JPS6254772B2

JPS6254772B2 -

Info

Publication number: JPS6254772B2
Application number: JP661182A
Authority: JP
Inventors: Chikao Yoshikumi; Fumio Hirose; Yoshio Oomura; Takami Fujii; Masanori Ubusawa; Minoru Oohara; Kenichi Matsunaga; Takao Ando
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1982-01-19
Filing date: 1982-01-19
Publication date: 1987-11-17
Also published as: JPS57136519A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記一般式（）で表わされる化学物
質、医薬上許容されるその塩又はそのエステルを
活性成分とする抗糖尿病剤に関するものである。〔式中、R₁はアシル化されたペントース、ヘキソ
ースまたは二糖類の残基を示す。〕従来、制癌剤として合成化合物や抗生物質など
が用いられてきたが、これらは殺癌効果はすぐれ
ていても正常細胞にも作用するため毒性が強く、
副作用を呈する欠点があつた。そこで最近では宿
主の免疫能を高めることにより制癌効果を発揮す
る種々の起源の多糖体が注目されるようになつ
た。本発明者等はすでに担子菌由来多糖よりなる
制癌剤を開発し社会に提供して来たが、この制癌
剤の構造並びに活性の研究中にアミノ安息香酸−
Ｎ−Ｄ−マンノシド、アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−
アラビノシド、アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−キシロ
シド、アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−グルコシド、ア
ミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラクトシド、アミノ安
息香酸−Ｎ−Ｌ−ラムノシドが有用な種々の生理
活性を有することを見出した。しかし、これらの物質は長時間にわたつて薬効
を維持する点において必らずしも十分でない。そ
こで更に研究を重ねた結果低毒性でかつ薬効の高
い上記一般式（）で示される化合物が有効であ
ることを見出し、本発明を完成したものである。一般式（）で示される化合物、医薬上許容さ
れるその塩又はそのエステル（以下、“本物質”
と略称する）は簡単な構造でありながら、極めて
低毒性であり且つ抗菌活性がないので腸内菌叢撹
乱などの心配がなく、長期投与が可能である。ま
た変異原性や細胞性及び体液性免疫にも影響を与
えず、したがつて健康な人に対する催奇形性やア
レルギー反応などの危険もなく、極めて安全な薬
剤である。加えて本物質はいずれも血糖降下作用
を有しており、抗糖尿病剤として有用である。本発明のアミノ安息香酸誘導体の塩とは前記式
（）中の−COOH基の水素原子をアルカリ金
属、アルカリ土金属、アルミニウム金属で置換し
たものである。アルカリ金属ならびにアルカリ土
金属としては薬剤として許容されるものであれば
いずれのものでもよく、通常はNa、Ｋ、Mg、Ca
などが好ましく、特にNaが好ましい。又、本発
明のアミノ安息香酸誘導体のエステルとは、前記
式（）中の−COOH基の水素原子をアルキル
基で置換したものであり、アルキル基としてはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル基等が好まし
い。 R₁はアシル化されたペントース、ヘキソース
または二糖類の残基を示す。ここでアシル化糖類
残基とは糖類の分子中のOH基（ただし１個の
OHは除かれている）のＨをアシル基で置換した
もので、ここでアシル基はアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ベンゾイル、フエニル
アセチル基等を示す。これらの糖はＤ又はＬ体もしくはα−アノマー
又はβ−アノマーの形またはアノマーの混合物の
形であることが出来る。したがつて本物質もα又
はβもしくはこれらの混合アノマーであることが
出来る。ここでいう糖について１例を示すと次のような
ものがあげられる。ペントースとしてはＤ−リボース、Ｄ−キシロ
ース、Ｄ又はＬ−アラビノース、Ｌ又はＤ−キシ
ルロース、Ｄ−リブロース。ヘキソースとしてはＤ又はＬ−ガラクトース、
Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−フルクト
ース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガトース。二糖類としてはマルトース、セルビオース、ラ
クトース、ラミナリビオース、ゲンチオビオー
ス、メリビオース、イソマルトース、マンノビオ
ース、キシロビオース、サツカロース。本物質は下記のごとき方法によつて製造し得
る。糖又はアミノ安息香酸もしくはそのエステル
１〜10ｇを溶媒（例えば水、アルコール（例えば
メタノール、エタノール）、アセトン、クロロホ
ルム、ピリジン、ニトロメタン、DMF、THF、
ジオキサン、PMSO）２〜200ml中、触媒の存在
又は非存在下に20℃〜200℃、好ましくは50℃〜
150℃で時間は10分〜48時間、好ましくは30分〜
24時間反応させる。ここで触媒は酢酸又はその
塩、塩酸、塩化アンモン等が好ましく、上記量に
対し0.1〜５ｇ加える。二糖類を用いての縮合反応の場合は塩化アンモ
ンは必らずしも適当でなく有効な触媒は酢酸であ
る。この場合アミノ安息香酸（塩、低級アルキル
エステルを含む）２〜６ｇ、糖１〜10ｇ、溶媒２
〜200mlに対し酢酸１〜２mlの割合で使用する場
合が最も好ましい結果を示した。酢酸の使用量がこの範囲以下では収率が低下し
これ以上では生成物の増加がみられなかつた。上
記反応後冷却し、そのままか、あるいは濃縮して
反応生成物の結晶を析出させ、濾別後、水、メタ
ノール、アセトン、エーテル等で洗浄する。さら
に再結晶化を行ない、得られる生成物を乾燥有機
溶剤例えばベンゼン、アセトン、ジオキサン、ニ
トロメタン、ピリジン、DMSO、クロロホルム、
DMF、THF等の中でアシル化剤、酸塩化物、例
えば塩化アセチル、塩化プロピオル、塩化ブチリ
ル、塩化ベンゾイル、塩化フエニルアセチル又は
酸無水物例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無
水酪酸、無水吉草酸、無水安息香酸等を加え反応
させる。得られる反応液を氷水中に添加して水不
溶物を採取する。この採取した固型物を再結晶し
て本物質を得る。反応条件の１例を示すとアミノ
安息香酸またはそのエステルと糖の結合体１ｇを
有機溶媒5.0〜20ml、酸無水物又は酸塩化物２ｇ
〜20ｇと−70〜100℃好ましくは−20℃〜50℃で
反応させる。この反応生成物を冷却し氷水に加え
固型物を採取する。この固型物をアルコール、エ
ーテルその他の溶媒中で再結晶化して本物質を得
る。又本物質は次の方法によつて得られる。アシル
化糖〔ただし１個のOH基はフリーであるか又は
Br、Cl等のハロゲンで置換したもの〕とアミノ
安息香酸又はそのエステルを有機溶媒例えばピリ
ジン、THF、DMSO、DMF、ニトロメタン、ク
ロロホルム、ジオキサン、アセトン、アルコール
中にて−70〜180℃、好ましくは−20〜50℃にて
１分〜168時間、好ましくは1.0〜24時間反応さ
せ、該反応生成物から本物質を得る。以上の製法により得られた本物質例についての
物理化学的特性を下記表１に示す。また赤外線吸
収スペクトルを第１〜１９図に示す。なお、表１
における分析方法は次の通りである。 (1) 融点柳本微量融点測定装置を用いて測定し
た。 (2) 元素分析柳本CHNコーダーMT2型により
測定した。 (3) UV 日立EPS−3T型自記分光光度計によ
り、測定した。 (4) IR日本分光DS−701G型によりKBr法で測定
した。尚、図面番号は表１の試料No.と一致す
る。【表】【表】次に本物質の毒性学的特性を示す。 (1) 急性毒性 ICR−JCL系マウスを用いて強制経口投与に
よる急性毒性を調べた。本物質は蒸溜水に溶解
又は懸濁し、これを胃ゾンデを用いて所定の量
に調整して与えた。投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの
経時的死亡率からLD₅₀値を求めた。生存例、
死亡例とも解剖して所見を得た。LD₅₀値はリ
ツチフイールド・ウイルコクソン（Litchfield
−Wilcoxon）図計算法により求めた。結果を
表２に示す。いずれもLD₅₀値は大きく、低毒
性物質であり極めて安全性の高い薬剤であると
いえる。【表】【表】 (2) 抗菌活性本物質を50％ジメチルスルフオキシド水溶液
に溶解して２倍稀釈系列を作成し、この稀釈液
を９倍量の加温溶解した寒天培地に混和し、ペ
トリ皿に注いで平板とした。培地にはハートイ
ンヒユージヨン寒天（細菌）及びサブロー寒天
（真菌）を用い、前培養した試験菌を塗抹接種
後細菌は37℃で20〜24hr、真菌は25℃で３〜７
日間それぞれ培養して生育の有無を調べた。被検菌としては次の各菌種を使用した。緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa IAM
1514）大腸菌（Escherichia coli IFO 12734）黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus
209P）枯草菌（Bacillus subtilis IAM 1069）パン酵母（Saccharomyces cerevisiae
IAM 4207）カンジタ酵母（Candida albicans ATCC
752）白癬菌（Trichophyton mentagrophytes
IFO 6124）黒かび（Aspergillus niger IAM 3001）その結果、本物質はいずれの菌に対しても１
mg／mlの濃度で生育阻止を示さなかつた。 (3) 変異原性まずRec−assayによる検討を行なつた。す
なわち、組換修復欠損株（Bacillus subtilis
M45）と組換修復保持株（B.subtilis H17）の
２株をＢ−寒天培地（肉エキス10ｇ、ポリペ
プトン10ｇ、NaCl5ｇ、寒天15ｇ、蒸溜水1000
ml、PH7.0）上に出発点が互いに接触しないよ
うに画線した。本物質をジメチルスルフオキシ
ドに溶解し、その0.05mlを直径８mmの円形紙
に吸収させた後、直ちに画線の開始点をおおう
ように静置し、37℃１晩培養して生育阻止域の
長さを測定した。陰性対照としてカナマイシ
ン、陽性対照としてマイトマイシンＣを用い
た。 Rec−assayの結果を第３表に示す。本物質
はいずれも高濃度で作用させても変異原性を示
さず、安全性の高い薬剤であることが知られ
た。【表】【表】 (4) 遅延型皮内反応本物質の細胞性免疫への影響を知るために
ICR−JCLマウスを用いてヒツジ赤血球を抗原
とする足蹠反応（Foot pad reaction）を行な
つた。ヒツジ赤血球を生理食塩水に10％量懸濁
せしめ、この液0.2mlを尾静脈より注入して１
次感作を行ない、さらに７日後にヒツジ赤血球
の40％量懸濁液0.05mlを足蹠に注射して２次感
作を行ない翌日足蹠厚の測定を行なつた。本物
質は１次感作の日を中心に250mg／Kgを腹腔内
へ連日５回投与した。その結果、本物質投与群の足蹠厚の増加は対
照（非投与）群と比較して何ら有意差は認めな
かつた。 (5) 抗体産生能本物質の体液性免疫への影響を知るために、
ICR−JCLマウスに対し、ヒツジ赤血球の10％
量懸濁液0.2mlを尾静脈より注入して感作し、
感作後７日目に採血して赤血球擬集反応により
抗体産生能を測定した。なお本物質は感作日を
中心にして250mg／Kgを連日５回腹腟内へ投与
した。結果は、本物質投与群と対照群の凝集価に何
ら有意差はみられなかつた。次に本物質の薬理学的特性を述べる。 (1) 血糖降下作用ストレプトゾトシン60mg／Kgを10週齢のウイ
スター（Wistar）系ラツトの腹腟内に投与し
て１週間後に尿糖陽性を確認し、さらにレギユ
ラーインシユリン投与により尿糖、血糖の低下
をみるものの、数日後に再び高尿糖、高血糖を
確認した動物のみを糖尿病モデル動物として用
いた。各群10匹を用いた。本物質をアラビアゴ
ム水溶液に懸濁し、300mg／Kgとなるよう経口
投与した。投与後3hr及び6hr目に血液を採取
し、グルコースの測定をRaBAキツト（中外製
酵素法）を用いて行なつた。平均値の結果を表４に示す。投与前血糖値に
対する投与後血糖値の差、すなわち本物質投与
により実際に低下した血糖値（△値）はいずれ
の化合物でも対照より大きく血糖降下作用が認
められた。ただし、投与前の血糖総平均値は
520mg／dlであつた。【表】【表】本物質は急性毒性も少なく又他の副作用も少な
いので動物更に人用の医薬として有用である。医
薬としては抗糖尿病剤として人用に用いられる。次に本物質の制剤化について述べる。本物質は抗糖尿病剤として使用する場合、疾患
の種類及び症状に応じて薬効を得るのに都合のよ
い形状で使用でき、そして単独または製薬上許容
し得る希釈剤及び他の薬剤との混合物として使用
できる。本物質は投薬単位形で提供することができる。
有効薬量の有効成分が含有され、その形態として
は経口用として散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠剤、
カプセル剤、シロツプ剤、丸剤、懸濁剤、液剤、
乳剤などである。非経口用として注射液のアンプ
ル、ビン形態などをとり得る。又座剤の形態もと
り得る。希釈剤として固体、液体、半固体状のも
のでよく、例えば次のものがあげられる。すなわ
ち、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩解
剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香
料、保存料、溶解補助剤、溶剤等などである。具
体的な例としてあげると乳糖、しよ糖、ソルビツ
ト、マンニツト、でん粉、沈降性炭酸カルシウ
ム、重質酸化マグネシウム、タルク、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セル
ロース又はその誘導体、アミロペクチン、ポリビ
ニルアルコール、ゼラチン、水、生理食塩水、エ
タノール、グリセリン、プロピレングリコール、
カカオ脂、ラウリン酸、ワセリン、パラフイン、
高級アルコール等である。本発明の抗糖尿病剤は既知のいかなる方法でも
製造し得る。本発明において用いられる組成物中
の活性成分は一般に0.01％から100wt％好ましく
は0.05％から80wt％含まれる。本発明の抗糖尿病剤は人間及び動物に経口的ま
たは非経口的に投与されるが経口投与が好まし
い。経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的
投与は注射投与（例えば皮下、筋肉、静脈注射、
点滴）、直腸投与などを含む。本発明の抗糖尿病剤の投与量は動物か人間によ
り、また年令、個人差、病状などに影響されるの
で場合によつては下記範囲外量を投与する場合も
生ずるが、一般に人間を対象とする場合、本物質
の経口的投与量は体重１Kg、１日当り0.1〜500
mg、好ましくは0.5〜200mg、非経口的投与量は同
じく、0.01〜200mg、好ましくは0.1〜100mgを１
回〜４回に分けて投与する。以下、本発明物質の製剤化並びに製造例を示し
本発明をより詳細に説明する。下記例中の部は重
量を示す。製剤化例１本物質（ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ
−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロシツド） 10（部）重質酸化マグネシウム 15 乳糖 75 を均一に混合して粉末または細粒状として350μ
以下散剤とする。またこの散剤をカプセル容器に
入れてカプセル剤とした。製剤化例２本物質（ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ
−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノシツド） 45（部）殿粉 15 乳糖 16 結晶セルロース 21 ポリビニルアルコール３水 30 を均一に加温混合混和後、破砕造粒して乾燥、篩
別後顆粒1410μ〜177μの大きさの剤とする。製剤化例３例２におけるｐ−アミノ安息香酸エチルエステ
ル−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノシツドのかわ
りにｐ−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｏ
−アセチル−Ｌ−ラムノシツドを用いて同様の方
法で顆粒剤を作り、この顆粒剤96部にステアリン
酸カルシウム４部を加えて圧縮成形して直径10mm
の錠剤とする。製剤化例４製剤化例２の方法で得られた顆粒の90部に結晶
セルロース10部とステアリン酸カルシウム３部を
加え圧縮成形して直径８mmの錠剤とし、これにシ
ロツプゼラチン、沈降性炭酸カルシウムの混合懸
濁液を加えて糖衣錠とする。製造例１ｏ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
リボシツドの製造法ｏ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−リボシツド1.5
ｇを10mlの乾燥ピリジンに分散させ10mlの無水酢
酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液はそのま
ま放置しアセチル化を行う。アセチル化終了後反
応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アセチル化物は
水不溶性の固形物として分離される。分離された
アセチル化物は再度水で洗浄後エチルアルコール
に溶解、少量の石油エーテルを添加、放置すると
結晶の析出をみる。同様の方法で数回再結をくり
返すと、針状の結晶を得る。収率12.8％であつた。製造例２ｏ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−マンノシツドの製造法ｏ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄ−
マンノシツド1.0ｇを５mlの乾燥ピリジンに分散
させ5.0mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルアルコールに溶解、少量の石油エーテル
を添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方
法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率は69.0％であつた。又、ｏ−アミノ安息香酸メチルエステル1.0ｇ
を５mlの乾燥ピリジンに分散させ２・３・４・６
−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノシルブロマ
イド３ｇを加え50℃で２時間反応させる。該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥し
て収率70％でｏ−アミノ安息香酸メチルエステル
−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノシツドを得る。製造例３ｏ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−グルコシツドの製造法ｏ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄ−
グルコシツド1.0ｇを5.0mlの乾燥ピリジンに分散
させ5.0mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルアルコールに溶解、少量の石油エーテル
を添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方
法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率71.6％であつた。又ｏ−アミノ安息香酸メチルエステル1.0ｇを
５mlの乾燥ピリジンに分散させ２・３・４・６−
テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコシルブロマイ
ド３ｇ加え50℃で２時間反応させる。該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥し
て収率73％でｏ−アミノ安息香酸メチルエステル
−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコシツドを得る。製造例４ｏ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−マンノシツドの製造法ｏ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｄ−
マンノシツド1.0ｇを5.0mlの乾燥ピリジンに分散
させ5.0mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルアルコールに溶解、少量の石油エーテル
を添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方
法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率57.8％であつた。製造例５ｏ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｌ−ラムノシツドの製造法ｏ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｌ−
ラムノシツド3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散
させ15mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エタノールに溶解、少量の石油エーテルを添
加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方法で
数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率75.2％であつた。製造例６ｏ−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−グルコシツドの製造法ｏ−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｄ−
グルコシツド3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散
させ15mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルエーテルに溶解、少量の石油エーテルを
添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方法
で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率30.5％であつた。又ｏ−アミノ安息香酸ブチルエステル1.0ｇを
５mlの乾燥ピリジンに分散させ２・３・４・６−
テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコシルクロライ
ド３ｇを加え50℃で２時間反応させる。該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥し
て収率35％でｏ−アミノ安息香酸ブチルエステル
−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコシツドを得る。製造例７ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−プロピオニル−
２−デオキシ−Ｄ−リボシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−２−デオキシ−Ｄ−
リボシツド3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散さ
せ15mlの無水プロピオン酸を加え溶解するまで撹
拌する。反応液はそのまま放置し冷却する。アシ
ル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、水
不溶性の固形物として分離する。分離物を再度水
で洗浄後エチルアルコールに溶解、少量の石油エ
ーテルを添加、放置すると結晶の析出をみる。同
様の方法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を
得る。収率18.0％であつた。製造例８ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−ブチリル−Ｌ−
アラビノシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−アラビノシツド
2.0ｇを10mlの乾燥ピリジンに分散させ10mlの無
水酪酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液はそ
のまま放置しアシル化を行う。アシル化終了後反
応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アシル化物は水
不溶性の固形物として分離される。分離されたア
シル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶
解、少量の石油エーテルを添加、放置すると結晶
の析出をみる。同様の方法で数回再結をくり返す
と、針状の結晶を得る。収率12.0％であつた。製造例９ｍ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
マンノシツドの製造法ｍ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−マンノシツド
1.0ｇを５mlの乾燥ピリジンに分散させ５mlの無
水酢酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液はそ
のまま放置しアセチル化を行う。アセチル化終了
後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アセチル化
物は水不溶性の固形物として分離される。分離さ
れたアセチル化物は再度水で洗浄後エチルアルコ
ールに溶解、少量の石油エーテルを添加、放置す
ると結晶の析出をみる。同様の方法で数回再結を
くり返すと、針状の結晶を得る。収率10.5％であつた。製造例 10 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
グルコシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−グルコシツド
3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散させ15mlの無
水酢酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液はそ
のまま放置しアセチル化を行う。アセチル化終了
後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アセチル化
物は水不溶性の固形物として分離される。分離さ
れたアセチル化物は再度水で洗浄後エチルアルコ
ールに溶解、少量の石油エーテルを添加、放置す
ると結晶の析出をみる。同様の方法で数回再結を
くり返すと、針状の結晶を得る。収率25.3％であつた。又ｐ−アミノ安息香酸1.0ｇを５mlの乾燥ピリ
シンに分散させ２・３・４・６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−Ｄ−グルコシルブロマイド３ｇを加え50
℃で２時間反応させる。該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥し
て収率26.0％でｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−ア
セチル−Ｄ−グルコシツドを得る。製造例 11 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ
−ガラクトシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラクトシツド
3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散させ15mlの無
水安息香酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液
はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アシル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離され
たアシル化物は再度水で洗浄後エチルアルコール
に溶解、少量の石油エーテルを添加、放置すると
結晶の析出をみる。同様の方法で数回再結をくり
返すと、針状の結晶を得る。収率23.1％であつた。製造例 12 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
キシロシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−キシロシツド
3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散させ15mlの無
水酢酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液はそ
のまま放置しアセチル化を行う。アセチル化終了
後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アセチル化
物は水不溶性の固形物として分離される。分離さ
れたアセチル化物は再度水で洗浄後エチルアルコ
ールに溶解、少量の石油エーテルを添加、放置す
ると結晶の析出をみる。同様の方法で数回再結を
くり返すと、針状の結晶を得る。収率43.9％であつた。製造例 13 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｌ−
ラムノシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−ラムノシツド
3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散させ15mlの無
水酢酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液はそ
のまま放置しアセチル化を行う。アセチル化終了
後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アセチル化
物は水不溶性の固形物として分離される。分離さ
れたアセチル化物は再度水で洗浄後エチルアルコ
ールに溶解、少量の石油エーテルを添加、放置す
ると結晶の析出をみる。同様の方法で数回再結を
くり返すと、針状の結晶を得る。収率19.3％であつた。製造例 14 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−バレリル−Ｌ−
フコシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−フコシツド2.0
ｇを10mlの乾燥ピリジンに分散させ10mlの無水吉
草酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液はその
まま放置しアシル化を行う。アシル化終了後反応
液を氷水中に撹拌しつつ添加、アシル化物は水不
溶性の固形物として分離される。分離されたアシ
ル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに溶
解、少量の石油エーテルを添加、放置すると結晶
の析出をみる。同様の方法で数回再結をくり返す
と、針状の結晶を得る。収率16.3％であつた。製造例 15 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ
−フラクトシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−フラクトシツド
1.0ｇを５mlの乾燥ピリジンに分散させ５mlの塩
化ベンゾイルを加え溶解するまで撹拌する。反応
液はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終
了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アシル化
物は水不溶性の固形物として分離される。分離さ
れたアシル化物は再度水で洗浄後エチルアルコー
ルに溶解、少量の石油エーテルを添加、放置する
と結晶の析出をみる。同様の方法で数回再結をく
り返すと、針状の結晶を得る。収率12.1％であつた。製造例 16 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−フエニルアセチ
ル−Ｌ−ソルボシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｌ−ソルボシツド
2.0ｇを10mlの乾燥ピリジンに分散させ10mlの塩
化フエニルアセチルを加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアシル化を行う。ア
シル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、
アシル化物は水不溶性の固形物として分離され
る。分離されたアシル化物は再度水で洗浄後溶解
の再結晶をくり返すと、針状の結晶を得る。収率8.9％であつた。製造例 17 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−アセチル−セロ
ビオシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−セロビオシツド1.0
ｇを５mlの乾燥ピリジンに分散させ５mlの無水酢
酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液はそのま
ま放置しアセチル化を行う。アセチル化終了後反
応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アセチル化物は
水不溶性の固形物として分離される。分離された
アセチル化物は再度水で洗浄後エチルアルコール
に溶解、少量の石油エーテルを添加、放置すると
結晶の析出をみる。同様の方法で数回再結をくり
返すと、針状の結晶を得る。収率19.7％であつた。製造例 18 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−アセチル−マル
トシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−マルトシツド2.0ｇ
を10mlの乾燥ピリジンに分散させ10mlの無水酢酸
を加え溶解するまで撹拌する。反応液はそのまま
放置しアセチル化を行う。アセチル化終了後反応
液を氷水中に撹拌しつつ添加、アセチル化物は水
不溶性の固形物として分離される。分離されたア
セチル化物は再度水で洗浄後エチルアルコールに
溶解、少量の石油エーテルを添加、放置すると結
晶の析出をみる。同様の方法で数回再結をくり返
すと、針状の結晶を得る。収率8.0％であつた。製造例 19 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−プロピオニル−
サツカロシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−サツカロシツド1.0
ｇを10mlの乾燥ピリジンに分散させ10mlの無水プ
ロピオン酸を加え溶解するまで撹拌する。反応液
はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終了
後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アシル化物
は水不溶性の固形物として分離される。分離され
たアシル化物は再度水で洗浄後エチルアルコール
に溶解、少量の石油エーテルを添加、放置すると
結晶の析出をみる。同様の方法で数回再結をくり
返すと、針状の結晶を得る。収率14.1％であつた。製造例 20 ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−フエニルアセチ
ル−ラクトシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−ラクトシツド2.0ｇ
を15mlの乾燥ピリジンに分散させ15mlの塩化フエ
ニルアセチルを加え溶解するまで撹拌する。反応
液はそのまま放置しアシル化を行う。アシル化終
了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、アシル化
物は水不溶性の固形物として分離される。分離さ
れたアシル化物は再度水で洗浄後の同再結晶をく
り返すと、針状の結晶を得る。収率9.9％であつた。製造例 21 ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−マンノシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄ−
マンノシツド1.0ｇを5.0mlの乾燥ピリジンに分散
させ5.0mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルアルコールに溶解、少量の石油エーテル
を添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方
法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率63.3％であつた。又ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル1.0ｇを
５mlの乾燥ピリシンに分散させ２・３・４・６−
テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノース３ｇを加
え100℃で３時間反応させる。該反応生成物を上記と同じ方法で精製し乾燥し
て収率63.0％のｐ−アミノ安息香酸メチルエステ
ル−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノシツドを得
る。製造例 22 ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−グルコシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄ−
グルコシツド3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散
させ15mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルアルコールに溶解、少量の石油エーテル
を添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方
法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率52.7％であつた。製造例 23 ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−キシロシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｄ−
キシロシツド3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散
させ15mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルアルコールに溶解、少量の石油エーテル
を添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方
法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率40.5％であつた。製造例 24 ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｌ−ラムノシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｌ−
ラムノシツド1.0ｇを5.0mlの乾燥ピリジンに分散
させ5.0mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルアルコールに溶解、少量の石油エーテル
を添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方
法で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率42.2％であつた。製造例 25 ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−セロビオシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−セロ
ビオシツド2.0ｇを10mlの乾燥ピリジンに分散さ
せ10mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌する。
反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。アセ
チル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添加、
アセチル化物は水不溶性の固形物として分離され
る。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄後エ
チルアルコールに溶解、少量の石油エーテルを添
加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方法で
数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率38.0％であつた。製造例 26 ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｌ−ラムノシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｌ−
ラムノシツド3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散
させ15mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルエーテルに溶解、少量の石油エーテルを
添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方法
で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率59.4％であつた。製造例 27 ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル−Ｎ−Ｏ
−アセチル−Ｌ−グルコシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル−Ｎ−Ｌ
−グルコシツド3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分
散させ15mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルエーテルに溶解、少量の石油エーテルを
添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方法
で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率19.6％であつた。製造例 28 ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル−Ｎ−Ｏ
−アセチル−Ｌ−ラムノシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル−Ｎ−Ｌ
−ラムノシツド3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分
散させ15mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルエーテルに溶解、少量の石油エーテルを
添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方法
で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率49.2％であつた。製造例 29 ｐ−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｌ−ラムノシツドの製造法ｐ−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｌ−
ラムノシツド3.0ｇを15mlの乾燥ピリジンに分散
させ15mlの無水酢酸を加え溶解するまで撹拌す
る。反応液はそのまま放置しアセチル化を行う。
アセチル化終了後反応液を氷水中に撹拌しつつ添
加、アセチル化物は水不溶性の固形物として分離
される。分離されたアセチル化物は再度水で洗浄
後エチルエーテルに溶解、少量の石油エーテルを
添加、放置すると結晶の析出をみる。同様の方法
で数回再結をくり返すと、針状の結晶を得る。収率70.2％であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第１９図は本発明に係る下記各アミ
ノ安息香酸誘導体の赤外線吸収スペクトルを示
す。第１図〜ｏ−アミノ安息香酸メチルエステル
−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノシツド、第２図
〜ｏ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−
アセチル−Ｄ−グルコシツド、第３図〜ｏ−アミ
ノ安息香酸エチルエステル−Ｎ−Ｏ−アセチル−
Ｄ−マンノシツド、第４図〜ｏ−アミノ安息香酸
エチルエステル−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｌ−ラムノ
シツド、第５図〜ｏ−アミノ安息香酸ブチルエス
テル−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコシツド、第
６図〜ｍ−アミノ安息香酸−Ｎ−アセチル−Ｄ−
マンノシツド、第７図〜ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ
−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコシツド、第８図〜ｐ
−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシ
ロシツド、第９図〜ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ
−アセチル−Ｌ−ラムノシツド、第１０図〜ｐ−
アミノ安息香酸−Ｎ−Ｏ−アセチル−セロビオシ
ツド、第１１図〜ｐ−アミノ安息香酸メチルエス
テル−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノシツド、第
１２図〜ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ
−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコシツド、第１３図〜
ｐ−アミノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−ア
セチル−Ｄ−キシロシツド、第１４図〜ｐ−アミ
ノ安息香酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−アセチル−
Ｌ−ラムノシツド、第１５図〜ｐ−アミノ安息香
酸メチルエステル−Ｎ−Ｏ−アセチル−セロビオ
シツド、第１６図〜ｐ−アミノ安息香酸エチルエ
ステル−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｌ−ラムノシツド、
第１７図〜ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル
−Ｎ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコシツド、第１８
図〜ｐ−アミノ安息香酸プロピルエステル−Ｎ−
Ｏ−アセチル−Ｌ−ラムノシツド、第１９図〜ｐ
−アミノ安息香酸ブチルエステル−Ｎ−Ｏ−アセ
チル−Ｌ−ラムノシツド。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（式中、R₁はアシル化されたペントース、ヘキソ
ースまたは二糖類の残基を示す）で表わされるア
ミノ安息香酸誘導体、医薬上許容されるその塩又
はそのエステルの少なくとも１種を活性成分とし
て含有する抗糖尿病剤。２上記一般式（）において、R₁はアセチル
基によりアシル化されたペントース、ヘキソース
または二糖類の残基である特許請求の範囲第１項
に記載の抗糖尿病剤。３ペントース、ヘキソースまたは二糖類の残基
は、マンノシド、キシロシド、グルコシド、ラム
ノシド又はセロビオシド基である特許請求の範囲
第１項に記載の抗糖尿病剤。４前記エステルがメチル、エチル、プロピル又
はブチルエステルである特許請求の範囲第１項に
記載の抗糖尿病剤。