JPS6261597B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強力な甘味料４，1′，6′−トリクロロ
−４，1′，6′−トリデオキシガラクトシユークロ
ースの製造方法に関する。

上記トリクロロガラクトシユークロースは蔗糖
の数百倍の甘味を有する強力な甘味料である。甘
味料およびそれを含む甘味組成物としてのその使
用は英国特許第1543167号明細書に開示される。
４，1′，6′−トリクロロ−４，1′，6′−トリデオ
キシガラクトシユークロース（以下にTGSとし
て引用する）の製造は、蔗糖分子の５個の第２ヒ
ドロキシル位置の１個および３個の第１ヒドロキ
シ位置の２個に塩素原子の置換を含む。位置のこ
の特別の選択は、任意の合成径路が塩素置換に利
用できる所要の位置を有し、一方他の位置はブロ
ツクされる蔗糖中間誘導体の製造を含まねばなら
ないことを意味する。特に反応性６−位置は塩素
置換されてはならないが、一方４−位置は塩素置
換に利用できるようにしなければならない。

文献（Faircloughら、Carbohydrate
Research）40（1975）285〜298）に提示された
１方法は、分子を過アセチル化し、次に４−アセ
チル基を６−位置に移すことにより脱トリチル化
し、保護されない正しいヒドロキシ基を有する
２，３，６，３，4′−ペンタ−Ｏ−アセチルシユ
ークロースを得る、蔗糖の６，1′，6′−トリトリ
チル誘導体の形成を含む。塩素化剤によるその後
の反応は４，1′，6′−トリクロロガラクトシユー
クロースペンタ−アセテートを供し、順次アセチ
ル基の除去によりTGSを得る。塩素置換は配置
の反転により進行する。1′および6′−位置は自由
に回転するが４−位置は回転できない。こうして
グルコースリングは４−位置でガラクトシユーク
ロースに反転するので生成物はガラクトシユーク
ロースである。

脱トリチル化およびアセチル移動を含む反応順
序は全体として比較的高い工程数を含み、最初の
トリチル化反応は経済的見地から望ましくない。
こうして少工程数で蔗糖から適度の収量で望まし
い甘味料を得る方法の必要性がある。

TGSの製造方法を企図する場合における主要
な問題の１つは、塩素置換するために所要の４，
1′および6′位置を有し、一方他の位置は不活性で
あるかもしくは保護されている保護された中間体
を作るための試みである。特に、反応性６−位置
は４−位置が既に塩素置換されていない限り常に
保護されねばならない。

６−位置のみを保護する試みは6′−位置が通例
同じ反応性があるという問題に遭遇する。それは
選択的方法で所要の誘導体を製造することは困難
である。

本発明は全体の問題に対する基本的アプローチ
に基づく。そしてシユークロースの注意深いモノ
アシル化はシユークロースのモノアシレートの混
合物（一緒に、不可避的に若干の高度アシル化物
を生ずるが、６−モノアシレートの実質的割合を
含む）を生成し、そして混合アシル化誘導体を塩
素置換する場合、特別な困難なく、生成する他の
生成物から所要のTGSを分離できるという知見
に基づく。

本発明によれば、 (a) シユークロースをアシル化剤と６−モノアシ
ル化物質の主要割合を含むアシル化シユークロ
ース誘導体の混合物を供する条件で反応させ、 (b) 任意には工程(c)前に６−モノアシル化シユー
クロース誘導体を他のアシル化誘導体から分離
し、 (c) モノアシル化シユークロース誘導体をシユー
クロース６−アシレートの1′，４および6′の位
置で塩素置換することができる塩素置換剤と反
応させ、 (d) 形成した４，1′，6′−トリクロロ−４，1′，
6′−トリデオキシガラクトシユークロースを脱
アシル化し、そして分離（いずれかの順序で）
する 工程を含む４，1′，6′−トリクロロ−４，1′，
6′−トリデオキシガラクトシユークロース
（TGS）の製造方法が供される。

使用アシル化剤は工程(b)で使用される塩素化試
薬に対し安定なシユークロースエステルを生成
し、そして難なくその後加水分解することができ
る任意のアシル化剤でよい。

一般に脂肪族、芳香族置換脂肪族もしくはアリ
ールカルボキシレートを形成させるために供する
試薬が適する。特に適するカルボキシレートはア
セテートおよびプロピオネートのような低級アル
キルカルボキシレート、およびベンゾエートのよ
うなアリールカルボキシレートを含む。

アシル化剤は関連酸の任意の活性誘導体でよ
い。カルボン酸アシル化の場合にはアシル無水物
もしくはハロゲン化アシルが好ましい。他の試薬
はエニルアシレートもしくは適当には他の活性エ
ステルを含む。

アシル化の反応条件は勿論アシル化剤の性質に
依る。シユークロースと無水酢酸のようなカルボ
ン酸無水物との反応は有利には塩基、特にピリジ
ンのようなアルカリ性３級アミン溶媒の存在で行
なわれる。ハロゲン化アシルとの反応は無水物と
の反応と同じ条件で行なうことができる。もしく
は別法では水性アルカリ条件（たとえば周知のシ
ヨツテン−バウマン（Schotten−Baumann）条
件）を使用することができる。

エニルエステルとの反応は水の不存在下、そし
て極性中性溶媒中で痕跡量より多くない塩基触媒
の存在で有利に行なわれる。

英国特許出願第2052492A号明細書に記載さ
れ、特許請求されるこれらの条件は非調整の高度
のエステル化を与える傾向のある水性、強塩基条
件に比し好収量のモノエステル化シユークロース
を生成することがわかつた。酸性条件はシユーク
ロースがモノサツカライド断片に加水分解されが
ちであるので適当ではない。

アシル置換が長鎖脂肪族カルボン酸アシル、た
とえば脂肪酸カルボキシレートである場合、アシ
ル化反応は塩基条件で脂肪酸ハライドを使用し、
もしくはトランスエステル化により、特に脂肪酸
の低級アルキルエステル、たとえばメチルエステ
ルを使用し有利に行なわれる。脂肪酸自体はたと
えば脂肪族鎖に８もしくはそれより多い炭素原
子、特に10〜18炭素原子を有する１個の脂肪酸よ
り成ることができる。別法では、脂肪酸は天然に
存在するトリグリセリド、たとえばタロー脂肪
酸、ココナツ脂肪酸もしくはパーム脂肪酸由来の
脂肪酸混合物より成る。トランスエステル化反応
はシユークロースエステル技術で周知の任意の方
法、特にジメチルホルムアミドのような溶媒中の
塩基−接触反応、もしくは英国特許第1399053号
明細書におけるような大気圧での溶媒を含まぬ反
応により行なうことができる。他のアシル化剤は
トリクロロアセチルクロリド、ベンゾイルシアナ
イド、無水プロピオン酸および無水絡酸を含む。

本発明の全体の方法の成功は主要割合の６−ア
シル化物を製造するモノ−アシル化による。従つ
て上記アシル化方法のいずれの場合にも、アシル
化はモノアシル化が優勢な反応であるのみでな
く、又モノ−アシル化はできるだけ他の場所でな
く６−位置であるように行なうべきである。モノ
−アシル化は反応を調整することにより、たとえ
ばアシル化剤の添加中を通じてシユークロースを
過剰に維持することにより、もしくはきわめて低
い反応温度を使用することにより、最高にするこ
とができる。

アシル化はピリジンのような３級アミン中で無
水酢酸を使用し行なわれることは本発明の特に好
ましい特徴である。このシステムは６−アセチル
化に対し特に特異的であるが、一方他のシステム
（たとえば、水性条件下でベンゾイルクロリド）
は特異性が少なく、モノエステルの混合物を与え
ることがわかつた。特に、６−アセテートは−20
〜−75℃、好ましくは−25〜−45℃の温度で、ピ
リジンのような３級アミン塩基中でシユークロー
スと無水酢酸を反応させることにより優勢に製造
することができる。きわめて低温が要求される場
合、不活性溶媒により系を稀釈してピリジンを溶
解し、固状に凍結することを阻止することが必要
である。メチルエチルケトン（MEK）もしくは
アセトンのようなケトンは有利である。本方法の
もつとも好ましい態様では、シユークロースは最
小量のピリジン（約１：1.25重量）に溶解して熱
溶液を形成し、それを約−35℃に冷却する。無水
酢酸（僅かに過剰モル）は次に徐々に添加され、
混合物は数時間、代表的には約６時間撹拌され
る。このような方法は、約40％の６−アセテート
（約40％の収量）を含む反応混合物を得る。

塩素置換反応は第１工程で得た混合アシル化生
成物に対し、その工程で生成物の何らかの単離も
しくは分離を行なうことなく行なうことができ
る。しかし、別法では６−アシル誘導体は塩素置
換前に、たとえばクロマトグラフイにより単離す
ることができる。塩素化試薬は1′−，４−および
6′−位置でシユークロース６−アシレートを塩素
置換することができる任意の適当な試薬でよい。
使用の容易さおよび選択性に対し、好ましい塩素
化試薬はビルスマイアー（Vilsmaier）タイプの
試薬、すなわち、一般式 ［XClC＝N⁺R₂］Cl^- （式中、Ｒはアルキル基、代表的にはメチルも
しくはエチル基を表わし、Ｘは水素原子もしくは
メチル基を表わす）を有する、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ル−（クロロメタンイミニウム）クロリドであ
る。

このタイプの試薬は無機酸クロリドとＮ，Ｎ−
ジアルキルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジアル
キルアセトアミドとを反応させることにより製造
される。無機酸クロリドは代表的には５塩化燐、
ホスゲン、もしくは塩化チオニルでよい。

このクラスの酸剤が一層活性の第１ヒドロキシ
化合物の塩素化試薬としてその特異性は一般に周
知であるが、この試薬は、シユークロース分子の
4′，1′−および6′−位置に確かに塩素置換するこ
とは特に驚くべきことである。たとえば、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−（クロロメタンイミニウム）クロリ
ドをウリジンと反応させた場合、５−クロロ−ウ
リジンが２個の可能な第２位置で何らの明白な塩
素置換することなく得られた（Dods ＆
Roth，Tetrabedrom Letters165〜168，1969）。
更に第１ヒドロキシ基および４個の利用できる第
２ヒドロキシ基のうちの３個がアセタール化によ
り保護され、１個の遊離第２ヒドロキシ基を残し
たサツカライドの反応は、実際に第１ヒドロキシ
基が塩素により置換された塩素化生成物を生成し
た。保護するアセタールは第２の位置に移動し
た。こうして１，２：５，６−Ｏ−ジ−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを70％を超
える収量で得た（Hanessian and Plessas，J.
Ong.Chem.34，2163〜2170，1969）。

当該試薬は６−Ｏ−アセチルシユークロースと
反応し相当する４，1′，6′−トリクロロ誘導体
（すなわちTGSモノアセテート）を好収量、たと
えば約65％で得る。

試薬は無機酸クロリドを式R₂NCOX（式中、Ｒ
およびＸは上記規定のとおりである）のＮ，Ｎ−
ジアルキルアミドと反応させることにより製造す
ることができる。試薬はその場所で形成させるこ
とができる。しかし好ましくは使用前に予め製造
され、単離される。無機酸クロリドはたとえば塩
化チオニル、オキシ塩化燐、もしくはスルフリル
クロリドでよいが、特選した酸クロリドは５塩化
燐である（試薬Me₂N＝CHCl）⁺Cl^-を与える）。ア
ミドはジメチルホルムアミド（dmf）のようなホ
ルムアミド（Ｘ＝Ｈ）が好ましい。試薬は好まし
くはｎKgのPCl₅を烈しく撹拌する冷dmf（約
1.5nl）に50℃以下の温度を保持しながら添加す
ることにより製造される。次に混合物は約１時
間／約０℃に冷却しながら撹拌され、生成結晶物
質は別し、洗滌し、真空乾燥される。次にシユ
ークロース６−アセテートとの反応はdmf自体の
ような溶媒中で（系を均質化させるために）、も
しくはクロロヒドロカーボン、たとえばトリクロ
ロエタン、もしくは芳香族置換脂肪族炭化水素、
たとえばトルエンもしくはキシレンのような不活
性溶媒中で行なうのが好ましい。

塩素置換溶媒中のシユークロースモノエステル
の濃度は適当には５〜45％、好ましくは約12〜15
重量％である。ビルスマイアー試薬使用量は好ま
しくはモノエステル１モルにつき約21〜45モル、
すなわち約７〜15モル当量である。モノエステル
１モルにつき、約33モル量が最適である。水と試
薬の接触を阻止することは重要である。この理由
のために、モノエステル溶液および試薬溶液は好
ましくは乾燥させるべきで、反応容器は乾燥管を
取り付けるべきである。

塩素置換反応は発熱反応であり、従つてモノエ
ステルの冷溶液をゆつくり試薬溶液に冷却しなが
ら添加することが望ましい。その結果実際の反応
温度は100〜140℃に保持される。好ましい範囲は
115〜125℃で、それより低温は反応を遅らせる。
一方より高温はシユークロースを分解するように
なる。

ビルスマイアー塩素置換はアルコール／塩基混
合物、たとえばメタノール性水酸化アンモニウム
（２：１重量）により中和および加水分解させて
仕上げることが好ましい。

使用することができる別の塩素化試薬はスルフ
リルクロリドであり、それは最初に反応して利用
できるヒドロキシ基のクロロサルフエートエステ
ルを形成する。これらのクロロサルフエートエス
テルは配置の反転と共にその後もしくは同時に分
解し、相当するクロロデオキシ誘導体を供する。
有利にはクロロサルフエート化誘導体はたとえば
反応混合物を水冷却硫酸溶液に注ぎ入れ、クロロ
ホルムのような溶媒で酸を抽出することにより単
離することができる。得た生成物は通例の方法、
たとえば好ましくは冷却した沃化ソーダのような
沃化物の接触量で処理することにより脱クロロサ
ルフエートすることができる。しかしスルフリル
クロリドはビルスマイアー試薬より選択性が少な
く、従つて好ましい。

上記のように本発明の方法の一般的定義では、
他のアシレートから所要の６−アシレートの分離
は塩素置換前もしくは後に行なうことができる。
もつとも好ましくは、工程(a)から得たアシレート
の最初の混合物は工程(b)で分離され所要の６−ア
シレートから成る、もしくは豊富な、フラクシヨ
ンを与える。この分離はクロマトグラフイ、たと
えばシリカゲル上で行なうことができる。しか
し、工程(b)における分離はイオン交換樹脂クロマ
トグラフイにより行なうことが本発明の好ましい
特徴である。任意の適当なイオン交換樹脂は使用
することができる。このような樹脂によるサツカ
ライドの分離技術は資料で十分に証明される。ポ
リスチレンスルホン酸カチオン交換樹脂、たとえ
ば４％のジビニルベンゼンと架橋結合したもの、
たとえばダウケミカルカンパニの製造した
Dowex50×４は特に適する。樹脂は塩基形で、
好ましくはアンモニアで樹脂をスラリー化して製
造された塩基形で使用される。樹脂は有利にはカ
ラムで使用され、適当には極性溶媒、代表的には
極性有機溶媒と水の混合物、たとえば水性アセト
ンで溶離される。このような系では、アシル化反
応の反応生成物および出発材料は容易且効率的に
分離することができる。溶離する最初の物質は極
性の少ないジ−および高級エステルおよび又いく
らかのピリジンもしくはアシル化からの他の塩基
である。これらは主要ピークのモノアシレートが
続き、順次未反応シユークロースが続く。

脱アシル化はそれ自体任意の既知方法で行なう
ことができる。選択する方法は或る程度アシル基
の性質によるであろう。カルボキシレートは有利
にはメタノールのようなアルコール媒体中でソジ
ウムメトキサイドのような塩基で処理することに
より除去される。

しかし、塩基置換材料は最初に過アシル化後単
離することが本発明方法の好ましい特徴である。
たとえば、トリクロロ−モノアセテート中間体は
ピリジン中の無水酢酸と反応させることによりそ
の場所で完全にアセチル化しトリクロロペンタア
セテート（TGSPA）を得ることが好ましい。次
にこの物質は酢酸エチルもしくはトルエンのよう
な溶媒を使用し、水性仕上げ（Work−up）系か
ら抽出し、結晶化し、脱エステル化することがで
きる。

本方法は好ましくは工程(b)により、ビルスマイ
アー塩素化試薬の使用により、そして塩基置換材
料の過アセチル化により行なわれる。これらの条
件下で、塩素置換サツカライド材料はTGSPAが
優勢であり、容易に抽出および結晶化により分離
することができる。

別法では、本発明による全体の方法の成功は
TGS自体が得た塩素置換シユークロース誘導体
の脱アセチル化混合物からはなはだしい困難なく
単離できるという事実に一部はよるであろう。た
とえばシリカゲル上のクロマトグラフイはTGS
を比較的簡単に単離することがわかつた。たとえ
ば、極性を増加する一連の溶離剤による脱アシル
化混合物の溶離は最初に極性の少ない副生物を、
そして次にTGSを除去し、一方極性の高い化合
物は結合して残る。クロロホルムおよびアセトン
混合物は特に適する。２：１の混合物次いで１：
１の混合物が１：１溶離液中のTGSを単離する
のに有効である。脱アシル化後のクロマトグラフ
が良いが、TGS6−アシレートのクロマトグラフ
分離も又可能である。別法では、脱アシル化材料
は酢酸エチルおよび水、もしくはクロロホルムお
よび水のような溶媒間に分配し、副生物からトリ
塩素置換シユークロースの予備分離を達成するこ
とができる。クロロホルムおよび水間の分配は高
度の塩素置換材料および塩素置換ピリジン（スル
フリルクロリド／ピリジン反応の副生物）をクロ
ロホルム層に移行させ、一方TGSおよび1′，４−
ジクロロ−1′，４−ジデオキシシユークロース
（DGS）を水に移行させる。こうしてDGSは上記
TGS合成からの有用な副生物として回収するこ
とができる。

次例は本発明を例示する。

例 １ (a) シユークロースの部分アセチル化 シユークロース（2.0ｇ）をピリジン（30ml）
中で15分間沸騰させて溶解した。溶液は室温に冷
却し、無水酢酸（0.606ml、1.1M.E.（モル当
量））をそこに添加した。反応混合物は室温に１
時間保持した。

T.L.C（CHCl₃：MeOH2：１）は３個のより
速く移動する生成物を示した。もつとも速いもの
はきわめて少量であるが、残りの２個はほとんど
当量であつた。又約25％の未反応シユークロース
があつた。無水酢酸はすべてこの場合消費され、
分析はこの工程での６−アセテートの収量が約50
％であることを示した。

(b) 部分アセチル化シユークロースの塩素置換 上記反応混合物にクロロホルム（30ml）を添加
し、内容物はドライアイス／アセトン浴中で−75
℃に冷却した。クロロホルムを最初に添加してピ
リジンの凍結を阻止したが、又反応を遅くした。
こうして反応を通じて一層良い調整を行なつた。
次にスルフリルクロリド（30モル当量、すなわち
14.2ml）を冷却反応混合物に1.5時間にわたつて
滴加した。次いで反応混合物は室温に加温し、４
時間その温度に放置し、その後45℃で12時間加熱
し、次いで室温に冷却した。

混合物は予め冷却した（約４℃）10％硫酸溶液
（100ml）に撹拌しながらゆつくり注ぎ入れた。硫
酸混合物は２回クロロホルムで抽出し、クロロホ
ルム抽出物は水、PH７の飽和重炭酸ソーダ溶液で
２回、次に水で２回洗滌し、無水硫酸ソーダ上で
乾燥した。硫酸ソーダは別し、液はシラツプ
に濃縮し、シラツプはメタノール（50ml）に溶解
した。次にメタノール溶液は氷浴に溶液を保持し
て接触量のNaI結晶により脱クロロサルフエート
化した。硫酸塩は沈澱した。次に溶液は炭酸ソー
ダでPH７に中和し、次いで硫酸塩および炭酸塩は
別した。

液はソジウムメトキサイド（1NPH10まで４
時間）で脱アセチル化した。

酢酸エチル：アセトン：水（６：６：１）での
T.L.C.はTGSおよび数個の速く移動する生成物
と移動の遅い生成物を示した。

混合物は濃縮し、シリカゲルカラム（メルクキ
ーゼルゲル60 70〜230メツシユ ASTM、約75
ｇ）から溶離液として初めに（クロロホルム：ア
セトン、２：１）および次に（クロロホルム：ア
セトン、１：１）を使用して溶離して出発シユー
クロースから全収量で約15％のTGSを得た。

脱アセチル化シラツプをエーテルおよび水に分
配した場合、TGSより速く移動する大部分の生
成物はエーテルに移つた。水抽出物を蒸発し、
T.L.C.（シリカゲル）にかけ水溶性物質の18〜
22％のTGSの存在を示した。

同じ反応で、脱アセチル化シラツプをクロロホ
ルムおよび水に分配し、水層を蒸発し、通例のシ
リル化後、G.L.C.により試験した。抽出物は約
27％TGSおよび約10％DGSを含むことがわかつ
た。

例 ２ 溶媒を使用せずに大気圧130℃でシユークロー
スとタローのトランスエステル化（Tate＆Lyle
Limitedの英国特許第1399053号明細書による）
から得たシユークロースモノ−およびジ−エステ
ル（５ｇ）の精製混合物を例１と同じモル割合で
スルフリルクロリドで処理した。混合物は同じ方
法で仕上げた。T.L.C.（酢酸エチル：アセト
ン：水、６：８：１）はTGSの存在を示した。

例 ３ シユークロース（3.42ｇ、10ミリモル）および
炭酸ソーダ（3.7ｇ、35ミリモル）を水（60ml）
に溶解した。塩化ベンゾイル（2.9ml、25ミリモ
ル）のジクロロメタン（20ml）溶液を添加し、混
合物を室温で２時間撹拌した。水性層を分離し、
稀塩酸で中和し、蒸発乾燥して８：１の比率で含
まれる未反応シユークロースおよび２種のモノベ
ンゾイル化化合物を得た。モノベンゾイル化化合
物の混合物を酢酸エチル／アセトン／水10：10：
１を使用してシリカゲルカラム（上記のメルクキ
ーゼルゲル）を通し溶離してシユークロースから
分離した。

次にモノベンゾイル化化合物の混合物は例１記
載のように30モル当量のスルフリルクロリドを使
用して塩素置換した。混合物の脱エステル化後、
TGSをシリカゲル（上記）上でクロマトグラフ
イにより単離した。

例 ４ １ アセチル化 シユークロース（250ｇ）およびピリジン
（3.125）を上部に撹拌機、コンデンサーおよび
加熱おおいを備えた５の丸底ふち付ネツクフラ
スコに入れた。混合物は撹拌し、溶解する沸点ま
で20分にわたつて加熱した。フラスコは撹拌せず
に数時間にわたつて室温に冷却し、一夜室温に放
置し、次にアセトン浴で−35℃に冷却した。冷却
アセトンおよびフラスコ内容物の双方を上部の撹
拌機により撹拌した。

−35℃で無水酢酸（85ml、1.1モル当量）を添
加し、温度は−30〜−35℃に６時間維持した。水
（20ml）を添加し、反応は一夜で室温に達しさせ
た。

反応混合物は10のBuchiフラスコに移し、水
流ポンプ（10〜40mmHg）で１時間（蒸溜液約３
）および高真空（５〜10mmHg）で１時間50゜
で濃縮し、粘着性固体として生成物を得た（重量
約380ｇ）。

アセトン−水（７：３、400ml）を50℃に加温
したフラスコに加え、完全溶解するまで回転し
た。生成溶液は約360mlの２個の等部に分割し、
Buchiフラスコは更に約50mlのアセトン−水で洗
滌した。この物質試料（約１ml）をシラツプにま
で濃縮し、シユークロース−６アセテート含量の
分析に供した。（分析：約40％シユークロース６
−アセート）残部物質は必要のあるまで栓付きフ
ラスコに保存した。

２ 樹脂カラム分離 使用樹脂はDowex50×４、50〜100メツシユ
（乾燥）で、水素形でシグマ（Sigma）から得ら
れる４％ジビニルベンゼンと架橋結合したポリス
チレンスルホン酸カチオン交換樹脂であつた。水
素形の樹脂（3.8Kg）は６の容量の水スラリー
にした。アンモニア容液（比重0.880、900ml）を
添加し、手で穏かに撹拌した。その場合過剰のア
ンモニアを含むべきである。樹脂はイオン除去水
（４ロツト）でアンモニアのなくなるまでデカ
ンテーシヨンにより洗滌した。水をデカント後樹
脂はアセトン（４）と撹拌した。次にアセトン
をデカントし、樹脂は２×４の70％アセトン
（70部アセトン＋30部イオン除去水）と撹拌し
た。7.7cm直径×100cmのガラスQVFカラムは頭
部および底部にフランジ−トウ−コーン（flange
−to−cone）B34アダプターを取り付けた。底部
円錐はB34ソケツトおよびコツクを備え、ソケツ
トはグラスウールで包装され樹脂を支持してい
る。頭部円錐は溶媒受け渡しシステムを取り付け
た。樹脂スラリーを注ぎ入れ、沈降させた。樹脂
ベツドの高さは94cmで4.4の樹脂容積であつ
た。カラムは50ml／分で70％アセトン／水（20
）で洗滌した。

アセチル化からのアセトン／水溶液の半分を真
空でガラス繊維紙（ワツトマンGF／Ａ）を通
して500mlブツフナーフラスコに過し樹脂汚染
物を除去した。次に溶液はステムを伸ばした分離
漏斗を使用し樹脂ベツドが乱されないで、試料溶
液の明白な限界層が溶液と樹脂間に形成されるよ
うな割合で樹脂表面上に流した。カラム流速はこ
の工程で25ml／分に減じた。試料添加が終ると流
速は50ml／分に増大させた。

500mlのフラクシヨンを集める。最初のフラク
シヨンは樹脂の頭部に達した試料溶液を直ちに出
発させる。フラクシヨン１〜４は廃棄し、残部は
集めT.L.C.により試験した（CH₂Cl₂／MeOH2：
１）。36フラクシヨンを18の全溶離容量につい
て集めた。シユークロースモノ−アセテートの大
半（一般に12〜20）を含むこれらのフラクシヨン
は50℃で水流ポンプで10のBuchiフラスコに濃
縮した。フラクシヨン11〜18は120〜180mmHgで
1.95を得た。受け器を空け、水流ポンプ圧を10
〜20mmHgに下げ、更に1.03の蒸溜液を集め
た。

最終フラクシヨンを集めた後カラムは所要の再
生をせずに即座に再使用の用意が整つている。

これらの操作はアセチル化からのアセトン／水
溶液の第２の半分について反復した。アセトン
（２×800ml）を合せたシラツプ状生成物に加え、
蒸溜して水の最後の痕跡を除去した。生成した白
色泡をロータリ真空ポンプ（３〜５mmHg）を使
用し30分50℃でBuchi上で乾燥した。生成物を秤
量し（約116ｇ）、次にdmf（150ml）に溶解し、
500mlフラスコに移した。Buchiフラスコは更に
dmf（２×50ml）により洗滌する。

このdmf溶液の小試料を乾燥するまで濃縮し、
G.L.C.によりシユークロース６−アセテートを
分析した（約85％）。

3A分子篩（30ｇ）をdmf溶液に添加し最後の
痕跡の水を除去した。１時間撹拌後、dmf溶液は
デカントし、篩は更にdmf（２×50ml）で洗滌し
た。

３ 塩素置換 Dmf（３）を５ビーカー中で０℃に冷却し
た。温度を50℃以下に維持する一方烈しく撹拌し
ながらPCl₅（２Kg）を添加した。ビーカーを０
゜で１時間撹拌し、生成結晶を２部に別し、各
部はdmf（２×200ml）、次にジエチルエーテル
（500ml）で洗滌する。結晶は真空で一夜乾燥し、
秤量した（約1400ｇ）。

Dmf（600ml）を撹拌機、温度計、乾燥管およ
び冷却浴を取り付けた３のフレンジネツクフラ
スコ中の３(a)からのビルスマイアー試薬（約500
ｇ）に添加した。溶液は０℃に冷却し、工程２か
らのシユークロースモノ−アセテート溶液（約
100ｇを含む）を20℃以下に温度を保持してゆつ
くり添加した。反応液は０℃で15分間撹拌し、次
いでフラスコは約60℃の油浴に移し、窒素ガスを
泡立てHClガスを除去した。次に反応液は120℃
の内部温度（浴温度約126℃）に加熱し、1.5時間
にわたつて撹拌した。この温度は更に2.5時間維
持した。

この加熱時間中、反応はT.L.C（CH₂Cl₂／
MeOH4：１）により監視した。試料はメタノー
ル中の水酸化アンモニウムで予備処理した。

次に反応液は20℃に冷却し、メタノール／880
水酸化アンモニウム（２：１、600ml）を添加
し、温度は50℃以下に維持した。次いで溶媒は１
時間70℃で、水流ポンプでBuchi上で、次に高真
空で（約１mmHg）で、１時間70℃で蒸発させ
（蒸溜液の全容積約600ml）シラツプ状残分を得
た。

シラツプ状残分はピリジン（１）と撹拌し、
温度を60℃以下に維持しながら無水酢酸（１）
を添加した。溶解が完了すると、反応液は２時間
50℃で撹拌した。反応液を20℃に冷却し、メタノ
ール（200ml）を60℃以下に温度を維持しながら
添加した。次に溶液は約1300mlの蒸溜液が集まる
まで水流ポンプで１時間70℃で、次いで４時間高
真空（５〜７mmHg）で蒸発させた。

残留物は熱（約60℃）トルエン（４×１）で
抽出した。トルエン抽出物はシラツプ（約160
ｇ）に濃縮し、酢酸エチル（500ml）に溶解し
た。この酢酸エチル溶液は水（２×500ml）で洗
滌し、水洗滌液はそれ自体を酢酸エチル（２×
250ml）で洗滌した。合せた酢酸エチル抽出液は
無水硫酸ソーダ上で乾燥し、炭（約60ｇ）を通し
て過し、更に酢酸エチル（500ml）で洗滌し
た。次いで酢酸エチル溶液はシラツプに濃縮した
（約130ｇ、60〜70％ TGSPA）。

このシラツプを熱エタノール（250ml）に溶解
し、室温に冷却し、種結晶を加え、室温に一夜放
置した。生成結晶は別、乾燥した（約50ｇ、90
％純度）。エタノールからの再結晶を結晶が98％
純度以上になるまで行なつた（２もしくは３回結
晶化を要し、最終重量約40ｇ）。

４ 脱アセチル化 TGSPA結晶（約40ｇ）を10％溶液を生成する
ようにメタノール（約400ml）に溶解した。1Mソ
ジウムメトキサイドをPH９になるまで添加し、溶
液は20゜で４時間撹拌した。T.L.C（CH₂Cl₂／
MeOH4：１）はTGSに相当する単一主要スポツ
トを示した。アンバーリスト15（H⁺）イオン交換
樹脂をPH７になるまで添加し、溶液を過し、乾
燥するまで濃縮した（重量約25ｇ）。蒸溜水（約
250ml）を10％溶液を生成するように添加し、木
炭パツドを通して過し透明無色溶液を得た。水
をBuchiで溜去して乾燥シラツプを得、更に水
（約９ml）を65％Ｗ／Ｗ溶液を得るように添加し
た。これは撹拌し種結晶を入れた。生成結晶を
別し、少量の冷水で迅速に洗滌し、40℃以下で真
空乾燥した。結晶重量は約10〜20ｇを得た。（こ
れらの数字は多数の試験を表わす。従つて収量は
「約40ｇ」もしくは「約10〜20ｇ」として得られ
る。シユークロースからの全収量は約７％であつ
た）。

例 ５ メチルエチルケトン（MEK）（400ml）で稀釈
したピリジン（625ml）中のシユークロース（50
ｇ）を−50℃に冷却し、無水酢酸（150ml）の
MEK（350ml）溶液で処理した。この混合物は17
時間−50℃で撹拌し、次いで水でクエンチ
（quench）した。溶媒を蒸発して約50％シユーク
ロースモノアセテートを含む残留物（68ｇ）を得
た。次にこの物質を例４のビルスマイアー試薬と
例４で使用したものと同じ条件で反応させた。生
成物はメタノール性ソジウムメトキサイドを使用
してその場所で脱アセチル化した。次に水溶液は
ジクロロメタン（テトラクロロ誘導体を除去する
ために）で、次に酢酸エチルで抽出した。得た粗
TGSは次に過アセチル化し、例４のように結晶
させ、脱アセチル化した。約99％純度の結晶
TGSを全体の約５％収量で得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４，1′，6′−トリクロロ−４，1′，6′−トリ
   デオキシガラクトシユークロース（TGS）の製
   造方法において、 (a) シユークロースをアシル化剤と６−モノアシ
   ル化物質の主要割合を含むアシル化シユークロ
   ース誘導体の混合物を供する条件で反応させ、 (b) 任意には工程(c)前に他のアシル化誘導体から
   ６−モノアシル化シユークロース誘導体を分離
   し、 (c) モノアシル化シユークロース誘導体をシユー
   クロース６−アシレートの1′，４および6′の位
   置で塩素化することができる塩素化剤と反応さ
   せ、そして (d) 形成した４，1′，6′−トリクロロ−４，1′，
   6′−トリデオキシガラクトシユークロースを脱
   アシル化および分離（いずれかの順序で）する 工程を包含することを特徴とする、上記方法。 ２ 工程(a)のアシル化反応は−20〜−75℃の温度
   で３級アミン塩基の存在で無水カルボン酸と行な
   う特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ アシル化剤は無水酢酸である特許請求の範囲
   第２項記載の方法。 ４ 工程(c)の塩素化剤はビルスマイアー試薬もし
   くはスルフリルクロリドである特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ５ 工程(b)のモノアシル化シユークロースの分離
   はイオン交換樹脂クロマトグラフイを使用して行
   なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 工程(c)からの塩素化物質は単離前に過アシル
   化し、次いで過アシル化物質を単離し、精製し、
   脱アシル化する特許請求の範囲第１項記載の方
   法。