酸
の沸点において反応させるとにより好適に行ない
うる。混合物を蒸発し、そして生成物を結晶化す
ることにより、遊離塩基形で得られる。 我々の方法の上記態様を使用することにより、
化合物が非常に純粋な形で得られるので、特別な
精製（たとえば、クロマトグラフイ）は必要でな
い。 式の化合物は、治療的に受容しうる無機酸ま
たは有機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、ギ酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、マンデル酸等）で形成される
それらの塩に変換しうる。塩形成は、公知の方法
で式の化合物を有機溶媒中において、ほぼ当モ
ル量の対応酸と反応させることによつて行なわれ
る。 本発明の他の特微に従えば、活性成分として式
〔式中、Ｒは水素、ハロゲンまたは低級アルキ
ルであり；R¹は水素または低級アルキルであり
R²は炭素原子１〜16個を有するアルキル基であ
り；R³は炭素原子１〜16を有するアルキル基で
ある〕の化合物、あるいはそれらの塩を適当な不
活性の医薬担体および（または）賦形薬との組合
せにおいて包含する医薬組成物が提供される。本
組成物は、固体形（たとえば、錠剤、カプセル、
糖衣剤、丸剤、被覆丸剤等）、または液体形（た
とえば、溶液、乳液または懸濁液）に製剤しう
る。本組成物は通常の担体、たとえばタルク、ス
テアリン酸マグネシウム、水、ポリエチレングリ
コール等を含有する。本組成物はまた、通常の添
加剤（たとえば、乳化剤、崩壊剤、バツフアー
等）を含有しうる。本組成物は、それ自体公知の
製薬工業の方法により製造しうる。 本発明の組成物は、式の化合物に加えて、更
に治療的活性物質、たとえば他の鎮痛剤（たとえ
ばモルフイン）、ベンゾモルフアン誘導体（たと
えば、フエナゾシン、ペンタゾシン）、フエニル
−ピペリジン誘導体（たとえば、ペチジン、ニセ
ンチル）を含有しうる。 活性成分１日用量は、広い範囲内で変化させ
え、そして表題（caption）における適用の特定
の情況に依存する。指針として、１日経口用量
は、１ないし300mgの間であり、そして１度にま
たはいくつかに分けて投与でき、他方経皮１日用
量は約0.1ないし100mgであると述べることができ
る。 式の化合物は有用な鎮痛およびモルフイン−
強化性質を所有し、そして新しい作用機構を有す
る価値ある鎮痛剤である。表にそれら化合物の
モルフイン強化効果を示す。 被検化合物はマウスに対し静脈内投与した。

【表】 次表は、化学的に関連した２−メチル−３−エ
チル−４−オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕
ピリミジン・HCl（化合物Ｂ）および２・６・８
−トリメチル−３−エチル−４−オキソ−4H−
ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン・HCl（化合物
Ｃ）を超える２・６−ジメチル−３−エチル−４
−オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジ
ン・塩酸塩（以後、化合物Ａとして示す）の顕著
な鎮痛性質を証明する。鎮痛作用は熱板試験およ
びアルゴリチツク試験（algolytic test）で試験
した。結果を表に要約する。

【表】 表は化合物Ａ、ＢおよびＣに関する更に他の
比較データーを含んでいる。

【表】 上記データーは、化学的関連化合物の活性を著
しく凌駕する化合物Ａの顕著な作用を示す。本化
合物はアルゴリチツク試験においてまた活性であ
ると証明された。 以下の表は、本発明の化合物の鎮痛活性をプ
ロボンのそれと比較した試験結果を含んでいる。

【表】

【表】 本発明の化合物は同様の薬理学的性質を有し、
また類似の化学構造を有する既知の２・６−ジメ
チル−４−オキソ−3H−ピリド〔１・２−ａ〕
ピリミジンに比較して毒性と薬理学的活性との関
係について格別に高い治療指数を有する。次表
に上記既知化合物と本発明の代表的化合物である
２・６−ジメチル−３−エチル−４−オキソ−
4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンとをそれ
らの毒性および鎮痛剤活性について評価したデー
タを示す。

【表】 上記データから得られる治療指数をまた次表
に示す。

【表】 ピリミジン
2,6〓ジメチル〓4〓オキソ〓4H 5.2 3.8
〓ピリド〓1,2〓a〓ピリミジン
HCl

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 Ｒは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
   り； R¹は水素または低級アルキルであり； R²は炭素原子１〜16個を有するアルキル基で
   あり； R³は炭素原子１〜16個を有するアルキル基で
   あり； ただし、R²およびR³がメチルでありそしてR¹
   が水素である場合には、Ｒは水素または７−メチ
   ル以外のものであり；そしてまた、R²がメチル
   であり、R³がエチルでありそしてR¹が水素であ
   る場合には、Ｒは水素または７−臭素以外のもの
   であり；そしてまた、R²がメチルであり、R³が
   エチルでありそしてR¹が６−メチルである場合
   には、Ｒは８−メチル以外のものである〕で示さ
   れる化合物ならびにそれらの塩。 ２ ２・６−ジメチル−３−エチル−４−オキソ
   −4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン、なら
   びにその塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ ２・６−ジメチル−３−エチル−４−オキソ
   −4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンおよび
   その塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４ ２・３・６−トリメチル−４−オキソ−4H
   −ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン、ならびにそ
   の塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ ３・６−ジメチル−２−エチル−４−オキソ
   −4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンならび
   にその塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６ ２−メチル−３−ｎ−プロピル−４−オキソ
   −4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンならび
   にその塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７ ２・６−ジメチル−３−ｎ−プロピル−４−
   オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン
   およびその塩である、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ８ ２・９−ジメチル−３−エチル−４−オキソ
   −4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンならび
   にその塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ９ ２・７−ジメチル−３−エチル−４−オキソ
   −4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンならび
   にその塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １０ ２・８−ジメチル−３−エチル−４−オキ
   ソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジンなら
   びにその塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １１ ２−メチル−３−エチル−７−クロロ−４
   −オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジ
   ンならびにその塩である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １２ ２・６−ジメチル−３−ｎ−ブチル−４−
   オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン
   ならびにその塩である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １３ ２・３・６−トリメチル−４−オキソ−
   4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン塩酸塩で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ３・６−ジメチル−２−エチル−４−オキ
   ソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン塩酸
   塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ２−メチル−３−ｎ−プロピル−４−オキ
   ソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン塩酸
   塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ ２・６−ジメチル−３−ｎ−プロピル−４
   −オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジ
   ン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １７ ２・９−ジメチル−３−エチル−４−オキ
   ソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン塩酸
   塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ ２・７−ジメチル−３−エチル−４−オキ
   ソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン塩酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ２・８−ジメチル−３−エチル−４−オキ
   ソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン塩酸
   塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ ２−メチル−３−エチル−７−クロロ−４
   −オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジ
   ン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ２１ ２・６−ジメチル−３−ｎ−ブチル−４−
   オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕ピリミジン
   塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２２ 式 〔式中、 Ｒは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
   り； R¹は水素または低級アルキルであり； R²は炭素原子１〜16個を有するアルキル基で
   あり； R³は炭素原子１〜16個を有するアルキル基で
   あり； ただし、R²およびR³がメチルでありそしてR¹
   が水素である場合には、Ｒは水素または７−メチ
   ル以外のものであり；そしてまた、R²がメチル
   であり、R³がエチルでありそしてR¹が水素であ
   る場合には、Ｒは水素または７−臭素以外のもの
   であり；そしてまた、R²がメチルであり、R³が
   エチルでありそしてR¹が６−メチルである場合
   には、Ｒは８−メチル以外のものである〕で示さ
   れる化合物ならびにそれらの塩の製造方法であつ
   て、 式 〔式中、ＲおよびR¹は上記と同じ意味を有する〕
   の２−アミノピリジンまたはその酸付加塩を式 〔式中、R²およびR³は上記と同じ意味を有し、そ
   してR⁵は低級アルキルである〕のβ−オキソ−
   エステルと反応させ、そして所望により、式の
   化合物をその塩に変換し、あるいはその塩から遊
   離形にしあるいは塩を他の塩に変えることを含
   む、式の化合物ならびにその塩の製造方法。 ２３ 式の化合物１モルに対し計算して式の
   化合物0.5〜1.5モルを使用する、特許請求の範囲
   第２２項記載の方法。 ２４ 反応を酸性縮合剤の存在において行なう、
   特許請求の範囲第２２項または第２３項に記載の
   方法。 ２５ 酸性縮合剤としてポリリン酸とオキシ塩化
   リンとの混合物を使用する、特許請求の範囲第２
   ４項記載の方法。 ２６ 式の化合物１モルにに対し計算してオキ
   シ塩化リン0.5〜10モル、好ましくは２〜５モ
   ル、およびポリリン酸１〜150ｇを使用する、特
   許請求の範囲第２２項〜第２５項のいずれか１項
   に記載の方法。 ２７ 式および式の化合物間の反応を20〜
   200℃、好ましくは80〜160℃の間の温度で行な
   う、特許請求の範囲第２２項〜第２６項のいずれ
   か１項に記載の方法。 ２８ ポリリン酸とオキシ塩化リンとの混合物の
   存在において行なわれた相互反応中に生成した反
   応混合物を低級アルカノールまたは水またはアル
   カリで分解する、特許請求の範囲第２２項〜第２
   ７項のいずれか１項に記載の方法。 ２９ 酸性縮合剤としてポリリン酸を使用する、
   特許請求の範囲第２２項〜第２４項のいずれか１
   項に記載の方法。 ３０ ポリリン酸を式の化合物の重量に基づき
   200〜2000％の量で使用し、そして反応を40〜200
   ℃、好ましくは60〜180℃で行なう、特許請求の
   範囲第２９項記載の方法。 ３１ 酸性縮合剤としてハロゲン化水素またはア
   ルカン酸、好ましくは酢酸またはプロピオン酸を
   使用する、特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ３２ 適当な不活性の固体または液体の医薬担体
   および（または）賦形剤と組合せて、活性成分と
   して式 〔式中、 Ｒは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
   り； R¹は水素または低級アルキルであり； R²は炭素原子１〜16個を有するアルキル基で
   あり； R³は炭素原子１〜16個を有するアルキル基で
   ある〕の化合物またはその塩を含有する鎮痛剤。 ３３ 活性成分として２・６−ジメチル−３−エ
   チル−４−オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕
   ピリミジン、あるいはそれらの塩を含有する特許
   請求の範囲第３２項記載の鎮痛剤。 ３４ 活性成分として２・６−ジメチル−３−エ
   チル−４−オキソ−4H−ピリド〔１・２−ａ〕
   ピリミジンまたはその塩酸塩を含有する特許請求
   の範囲第３２項または第３３項に記載の鎮痛剤。