JPS6254111B2 - - Google Patents

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JPS6254111B2
JPS6254111B2 JP52082470A JP8247077A JPS6254111B2 JP S6254111 B2 JPS6254111 B2 JP S6254111B2 JP 52082470 A JP52082470 A JP 52082470A JP 8247077 A JP8247077 A JP 8247077A JP S6254111 B2 JPS6254111 B2 JP S6254111B2
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JP
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compound
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phenyl
quinolinyl
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JP52082470A
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Uirii Rejihi Kaato
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AMERIKAN HOOMU PURODAKUTSU CORP
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Publication date
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Publication of JPS6254111B2 publication Critical patent/JPS6254111B2/ja
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明はピロロキナゟリンゞアミン類、さらに
詳しくは、薬効を有するピロロ〔・−〕キ
ナゟリン−・−ゞアミンおよびその−眮換
および・−ゞ眮換誘導䜓に関する。たた、本
発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物、該
化合物の補法および補造䞭間䜓も包含する。 ・−ゞアミノキナゟリンおよび・・
−トリアミノキナゟリンの皮々の誘導䜓は文献に
蚘茉され、现菌における抗葉酞䜜甚を有するこず
が知られおいる。たた、これらの化合物が抗菌䜜
甚および抗原虫䜜甚を瀺すこずも知られおいる。
䟋えば、䜍およびたたは䜍にアルキル基あ
るいは䜍ず䜍の間にトリメチレン架橋を有す
る・−ゞアミノキナゟリンは抗菌䜜甚を有す
る〔Hitchingset al.、米囜特蚱第2945859号たた
はDe Graw et al.、J.Med.Chem.、17巻、762頁
1974幎参照〕。・−ゞアミノ−−〔アリ
ヌルメチルアミノ〕キナゟリン、・−ゞア
ミノ−−〔眮換アリヌルメチル〕アミノ
キナゟリンおよび・−ゞアミノ−−〔異
項環メチル〕アミノキナゟリンずその−ア
ルキル眮換たたはN6−アルキル眮換誘導䜓は抗
マラリア䜜甚を有する〔Davoll et al.、J.Med.
Chem.、15巻、812頁1972幎およびE.
Elslager、New Perspectives on the
Chemotherapy of Malaria、Filariasis and
Leprosy、Progress in Drug Research、18巻、
99〜172頁、こずに111〜116頁および152〜154頁
1974幎参照〕。 本発明のピロロ〔・−〕キナゟリン−
・−ゞアミンはこれらの公知の・・−
トリアミノキナゟリンず、ずりわけ、その䜍お
よびN6−䜍が゚チレンで架橋されお、新芏な䞉
環匏異項環を圢成しおいる点で異なる。 本発明は匏 匏䞭、 (a) が氎玠で、が−CH2Rたたは−R1〔は
氎玠、メチル、゚チル、−プロピル、−プ
ロピル、−ブチル、−ブチル、−ペンチ
ル、−ヘキシル、−メチル−−プロペニ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、−プニル゚チル、−プニルビ
ニル、プニル、モノ眮換プニル塩玠、臭
玠、ペり玠、フツ玠、トリフルオロメチル、メ
チル、゚チル、−プロピル、−プロピル、
−ブチル、−ブチル、−ブチル、メトキ
シ、゚トキシ、−プロポキシ、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチ
ル、プロピオニル、メチルチオ、゚チルチオ、
カルボ゚トキシ、カルボキシ、ナトリりムカル
ボキシもしくはカリりムカルボキシで−、
−もしくは−モノ眮換されたプニルたたは
アミノもしくはニトロで−モノ眮換されたフ
゚ニル、ゞ眮換プニルメチル、゚チル、
−プロピル、メトキシ、゚トキシ、−プロ
ポキシ、塩玠、臭玠、ペり玠たたはフツ玠で
・−、・−、・−、・−、
・−もしくは・−ゞ眮換されたプニ
ル、トリ眮換プニルメチル、゚チル、メ
トキシたたぱトキシで・・−もしくは
・・−トリ眮換されたプニル、・
・・−テトラメチルプニル、・−
メチレンゞオキシプニル、−ナフタレ
ニル、−ナフタレニル、−メチル−−ナ
フタレニル、−ブロモ−−ナフタレニル、
−ピリゞニル、−ピリゞニル、−ピリゞ
ニル、−キノリニル、−キノリニル、−
チ゚ニル、−チ゚ニル、−チアゟリル、
・−ゞメチル−−む゜キサゟリル、テト
ラヒドロ−−フラニルたたはベンゟ〔〕チ
゚ン−−むルR1は氎玠、モノ眮換プニ
ルアミノ、ニトロ、シアノ、アセチル、プロ
ピオニル、メチルスルホニル、トリフルオロメ
チルたたはカルボ゚トキシで−もしくは−
モノ眮換されたプニル、・−ゞニトロ
プニル、・−ゞアミノプニル、−シ
アノ−−ニトロプニル、−シアノ−−
アミノプニル、−メチル−−ニトロプ
ニル、−メチル−−アミノプニル、−
トリフルオロメチル−−ニトロプニル、
−トリフルオロメチル−−アミノプニル、
−チアゟリル、−ピリゞニル、−ニトロ
−−ピリゞニル、−ピリミゞニル、−ピ
ラゞニル、−キノリニル、−キノリニル、
−メチル−−キノリニル、−クロロ−
−キノリニル、−トリフルオロメチル−−
キノリニル、−メチル−−キノリニル、
−メチル−−キノキサリニル、−プニル
−−キノリニルたたは−ベンゟチアゟリル
を意味する〕、あるいは、 (b) がメチル、プニルたたは塩玠で、が氎
玠、メチル、ベンゞル、−シアノベンゞル、
−シアノベンゞルたたは・−ゞメチルベ
ンゞルただし、がプニルの堎合、は氎
玠たたはメチル、が塩玠の堎合、はベンゞ
ルであるを意味する で瀺される化合物たたはその非毒性の酞付加塩を
提䟛するものである。 本明现曞で甚いる「ゞ眮換」および「トリ眮
換」なる語は匏〔〕の化合物のプニル環の眮
換基に぀いお甚いる語で、䟋えば、ゞクロロプ
ニル、ゞメチルプニル、ゞメトキシプニル、
トリメチルプニル、トリメトキシプニルなど
ず称する堎合の眮換基ず同意矩である。 さらに詳しくは、本発明は、 (i) 匏 〔匏䞭、は前蚘匏〔〕(a)ず同じである〕、 (ii) 匏 〔匏䞭、R1は前蚘匏〔〕(a)ず同じである〕、
および (iii) 匏 〔匏䞭、X′およびY′は、各々、前蚘匏〔〕(b)
のおよびず同じである〕 で瀺される化合物およびこれらの非毒性の酞付加
塩を提䟛するものである。 これらの化合物のうち、7H−ピロロ〔・
−〕キナゟリン−・−ゞアミンおよびその
−メチルたたは−プニル眮換誘導䜓はN7
−䜍に眮換基を有する匏〔〕の化合物補造の䞭
間䜓ずしお甚いるこずができる。 匏〔〕の化合物たたはその塩は、増殖培地ず
しお溶血させたりマの血液で補匷した普通寒
倩たたはり゚ルコテスト・センシテむビむテむ・
テスト・アガヌWellcotest Sensitivity Test
Agarを甚いる暙準的な詊隓管皀釈テストで瀺
されるようにin vitroにおける现菌の増殖を抑制
する。該化合物はin vitroで、゚ス・アりレりス
S.aureus smithおよびS.aureus53−180、゚
ヌ・カタラリスN.catarrhalis8193、むヌ・コ
リE.coli9637、゚ス・パラチフむS.
paratyphi11737、ケむ・ニりモニア゚K.
pneumoniae10031たたはピむ・バルガリスP.
vulgaris6896の菌株の皮以䞊に察しお掻性を
瀺す。前蚘の詊隓管皀釈テストで詊隓した堎合、
該化合物はテスト现菌に察しお0.0009〜250
Ύmlの最小阻止濃床MICを瀺する。 さらに、匏〔〕の化合物は、ストレプトコツ
カス・プカリスStrep.faecalisATCC8043
の葉酞培地における増殖を抑制するこずによ぀お
瀺されるように、in vitroにおいお抗葉酞䜜甚を
瀺す。 本発明はたた、サルフア剀の抗菌䜜甚を向䞊さ
せる化合物を提䟛するものである。マりスにおい
お経口投䞎によりテストするず、以䞋の化合物は
现菌感染症に察し、サルフアメトキサゟヌルず盞
剰効果を瀺す。 −プニルメチル−7H−ピロロ〔・
−〕キナゟリン−・−ゞアミン −〔−フルオロプニルメチル〕−7H−
ピロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞア
ミン −〔−シアノプニルメチル〕−7H−ピ
ロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミ
ン −〔−シアノプニルメチル〕−7H−ピ
ロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミ
ン −メチル−−プニルメチル−7H−ピ
ロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミ
ン −−シアノプニル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミン −−チアゟリル−7H−ピロロ〔・
−〕キナゟリン−・−ゞアミン さらに、本発明は、プラスモゞりム・ベルゲむ
Plasmodium bergheiKBG173に感染したマり
スにおける暙準的な血液原虫撲滅テストによ぀お
瀺されるようにin vivoにおいお抗マラリア䜜甚
を有する化合物を提䟛するものである。以䞋の匏
〔〕の化合物は前蚘テストで詊隓するず抗マラ
リア䜜甚を瀺す。 (i) が氎玠で、が−CH2R〔は−ブチ
ル、−ヘキシル、−メチル−−プロペニ
ル、シクロヘキシル、−プニル゚チル、フ
゚ニル、モノ眮換プニル塩玠、フツ玠、メ
チル、シアノもしくはメトキシで−、−も
しくは−モノ眮換されたプニル、−む゜
プロピルプニル、−トリフルオロメチルフ
゚ニル、−トリフルオロメチルプニル、
−メチルスルホニルプニル、−アセチ
ルプニル、−メチルチオプニル、−カ
ルボ゚トキシプニル、−トリフルオロメト
キシプニルたたはアミノもしくはニトロで
−モノ眮換されたプニル、・−ゞメチ
ルプニル、・−ゞメチルプニル、・
−ゞメチルプニル、・−ゞメトキシフ
゚ニル、・−ゞクロロプニル、・−
ゞクロロプニル、・・−トリメチルフ
゚ニル、・・−トリメトキシプニル、
・−メチレンゞオキシプニル、−
ナフタレニル、−ナフタレニル、−メチル
−−ナフタレニル、−ピリゞニル、−ピ
リゞニル、−ピリゞニル、−キノリニル、
−キノリニルたたは−チ゚ニル〕の匏
〔〕の化合物。 (ii) が氎玠で、がR1〔R1はモノ眮換プニ
ルニトロもしくはアセチルで−もしくは
−モノ眮換されたプニルたたは−シアノフ
゚ニル、−メチル−−ニトロプニル、
−チアゟリルたたは−ニトロ−−ピリゞ
ニル〕の匏〔〕の化合物。 (iii) がメチルで、が氎玠たたは・−ゞメ
チルベンゞルの匏〔〕の化合物。 たた、−プニルメチル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミン、
−〔−メトキシプニルメチル〕−7H−ピ
ロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミ
ンおよび−〔・−ゞメチルプニルメチ
ル〕−7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−
・−ゞアミンのテストによ぀お瀺されるよう
に、レサス・ザル〔Rhesus monkey〕のピむ・
シノモルギP.cynomolgi感染症に察するin
vivo掻性も枬定されおいる。該化合物のCD50甹
量は、日経口投䞎で、各々、0.1mgKg日、
0.316mgKg日および1.0mgKg日である。 クロロキン、スルホン、シクログアニルおよび
ピリメタミンに抵抗するピむ・ベルゲむ株に察す
る掻性は−プニルメチル−7H−ピロロ
〔・−〕キノゟリン−・−ゞアミンお
よび−〔・−ゞメチルプニルメチル〕
−7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミンのマりスにおける該抵抗性株に察す
るテストによ぀お瀺される。 ある皮の化合物はたた、キダンサヌ・ケモテラ
ピむ・レポヌツCancer Chemotherapy
Reports、巻、号、頁Protocol 1.200
1972幎月〕に蚘茉の方法に埓぀おテストする
ず、マりス腹腔内におけるリンパ性癜血病
−388に察するin vivo掻性を有する。かかる掻性
を瀺すが氎玠でが−CH2Rの匏〔〕の化合
物は次の衚のずおりである。
【衚】 ゞ塩酞塩䞀氎化物でテスト
しかしお、本発明の化合物は぀ぎのようにしお
補造される。 (A) 匏 〔匏䞭、X″は氎玠、メチルたたはプニルを意
味する〕 で瀺される化合物をアルカリ金属塩基ず反応さ
せおアルカリ金属塩を埗、この塩を匏 R′CH2−たたはR1′− 〔〕 〔〕 〔匏䞭、R′およびR1′は埌蚘匏〔〕ず同じ、
は離脱基を意味する〕 で瀺される化合物ず反応させお匏 匏䞭、 (a) X″が氎玠で、Y″が−CH2R′たたは−
R1′〔R′は−アミノプニル以倖の前蚘
で瀺される基、R1′はモル眮換プニルニ
トロ、シアノ、アセチル、プロピオニル、メ
チルスルホニル、トリフルオロメチルたたは
カルボ゚トキシで−もしくは−モノ眮換
されたプニル、・−ゞニトロプニ
ル、−シアノ−−ニトロプニル、−
メチル−−ニトロプニル、−トリフル
オロメチル−−ニトロプニル、−チア
ゟリル、−ピリゞニル、−ニトロ−−
ピリゞニル、−ピリミゞニル、−ピラゞ
ニル、−キノリニル、−キノリニル、
−メチル−−キノリキル、−クロロ−
−キノリニル、−トリフルオロメチル−
−キノリニル、−メチル−−キノリニ
ル、−メチル−−キノキサリニル、−
プニル−−キノリニルたたは−ベンゟ
チアゟリルを意味する〕、あるいは、 (b) X″がメチルたたはプニルで、Y″がメチ
ル、ベンゞル、−シアノベンゞル、−シ
アノベンゞルたたは・−ゞメチルベンゞ
ルただし、X″がプニルの堎合、Y″はメ
チルであるを意味する で瀺される化合物を埗る。 (B) 匏 〔匏䞭、およびY1は埌蚘匏〔〕ず同じであ
る〕 で瀺される化合物の酞付加塩を、脂肪族アルコ
ヌル䞭、玄185〜玄210℃の枩床でアルカリ金属
ゞシアナミドず反応させお匏 〔匏䞭、は氎玠、メチル、プニルたたは塩
玠、Y1は氎玠たたは−CH2R″ただし、が
塩玠の堎合、Y1は−CH2R″であるR″は氎玠
および−アミノプニル以倖の前蚘で瀺さ
れる基を意味する〕 で瀺される化合物を埗る。 (C) 匏 〔匏䞭、Y3は−ニトロベンゞル、−ニトロ
プニル、−ニトロプニル、−シアノ−
−ニトロプニル、−メチル−−ニトロ
プニルたたは−トリフルオロメチル−−
ニトロプニルを意味する〕 で瀺される化合物を還元しお匏 〔匏䞭、Y2は−アミノベンゞル、−アミノ
プニル、−アミノプニル、−シアノ−
−アミノプニル、−メチル−−アミノ
プニルたたは−トリフルオロメチル−−
アミノプニルを意味する〕 で瀺される化合物を埗る。 補法(A)においお、出発物質である匏〔〕のア
ミンのむンドヌル性窒玠からプロトンを離脱させ
るに充分な匷さのアルカリ金属塩基を甚いお共圹
塩基のアルカリ金属塩を埗る。぀いで、この塩を
匏R′CH2−たたはR1′−で瀺される適圓な詊
薬ず反応させお䜍に所望の眮換基R′CH2−た
たはR1′−を結合させる。適圓なアルカリ金属
塩基の䟋ずしおは氎玠化ナトリりム、氎玠化カリ
りム、カリりム−ブトキシド、リチりムアミ
ド、カリりムアミドが挙げられる。 匏R′CH2−で瀺される詊薬における奜たしい
離脱基は塩玠、臭玠たたはペり玠原子である。
匏R1′−で瀺される詊薬においお、奜たしい離
脱基はフツ玠、臭玠、塩玠たたはペり玠原子で
ある。R′CH2−の適圓な離脱基の他の䟋
はトシロキシたたはメシロキシである。この反応
は有利には、ゞメチルホルムアミドDMFた
たはゞメチルアセトアミドDMAのような䞍
掻性溶媒䞭で行なわれる。奜たしい方法においお
は、−−ピロロ〔・−〕キナゟリン−
・−ゞアミン〔〕をDMF䞭、氎玠化ナト
リりムで凊理し、この反応混合液に適圓な詊薬
R′CH2−たたはR1′−を加える。R1′−
を甚いる反応では、反応混合液を50℃以䞊に加熱
するこずが奜たしい。 補法(B)においおは、適圓な−アミノむンドヌ
ル〔〕の酞付加塩を脂肪族アルコヌル溶媒䞭、
ナトリりムゞシアナミドたたはカリりムゞシアナ
ミドのようなアルカリ金属ゞシアナミドず共に、
箄185〜215℃で加熱する。ゞシアナミドの−ア
ミノむンドヌル酞付加塩に察するモル比を
より倧きくするず良奜な結果が埗られる。玄
2.5のモル比が奜たしい。この反応は、反応
䜓を溶媒の還流枩床で加熱するこずにより有利に
行なえる。沞点玄185〜215℃の脂肪族アルコヌル
が奜たしい溶媒である。奜たしい方法においお
は、−アミノむンドヌル酞付加塩〔〕を−
オクチルアルコヌル䞭、ナトリりムゞシアナミド
ず反応が完了するたで加熱還流する。 補法(C)においおは、分子内の他の基に圱響を及
がさずに、芳銙族ニトロ基を芳銙族アミノ基に還
元できるいずれかの還元剀が甚いられる。奜たし
い還元剀はパラゞりム−炭玠のような貎金族觊媒
の存圚䞋の氎玠である。圧力は気圧が奜たし
い。 出発物質である−アミノむンドヌル〔〕お
よび詊薬R′CH2−およびR1′−は公知の化合
物であるか類䌌の化合物補造の公知の方法たたは
その倉法によ぀お補造できる。 匏〔〕の化合物は遊離塩基たたは酞付加塩の
圢で単離され、粟補される。これらは公知の方法
で䞀方の圢から他の圢ぞ倉えるこずができる。 医薬甚には、匏〔〕の化合物は非毒性の有機
たたは無機酞の酞付加塩の圢で投䞎できる。これ
らの塩も公知の方法で補造できる。塩酞、臭化氎
玠酞、マレむン酞、安息銙酞、パヌモ酞、メタン
スルホン酞たたは酢酞ずの塩が奜たしい。 匏〔〕の化合物は、単独で、あるいは、医薬
䞊蚱容される担䜓ず合しお投䞎でき、その割合お
よび性状は遞択した化合物の溶解床および化孊的
性質、投䞎埄路、暙準的な補剀法によ぀お定めら
れる。䟋えば、匏〔〕の化合物はカプセル、錠
剀たたは粉末のような固䜓の剀圢で、あるいは、
溶液たたは懞濁液のような液䜓の剀圢で経口投䞎
できる。該化合物はたた、滅菌溶液たたは懞濁液
の泚射により非経口的に投䞎できる。固䜓の経口
投䞎剀には、乳糖、シペ糖、ステアリン酞マグネ
シりム、暹脂などのような通垞の賊圢剀を含有さ
せるこずができる。液䜓の経口投䞎剀には皮々の
フレヌバヌ、着色剀、保存剀、安定剀、可溶化剀
たたは懞濁剀を含有させるこずができる。非経口
投䞎剀は氎性たたは非氎性の滅菌溶液たたは懞濁
液で、皮々の保存剀、安定剀、緩衝剀、可溶化剀
たたは懞濁剀を含有させるこずができる。所望に
より、食塩やグルコヌスのような添加剀を加えお
等匵にしおもよい。 ぀ぎに実斜䟋を挙げ、本発明をさらに詳しく説
明する。 実斜䟋  −−ピロロ〔・−〕キナゟリン−
・−ゞアミン −アミノむンドヌル塩酞塩−アミノむン
ドヌルのメタノヌル䞭懞濁液を過剰のむ゜プロパ
ノヌル性塩化氎玠で凊理し、この塩溶液を゚ヌテ
ルで垌釈しお補造168.6、ナトリりムゞシア
ナミドあらかじめメタノヌルから再結晶させた
もの222および−オクタノヌルの懞濁
液を窒玠雰囲気䞋、よく撹拌しながら13時間還流
させ、この熱混合液を過する。䞍溶物を熱−
オクタノヌル500mlで掗浄し、液ず合し、等容
量の゚ヌテルで垌釈し、む゜プロパノヌル性塩化
氎玠でPHの酞性ずする。黄色の埮现な沈柱を
取ゆ぀くりず過するし、枩氎に溶解す
る。この氎性溶液をあらい焌結ガラスフむルタヌ
で過する。玄25℃に冷华し、この溶液を酢酞゚
チルおよび゚ヌテルで掗浄する。氎性氎酞化ナト
リりムで塩基性ずし、黄色沈柱を埗、これを集め
およく氎掗し、恒量たで也燥する。この粗生成物
141.5をメタノヌル玄10に溶解し、掻性炭で
凊理し、セラむトで過する。このメタノヌル性
溶液を玄400mlに濃瞮し、アセトン200mlで垌釈
し、冷华する。 分離した固䜓を冷アセトンで掗浄し、也燥し
お、衚蚘の化合物77.6を埗る。融点263〜265℃
分解 結晶母液を玄40mlに濃瞮し、アセトン40mlを加
え、冷华しおさらに生成物17.2を単離する。融
点262〜264℃分解 この生成物〔融点263〜265℃分解〕を
メタノヌル−アセトンから再結晶させお衚蚘の化
合物395mgを埗る。融点264℃分解、NMR
−DMSOΎ7.14、Hz、9H、7.20
、Hz、たたは6H、7.54、
Hz、8H、7.78、Hz、たたは
6H、11.65ブロヌド、可倉、7Hppm、
λ 232.5ε24300、258ε2
2120、
312ε8090、340.5ε7420、λ
 250ε20940、279ε2310
、330
ε7140 埗られた−−ピロロ〔・−〕キナゟ
リン−・−ゞアミン5.62をメタノヌル300
ml䞭、過剰のむ゜プロパノヌル性塩化氎玠で凊理
し、この溶液を玄100mlに濃瞮し、ゞメトキシ゚
タン200mlで皀釈し、完党に冷华する。生成した
塩を集め、也燥する2.7。母液を濃瞮し、さ
らに塩3.8を埗る。これらをメタノヌル−゚タ
ノヌルから再結晶させお衚蚘化合物のモノ塩酞塩
5.26を埗る。融点310℃ 元玠分析、C10H9N5・HClずしお、 蚈算倀
、50.96、4.28、29.72Cl、15.05 実枬倀
 50.81 4.22 30.01Cl、14.88 同様な条件を甚い、゚む・ロゟりスキむおよび
゚ヌ・パパタナ゜プロスA.RosowskyおよびN.
Papathanasopoulos、J.Org.Chem.、39巻、3293
頁1974幎〕はナフチルアミンを・−ゞア
ミノベンゟ〔〕キナゟリンに倉換させおいる。 実斜䟋  法 −プニルメチル−7H−ピロロ〔・−
〕キノゟリン−・−ゞアミン 7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン13.95の也燥DMF600ml䞭懞濁液
を窒玠雰囲気䞋、氎玠化ナトリりム3.70の鉱油
侭箄50分散液を泚意しながら加える。1.5時間
撹拌埌、ベンゞルクロラむド9.308.5mlの
也燥DMF20ml䞭溶液を玄10分を芁しお加える。
時間撹拌埌、反応混合液に氷酢酞120mlを加え
る。真空䞋、溶媒を陀去し、残枣を、過剰の氎性
炭酞カリりムず共によく撹拌し、過する。固䜓
を集め、氎掗し、也燥する。この粗生成物を沞隰
メタノヌル1.4に溶解し、掻性炭で凊理し、セ
ラむトで過する。液を玄125mlに濃瞮し、冷
华する。結晶した固䜓を集め、アセトンで掗浄
し、メタノヌルから再結晶させお、衚蚘化合物
11.76を埗る。融点228℃、NMR−
DMSOΎ5.53、−CH2C6H5、7.12
、Hz、9H、7.23、Hz、たた
は6H、7.63、Hz、8H、7.77、
Hz、たたは6Hppm、λ 
235
ε26900、260ε28620、317ε9640、345
ε7520、λ 243ε260
20、
281ε2430 埗られた−プニルメチル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミン
・のメタノヌル300ml−氷酢酞ml䞭溶液
を玄100mlに濃瞮し、冷华し、アセトン100mlで皀
釈し、過しお、塩2.5を埗る。母液を玄40ml
に濃瞮し、アセトン40mlで皀釈し、過しお塩
2.0を埗る。これらの塩を合し、メタノヌルア
セトンから再結晶させ、衚蚘化合物のモノ酢酞塩
2.88を埗る。融点226℃分解 法 −プニルメチル−7H−ピロロ〔・−
〕キナゟリン−・−ゞアミン −ニトロむンドヌル16.215の也燥DMF1.25
䞭懞濁液に、窒玠雰囲気䞋、撹拌しながら、氎
玠化ナトリりム5.280の鉱油䞭50分散液を加
える。1.5時間撹拌埌、ベンゞルクロラむド13.3
12.1mlの也燥DMF25ml䞭溶液を加え、
時間撹拌を぀づける。酢酞175mlを加えた埌、溶
媒を真空䞋で陀去し、残枣を過剰の氎性炭酞カリ
りム溶液ず共に撹拌し、過する。固䜓を集め、
氎掗し、也燥する。粗生成物を沞隰メタノヌル
2.5に溶解し、掻性炭で凊理し、セラむトで
過する。液を玄400mlに濃瞮し、冷华する。結
晶した固䜓を集め生成物20.3を埗る。融点104
〜105℃ この詊料4.0をメタノヌルから再結晶させお
−ベンゞル−−ニトロむンドヌル3.6を埗
る。融点103℃ 元玠分析、C15H12N2O2ずしお、 蚈算倀
、71.14、4.80、11.11 実枬倀
、71.31、4.84、11.02 −ベンゞル−−ニトロむンドヌル15.3、
10パラゞりム−炭玠1.0の゚タノヌル400mläž­
懞濁液を気圧で氎玠のずり蟌みがやむたで氎玠
添加する。この懞濁液を過し、溶媒を陀去す
る。埗られた固䜓をメタノヌル50mlに溶解し、む
゜プロパノヌル性塩化氎玠で酞性ずし、゚ヌテル
450mlを加えお−アミノ−−ベンゞルむンド
ヌル塩酞塩を沈柱させる。融点244〜245℃分
解 元玠分析、C15H14N2・HClずしお、 蚈算倀
、69.89、5.87、10.87Cl、13.37 実枬倀
、69.54、5.73、10.91Cl、13.63 −アミノ−−ベンゞルむンドヌル塩酞塩
2.578、ナトリりムゞシアナミドあらかじ
め、メタノヌルから再結晶させたもの2.228
および也燥オクタノヌル玄50mlの懞濁液を窒玠雰
囲気䞋、よく撹拌しながら時間還流させる。こ
の反応混合液を過し、液を゚ヌテル150mlで
皀釈する。む゜プロパノヌル性塩化氎玠で酞性ず
し、埗られた沈柱を取し、メタノヌルから再結
晶させお塩0.3を埗る。1N氎酞化ナトリりム
mlおよびメタノヌルmlをこの塩ずよく混合し、
埗られた化合物をメタノヌルから再結晶させ、衚
蚘化合物を埗る。融点223〜224℃ この化合物は混融詊隓およびNMRスペクトル
により、前蚘(A)法の化合物ず同䞀であるこずが瀺
された。 実斜䟋 〜60 前蚘実斜䟋の方法ず同様にしお、DMF䞭、
7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミンを玄50氎玠化ナトリりム−鉱油分散
液でそのむンドヌル−ナトリりム塩に倉え、こ
の塩を所定の時間、所定のハラむドず反応させお
第衚に瀺す−眮換メチル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミンを
埗る。
【衚】
【衚】
【衚】 第衚泚釈 (a) アセトン、アセトニトリル、
DMF、無氎゚タノヌル、メタノヌ
ル、ニトロメタン、−プロパノヌ
ル、氎。 (b) 3/4氎化物ずしお単離。 (c) 1/3氎化物ずしお単離、220〜223℃で溶融、
ただし、270℃たで溶融は完党でなく、この枩
床で分解。 (d) 再結晶前に粗生成物を熱氎でよくトリチナレ
ヌトする。 (e) ベンれン䞭、−ブロモメチルベンゟむルブ
ロマむドを無氎゚タノヌル−ベンれンに加え、
1.5時間撹拌し、溶媒を陀去し、残枣を蒞留し
お該プロマむドを埗る。沞点104〜117℃mm
Hg、融点35〜38℃混濁。゚む・゚フ・タむ
トレむ〔A.F.Titley、J.Chem.Soc.、1928巻、
2581頁〕は沞点165℃18mmHg、融点35〜36℃
ず蚘茉。 (f) ニりマンNeuman、J.Am.Chem.Soc.62å·»
2295頁1940幎〕の方法に埓い、ベンれン
䞭、察応するアルコヌルをチ゚ニルクロラむド
−ベンれン−ピリゞンに加えお該クロラむドを
埗る。沞点91℃10mmHg。アヌル・ビむ・ア
キンら〔R.B.Akin et al.、J.Am.Chem.Soc.、
59巻、1268頁1937幎〕は沞点116〜118℃
16mmHg、86〜87℃mmHgず蚘茉。 (g) 粗生成物をメタノヌルから回再結晶させ、
1N氎酞化ナトリりム−メタノヌル、
぀いで氎で掗浄し、也燥し、メタノヌルから再
結晶させる。 (h) 前蚘(f)のニりマンの方法により察応するアル
コヌルをクロラむドに倉える。沞点75〜77℃
mmHg。ブむ・゚フ・ラヌ゚ンおよびゞ゚
む・゚フ・むヌストハム〔V.F.RaaenおよびJ.
F.Eastham、J.Am.Chem.Soc.、82巻、1349頁
1960幎〕は沞点75〜80℃mmHgず蚘茉。 (i) 前蚘(f)のニりマンの方法によりこのハラむド
を合成する。沞点103〜104℃15mmHg。ビ
む・バンザンテンら〔B.Van Zanten et al.、
Rec.trav Chim.、79巻、1211頁1960幎、C.
A.55巻、7403e1961〕は沞点100〜110℃
15mmHgず蚘茉。 (j) NMRによるずこの化合物は13以䞋の−
む゜プロピル異性䜓を含む。ゞむ・ブランク
〔G.Blanc、Bull.soc.chim.〔〕、33巻、317頁
1933幎およびOrg.Reactons、巻、67頁〕
の方法に埓぀お、クメンをクロロメチル化する
ず11以䞋の−む゜プロピル異性䜓を含有す
る−む゜プロピルベンゞルクロラむド
NMRによるが埗られる。 (k) アヌル・゚フ・クザゞダら〔R.F.Czaja et
al.、米囜特蚱第3953520号〕の方法によ぀お埗
られる該粗ハラむドを回蒞留しお沞点93〜96
℃mmHgの油を埗る。これはガスクロマト
グラフむヌによる94が−メチルチオベンゞ
ルクロラむドである。゚ム・ダブリナり・ゎヌ
ルドバヌグおよび゚ム・ゞアンプルスキむ
〔M.W.Goldberg およびM.Janpulsky、米囜特
蚱第2624738号〕は沞点83℃0.3mmHgず蚘
茉。 (l) れツト・ホリむら〔Z.Horiiet et al.、
Yakugaku Zasshi、77巻、252頁1957幎〕の
方法によりこのクロラド沞点77〜79℃mm
Hgを埗る。ホリむらは沞点88〜89℃mm
Hgず蚘茉。 (m) 前蚘(l)のホリむらの方法によ぀おこのクロ
ラむドを埗る。沞点70〜74℃mmHg。ゞ゚
む・ダブリナ・コヌンフオヌスおよびアヌル・
ロビン゜ン〔J.W.CornforthおよびR.
Robinson、J.Chem.Soc.、1942巻、686頁〕は
沞点112〜115℃10mmHgず蚘茉。 (n) ゞ゚む・ハヌレむ−メヌ゜ンおよび゚む・
゚ツチ・ゞダク゜ン〔J.Harley−Masonおよび
A.H.Jackson、J.Chem.Soc.、1954巻、1165
頁〕の方法に埓぀おこのクロラむドを合成。沞
点103〜104℃mmHg。゚む・カりフマンお
よび゚ツチ・ミナラヌ〔A.KaufmannおよびH.
Muller、Chem.Ber.、51å·»123頁1918幎〕は
沞点128.5〜129.0℃11mmHg分解ず蚘茉。 (o) 前蚘のゞ゚む・ハヌレむ−メむンお
よび゚む・゚ツチ・ゞダク゜ンの方法に埓぀お
このクロラむドを調補ヘキサンから再結晶し
た埌の融点65〜68℃。ゞ゚む・ハヌレむ−メ
む゜ンらは融点70〜72℃ず蚘茉。 (p) 前蚘(l)のホリむらの方法によりこのクロリ
ドを合成。沞点93〜95℃mmHg。スパスお
よびシナミツト〔SpathおよびSchmitt、
Monatsch.、5354、469頁Beilstein、19
巻、、21頁〕は沞点89〜91℃mmHgず蚘
茉。 (q) 粗生成物をメタノヌルから回再結晶さ
せ、ナトリりムメトキシド3.0のメタノヌル
350ml䞭溶液ず共に時間撹拌し、氎掗し、也
燥し、メタノヌルから再結晶させる。 (r) 前蚘(f)のニりマンの方法によりこのクロラ
むドを合成。沞点96〜103℃〜mmHg。゚
む・゚ル・ムンゞザンら〔A.L.Mndzhizan et
al.、C.A.55巻、14466b1961幎〕は沞点102
〜105℃mmHgず蚘茉。 (s) むヌ・キダムペむンおよびビむ・゚フ・チ
ナラヌE.CampaignおよびB.F.Tullar、Org.
Syn.Coll−巻、921頁の方法に埓い、回
蒞留した催涙性生成物沞点59〜67℃〜
mmHg、ガスクロマトグラフむヌによるず−
テニルブロマむドおよび−ブロモ−−メ
チルチオプンの玄混合物を盎接、ア
ルキル化反応に甚いる。 (t) アルキル化剀をその塩から遊離させるた
め、モル圓り2.2モルの氎玠化ナトリりム䜿
甚。 (u) 粗生成物をメタノヌルから結晶させ、過剰
のむ゜プロパノヌル性塩化氎玠で塩に倉える。
この塩をメタノヌルから再結晶させ、氎酞化ナ
トリりムで該塩基を遊離させ、最埌にこのゞア
ミンをメタノヌルから再結晶させる。 (v) ゞむ・りルフおよび゚フ・チモルコフスキ
む〔G.WolfおよびF.Zymolkowsky、Arch.
Pharm.、309巻、279頁1976幎〕の方法によ
り、このハラむドを埗る。蒞留し沞点139〜
141℃mmHg、ペンタンから再結晶させた
ものの融点38〜40℃。ダブリナり・ゞ゚む・キ
ングおよび゚フ・゚フ・ノヌドW.J.Kingお
よびF.F.Nord、J.Org.Chem.、13巻、635頁
1948幎〕は沞点152〜53℃11mmHg、融点39
〜40℃ず蚘茉。 (w) 䞀氎化物ずしお単離。 (x) 粗ゞアミンをメタノヌルから回再結晶さ
せ、1N氎酞化ナトリりム、氎でよく掗浄し、
也燥し、メタノヌルから再結晶させお該ゞアミ
ンの1/8氎化物を埗る。 (y) 1/8氎化物ずしお単離。 (z) この生成物は166〜170℃で溶融埌、再固化
し、183〜186℃で再溶融する。 (aa) 前蚘(f)のニりマンの方法によりこのクロラ
むドを調補する。沞点86〜87℃mmHg。ア
ヌル・ビむ・ヘルら〔R.B.Herr et al.、J.Am.
Chem.Soc.、79巻、4229頁1957幎〕は沞点
95〜96℃10mmHgず蚘茉。 (bb) ゚フ・ビンスら〔F.Binns et al.、J.
Chem.Soc.〔〕、1970巻、1134頁〕の方法に
よりこのクロラむドを埗る。゚ヌテル−ヘキサ
ンでトリチナレヌトした埌の融点51℃。゚フ・
ビンスらは融点46〜48℃ず蚘茉。 (cc) アヌル・アダムス、゚ス・マツケンゞむ・
ゞナニアおよび゚ス・レヌベ〔・Adams、
S.MacKenzie Jr.およびS.Loewe、J.Am.
Chem.Soc.、70巻、664頁1948幎〕の方法に
より、このクロリドを埗る。ヘキサンから再結
晶した埌の融点46〜47.5℃。アダムスらは融点
46℃ず蚘茉。 (dd) 特公昭37−9585号〔C.A.59巻、3896b
1963幎〕の方法によりこのクロラむドを埗
る。沞点77.0〜77.5℃18〜20mmHg。該公報で
は沞点84〜86℃20mmHgず蚘茉。 (ee) 粗生成物をメタノヌルに溶解し、ナトリり
ムメチレヌトで凊理しお結晶させる。 実斜䟋 61 −〔−アセチルプニルメチル〕−7H−
ピロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞ
アミン ゚ツチ・ビむ、・ハスおよび゚ム・゚ル・ベン
ダ−〔H.B.HassおよびM.L.Bender、J.Am.Chem.
Soc.、71巻、1767頁1949幎〕の方法に埓い、
ベンれン600ml䞭、α−ブロモ−−トルニトリ
ル54.43をナトリりムメトキシド16.49ず反応
させお−シアノベンゞルメチル゚ヌテル
33.24を埗る。沞点114〜117℃〜mmHg
HassおよびBenderは沞点101〜102℃mmHg
ず蚘茉。 無氎゚ヌテル300ml䞭、メチルリチりム5.93
に−シアノベンゞルメチル゚ヌテル33.11
の無氎゚ヌテル150ml䞭溶液を加え、反応混合
液を時間還流させる。冷华埌、反応混合液を20
塩化アンモりム溶液500mlに泚ぎ、
振ずうし、有機局を分離する。この氎性局を゚ヌ
テルで抜出し、有機局ず合し、食塩氎で掗浄し、
硫酞ナトリりムで也燥し、溶媒を陀去する。残枣
をINå¡©é…ž300mlず共に日撹拌し、玄25℃で日
攟眮する。氎350mlを加え、生成物を゚ヌテルで
抜出する。食塩氎で掗浄埌、゚ヌテル抜出液を硫
酞ナトリりムで也燥し、溶媒を陀去する。残枣を
蒞留しお−アセチルベンゞル゚ヌテル23.5
を埗る。沞点97〜104℃〜mmHgHasお
よびBender、J.Am、Chem.Soc.、71巻、1767頁
1949幎は融点107〜109℃3.5mmHgず蚘茉し
おいる この−アセチルベンゞルメチル゚ヌテル
23.44を48臭化氎玠酞50mlず共に時間還流
させる。反応混合液を氎150mlで皀釈し、぀いで
゚ヌテルで抜出し、抜出液を食塩氎で掗浄し、硫
酞ナトリりムで也燥する。溶媒を陀去し、残枣を
蒞留する。生成物の沞点は106〜122℃mmHg
で、日間攟眮するず郚分的に固化する。デカン
テヌシペンしお液盞を陀去し、固盞を再蒞留しお
−アセチルベンゞルブロマむド16.24を埗
る。沞点108〜116℃mmHg前蚘Hassおよび
Benderは沞点134〜136℃mmHgず蚘茉しおい
る。 前蚘実斜䟋ず同様に、也燥DMF350ml䞭、
−−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン7.97を氎玠化ナトリりム2.31の玄
50鉱油䞭分散液でむンドヌル−ナトリりム塩
に倉え、この塩を10ml也燥DMF䞭、−アセチ
ルベンゞルブロマむド10.23で凊理する。時
間撹拌埌、反応混合液を氷酢酞mlで凊理し、溶
媒を陀去する。残枣を過剰の氎性炭酞ナトリりム
溶液ず共に撹拌し、氎、぀いで゚ヌテルで掗浄
し、也燥する。粗生成物をメタノヌルから回再
結晶させ、よく也燥しお衚蚘の化合物9.82を埗
る。融点224〜225℃ 実斜䟋 62 −〔−アミノプニルメチル〕−7H−ピ
ロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞア
ミン 氷酢酞500ml䞭、−〔−ニトロプニル
メチル〕−7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン
−・−ゞアミン7.3および10パラゞりム
−炭玠觊媒0.7を混合し、倧気圧䞋、玄25℃で
氎玠添加する。玄2.5時間埌、氎玠の吞収がや
み、反応混合液を過する。液の溶媒を陀去
し、残枣を過剰の氎性炭酞カリりム溶液䞭で撹拌
し、収集し、氎掗し、也燥する。これをメタノヌ
ルから回再結晶させ、也燥しおトリアミン3.55
を埗る。 このトリアミン3.4のINå¡©é…ž50ml䞭溶液をア
セトン100mlで皀釈し、冷华する。生成した塩を
アセトンで掗浄し、也燥し、衚蚘化合物のゞ塩酞
塩䞀氎化物を埗る。融点328℃分解 元玠分析、C17H16N6・2HCl・H2Oずしお、 蚈算倀
、51.65、5.10Cl、17.94、21.26 実枬倀
、51.40、4.77Cl、18.22、21.17 実斜䟋 63 −〔−メチルスルホニルプニルメチ
ル〕−7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−
・−ゞアミン −メチルスルホニルトル゚ン56.0のベンれ
ン䞭溶液溶媒玄300mlを留去しお無氎条件
ずするを玄25℃に冷华し、−ブロモコハク酞
むミド57.5、぀いで過酞化ベンゟむルで凊
理する。この溶液を1.5時間還流し、぀いで玄25
℃で16時間攟眮する。結晶した固䜓を去し、
液の溶媒を陀去し、油状残枣をメタノヌルに溶解
する。このメタノヌル性溶液をよく冷华し、生成
した結晶をメタノヌから再結晶させお−メチ
ルスルホニルベンゞルブロマむド21.0を埗
る。融点94〜95℃〔D.A.A.KiddおよびD.E.
WrightJ.Chem.Soc.、1962巻、1420頁はこの
化合物を同様な方法で補造し、融点93〜94℃ず蚘
茉しおいる〕 前蚘実斜䟋ず同様に、也燥DMF箄250ml䞭、
7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン3.98を氎玠化ナトリりム1.06の玄
50鉱油䞭分散液で凊理し、぀いで−メチル
スルホニルベンゞルブロマむド5.48で時間
凊理する。粗生成物をメタノヌルから回再結晶
させお衚蚘の化合物4.82を埗る。融点248℃ 実斜䟋 64 −〔−トリフルオロメトキシプニルメ
チル〕−7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン
−・−ゞアミン −トリフルオロメトキシ安息銙酞20.16の
也燥テトラヒドロフラン160ml䞭溶液を氎玠化リ
チりムアルミニりム4.61の也燥テトラヒドロフ
ラン160ml䞭懞濁液に滎䞋する。この混合液を3.5
時間還流し、冷华し、泚意しおIN氎酞化ナトリ
りム25mlを加える。0.5時間撹拌埌、反応混合液
を過し、䞍溶物を熱テトラヒドロフランでよく
掗浄する。液から溶媒を陀去し、残枣を蒞留し
お−トリフルオロメトキシベンゞルアルコ
ヌル15.82を埗る。沞点98〜99℃〜10mmHg
〔W.A.Sheppard、J.Org.Chem.、29巻、頁
1964幎は沞点108℃25mmHgず蚘茉しおい
る〕 −トリフルオロメトキシベンゞルアルコ
ヌル15.72のチオニルクロラむド170ml䞭溶液を
14時間還流し、真空䞋で過剰のチオニルクロラむ
ドを陀去する。残枣を蒞留しお−トリフルオ
ロメトキシベンゞルクロラむド7.96を埗る。
沞点70〜74℃11〜15mmHg 元玠分析、C8H6F3ClOずしお、 蚈算倀、45.62、2.87 実枬倀、45.66、2.87 7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン4.98の也燥DMF250ml䞭溶液を氎
玠化ナトリりム1.32の玄50鉱油䞭分散液ず共
に1.5時間撹拌し、−トリフルオロメトキシ
ベンゞルクロラむド5.79の也燥DMF10ml䞭溶
液を加える。玄25℃で3.5時間撹拌埌、氷酢酞40
mlを加え、15分間撹拌を぀づける。真空䞋で溶媒
を陀去し、残枣を過剰の氎性炭酞カリりムず共に
撹拌し、氎および゚ヌテルで掗浄し、也燥する。
粗生成物をメタノヌルから回再結晶させ、衚蚘
の化合物7.56を埗る。融点205〜207.5℃ 実斜䟋 65 −メチル−7H−ピロロ〔・−〕キナ
ゟリン−・−ゞアミン 7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン5.98の也燥DMF200ml䞭溶液を窒
玠雰囲気䞋で撹拌し、氎玠化ナトリりム1.58の
箄50鉱油䞭分散液を泚意しお加える。時間撹
拌埌、ペり化メチル4.472.0mlの也燥
DMF10ml䞭溶液を加え、撹拌を぀づける。時
間埌、氷酢酞15mlを加え、真空䞋で反応混合液か
ら溶媒を陀去する。残枣を過剰の氎性炭酞カリり
ム溶液ず共に数時間撹拌し、固䜓を集め、氎掗
し、也燥する。この粗生成物の氎200ml−氷酢酞
10ml䞭溶液を゚ヌテルで掗浄する。この酞性溶液
を塩基性ずし、生じた沈殿を氎掗し、メタノヌル
−アセトンから結晶させお衚蚘化合物の1/3氎化
物3.44を埗る。融点250℃、NMR−
DMSOΎ3.88、−CH3、7.02、
Hz、9H、7.15、Hz、たたは
6H、7.41、Hz、8H、7.72、
Hz、たたは6Hppn、λ 234
ε
25280、258ε24540、317ε9090、345ε
7810、λ 243ε23570、
280ε
2040 −メチル−7H−ピロロ−〔・−〕キナ
ゟリン−・−ゞアミン3.32の゚タノヌル50
ml䞭溶液を氷酢酞mlで凊理する。゚ヌテル250
mlを加え、生じた沈殿をメタノヌル−゚タノヌル
から再結晶させお衚蚘化合物のモノ酢酞塩3.07
を埗る。融点247〜249℃ 実斜䟋 66 −−メチルブチル−7H−ピロロ〔・
−〕キナゟリン−・−ゞアミン 前蚘実斜䟋ず同様に、也燥DMF箄210ml䞭、
7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン3.98を氎玠化ナトリりム1.06の玄
50鉱油䞭分散液、぀いで−ペヌド−−メチ
ルブタン4.06ず反応させる。反応時間は時間
である。粗生成物をアセトン、぀いでアセトン−
塩化メチレンから再結晶させ、ゞアミン2.58埗
る。融点185〜195℃軟化180℃ このゞアミン2.5をINå¡©é…ž100ml−メタノヌル
400mlに溶解し、この溶液を玄100mlに濃瞮し、冷
华する。埗られた塩をメタノヌル−゚タノヌルか
ら再結晶させ、衚蚘化合物のモノ塩酞塩1/2氎化
物1.70を埗る。融点300℃分解 実斜䟋 67 −〔テトラヒドロ−−フラニルメチル〕
−7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−
・−ゞアミン 前蚘実斜䟋ず同様に、也燥DMF箄260ml䞭、
7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン3.98を氎玠化ナトリりム1.06の玄
50鉱油䞭分散液、぀いでテトラヒドロフルフラ
ニルブロマむド3.63ず反応させる。反応混合液
を玄25℃で24時間撹拌埌、氎玠化ナトリりム0.21
の玄50鉱油䞭分散液を加える。時間撹拌を
぀づけ、テトラヒドロフルフラニルブロマむド
0.73を加える。時間撹拌埌、反応混合液を玄
25℃で玄70時間保持する。前蚘実斜䟋2A法ず同
様に凊理しお耐色のガム質を埗、これをINå¡©é…ž
40mlに溶解する。この氎性酞溶液をアセトン40ml
で皀釈し、生じた結晶を集め、メタノヌル−アセ
トンから回再結晶させお衚蚘化合物のモノ塩酞
å¡©1/3氎化物を埗る。融点310〜311℃分解 元玠分析、C15H17N5O・HCl・1/3H2Oずしお、 蚈算倀
、55.30、5.77Cl、10.88、21.50 実枬倀
、55.32、5.65Cl、10.85、21.85 実斜䟋 68 −−カルボキシベンゞル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミン
ナトリりム塩 7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン3.9820ミリモルの也燥
DMF350ml䞭懞濁液を窒玠雰囲気䞋、氎玠化ナト
リりム2.11の玄50鉱油䞭分散液44ミリモ
ルず共に1.5時間撹拌する。−ブロモメチル
安息銙酞4.7322ミリモルを加え、時間撹
拌を぀づけ、反応混合液を玄25℃で䞀倜攟眮す
る。溶媒を真空䞋で陀去し、残枣を氎200mlに溶
解する。クロロホルムで掗浄埌、過し、この氎
性溶液を酢酞でPH玄に調敎し、䞀倜攟眮する。
固䜓を集め、氎掗し、也燥する。粗生成物を酢酞
から再結晶させ、メタノヌルで掗浄する操䜜を
回行なう。埗られた固䜓を皀氎性氎酞化ナトリり
ムに溶解し、酢酞でPH玄の酞性ずし、生成物を
氎掗し、也燥させる。この物質2.5を1N氎酞化
ナトリりム70mlに溶解し、過する。攟眮し、生
成した塩を集め、セトンで掗浄し、メタノヌルか
ら再結晶させ、衚蚘化合物の1/4氎化物を埗る。
融点360℃ 元玠分析、C18H15N5O2Na・0.25H2Oずしお、 蚈算倀
、60.08、4.06、19.46 実枬倀
、59.94、3.88、19.44 実斜䟋 69 −−シアノプニル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミン 7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン15.94の也燥DMF800ml䞭溶液
を、窒玠雰囲気䞋、氎玠化ナトリりム4.61の玄
50鉱油䞭分散液ず共に1.5時間撹拌する。−
フルオロベンゟニトリル10.66を加え、95℃で
時間加熱する。氷酢酞40mlを加え、真空䞋で溶
媒を陀去する。残枣を過剰の氎性炭酞ナトリりム
溶液ず共によく撹拌し、固䜓を集め、氎掗し、也
燥する。粗生成物をDMFから回再結晶させ、
少量のDMF、぀いでメタノヌルで掗浄し、よく
也燥し、衚蚘の化合物を埗る。融点344℃分
解、NMR−DMSOΎ7.17、
Hz、たたは6H、7.42、Hz、9H、
7.76〜7.95、たたは6H、8H、シアノ基の
メタ䜍のプロトン、8.09、Hz、シ
アノ基のオルト䜍のプロトンppm 実斜䟋 70〜95 前蚘実斜䟋69ず同様にしお、DMF䞭、7H−ピ
ロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミ
ンを氎玠化ナトリムの玄50鉱油䞭分散液でナト
リりム塩を倉える。この塩を所定のハラむドで所
定の枩床および時間で凊理しお第衚に瀺す−
眮換−7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−
・−ゞアミンを埗る。
【衚】
【衚】 実斜䟋 96 −−アミノプニル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミン −−ニトロプニル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミン
3.20、氷酢酞200mlおよび10パラゞりム−炭
玠觊媒0.5の混合液を玄25℃、倧気圧䞋で氎玠
添加する。玄1.25時間埌、氎玠の吞収がやんだ
ら、混合液を過し、液から溶媒を陀去する。
残枣を氎から回再結晶させ、氎性炭酞カリりム
溶液ず共に撹拌する。生じた沈柱を氎掗し、也燥
し、アセトンから再結晶させお衚蚘化合物の1/4
氎化物1.48を埗る。融点180〜185℃軟化140
℃ 元玠分析、C16H14N6O・0.25H2Oずしお、 蚈算倀
、65.18、4.96、28.51 実枬倀
、65.34、4.92、28.37 実斜䟋 97 −−ベンゟチアゟリル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミン 7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン−・
−ゞアミン3.98の也燥DMF250ml䞭溶液に、
窒玠雰囲気䞋、撹拌しながら、氎玠化ナトリりム
1.15の玄50鉱油䞭分散液を加える。1.5時間
撹拌埌、−クロロベンゟチアゟヌル3.90を加
え、混合液を95℃で時間加熱する。さらに、
−クロロベンゟチアゟヌル1.29を加え、95℃で
11時間加熱する。再床−クロロベンゟチアゟヌ
ル1.29を加え95℃で時間加熱する。前蚘実斜
䟋69ず同様に凊理し、粗生成物をDMFから回
再結晶させ、よく也燥しお衚蚘の化合物2.30を
埗る。融点326℃分解 実斜䟋 98 −メチル−7H−ピロロ〔・−〕キナ
ゟリン−・−ゞアミン (a) よく冷华した−メチルむンドヌル52.47
の濃硫酞320ml䞭撹拌溶液に、枩床を〜℃
に保持しお65分間を芁しお硝酞ナトリりム
34.00を加える。10分間撹拌埌、反応混合液
を氷Kgに泚ぎ、玄20分埌、黄色固䜓を集め、
よく氎掗し、也燥する。この粗生成物をクロロ
ホルム玄にずり、䞭性掻性アルミナ
Kgのカラムに通す。クロロホルム溶出液から
溶媒を陀去し、也燥し、−メチル−−ニト
ロむンドヌル57.2を埗る。融点169〜172℃
軟化162℃〔W.E.Noland et al.、J.Org.
Chem.、28巻、2262頁1963幎は同じ方法で
該化合物を補造し、融点176.0〜176.5℃ず蚘
茉〕 (b) 無氎゚タノヌル30ml䞭、グレヌスNo.28ラネ
ヌ・ニツケル觊媒8.8氎および無氎゚タノ
ヌルでよく掗浄した埌の湿最重量に−メチ
ル−−ニトロむンドヌル8.81の枩無氎゚タ
ノヌル140ml䞭溶液を加える。この混合液をパ
ヌ装眮䞭、玄29℃、玄気圧で氎玠添加する。
氎玠の吞収は玄時間でやむ。觊媒をセラむト
で去し、ケヌキを沞点゚タノヌルでよく掗浄
し、掗液ず液を合し、溶媒を陀去する。この
粗生成物を゚タノヌル−氎から再結晶させおフ
ゞ色固䜓の−アミノ−−メチルむンドヌル
5.55を埗る。融点151.5〜154.5℃〔W.E.
Noland et al.、J.Org.Chem.、28巻、2262頁
1963幎は同様な方法でこの化合物を補造
し、融点157〜159℃ず蚘茉〕 埗られたアミン5.44のメタノヌル50ml䞭溶
液を氷济䞭で冷华し、過剰のむ゜プロパノヌル
性塩化氎玠、぀いで無氎゚ヌテル150mlで凊理
する。反応混合液を℃で玄10分間冷华し、生
じた塩を集め、゚ヌテルで掗浄し、也燥する。
メタノヌルむ゜プロパノヌル性塩化氎玠数滎
を加えお酞性ずする−゚ヌテルから再結晶さ
せ、よく也燥しお−アミノ−−メチルむン
ドヌル塩酞塩3.82を埗る。融点280〜289℃
分解、268℃で黒化 (c) −アミノ−−メチルむンドヌル塩酞塩
23.75、ナトリりムゞシアナミドあらかじ
めメタノヌルから再結晶28.94および−
オクタノヌル800mlの混合液を加熱還流させ、
箄100mlの溶媒を留去沞点玄196℃し、無氎
条件を確保し、21時間撹拌還流を぀づける。熱
反応混合液を過し、䞍溶物を沞隰−オクタ
ノヌルで掗浄する。液ず掗液を合し、玄25℃
に冷华し、過剰のむ゜プロパノヌル性塩化氎玠
で酞性ずし、無氎゚ヌテル玄で皀釈する。
箄1.5時間攟眮埌、固䜓を集め、無氎゚ヌテル
で掗浄し、冷メタノヌル玄100mlで回トリチ
ナレヌトし、゚ヌテルで掗浄し、也燥する。こ
の粗塩酞塩を氎400ml−1Nå¡©é…ž50mlに溶解し、
過する。この酞性溶液を゚ヌテルで掗浄し、
冷华し、過剰の氎性氎酞化ナトリりム溶液で塩
基性ずする。生成した黄耐色固䜓を集め、氎掗
し、也燥し、メタノヌルから再結晶させお鈍黄
色固䜓11.68を埗る。このゞアミン4.08を
メタノヌルから再結晶させ、衚蚘の化合物3.67
を埗る。融点324〜327℃分解、NMR
−DMSOΎ2.48、−CH3、6.88
、9H、7.15、Hz、たたは
6H、7.68、Hz、たたは6H、
11.38ブロヌド、可倉ppm、λ
 233ε26880、264ε19640
、328
ε8740、352ε9110、λ 
255
ε18570、285.5ε1720、355ε8680
 元玠分析、C11H11N5ずしお、 蚈算倀
、61.95、5.20、32.85 実枬倀
、61.72、5.11、32.86 実斜䟋 99〜103 前蚘実斜䟋2Aの方法ず同様に、DMF䞭、−
メチル−7H−ピロロ〔・−〕キナゟリン
−・−ゞアミンを氎玠化ナトリりムの玄50
鉱油䞭分散液でむンドヌル−ナトリりム塩に倉
え、この塩を所定のハラむドで所定の時間凊理し
お぀ぎの第衚の−眮換−−メチル−7H−
ピロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞア
ミンを埗る。
【衚】 実斜䟋 104 −クロロ−−プニルメチル−7H−ピ
ロロ〔・−〕キナゟリン−・−ゞア
ミン (a) ダブリナり・シむ・サムプタヌら〔W.C.
Sumpter et al.、J.Amer.Chem.Soc.、67巻、
499頁1945幎〕の方法に埓い、濃硫酞25mläž­
オキシむンドヌル6.66を発煙硝酞2.1mlでニ
トロ化する。粗生成物を50酢酞およびメタノ
ヌルから再結晶させ、−ニトロオキシむンド
ヌル3.85を埗る。融点240〜242℃Sumpter
らは融点240〜241℃ず蚘茉 (b) ピロリゞン600および−ニトロオキシむ
ンドヌル110を1.5時間還流し、この暗色の溶
液を玄25℃で䞀倜攟眮する。生じた黄色結晶を
集め、゚ヌテルで掗浄し、也燥しお固䜓143
を埗る。この20をメタノヌルから再結晶させ
お−〔−アミノ−−ニトロプニルア
セチル〕ピロリゞンを埗る。融点210〜211℃ (c) ベンズアルデヒド51.16および−〔−
アミノ−−ニトロプニルアセチル〕ピロ
リゞン10.0を混合し、短い蒞留管を付しお玄
10分間加熱する。この間、枩床を100℃から176
℃にあげ、留液玄15mlを捕集する。぀いで反応
混合液を冷华し、無氎゚ヌテル700ml䞭に泚
ぎ、冷华する。メタノヌルから再結晶させお
−〔−ニトロ−−〔プニルメチレン
アミノ〕プニル〕アセチルピロリゞン9.70
を埗る。融点170〜171℃ (d) −〔−ニトロ−−〔プニルメチレ
ンアミノ〕プニル〕アセチルピロリゞン
16.0の熱メタノヌル400ml䞭溶液を窒玠雰囲
気で撹拌し、還流を維持しながら、玄20分を芁
し、氎玠化ホり玠ナトリりム16.0を少しづ぀
加える。反応混合液をさらに20分間還流させ、
぀いで等容量の氎で皀釈する。生じた黄色沈殿
を集め、也燥し、メタノヌルから再結晶させ、
也燥しお−〔−ニトロ−−〔プニルメ
チルアミノ〕プニル〕アセチルピロリゞ
ンの1/8氎化物13.2を埗る。融点128〜129℃ 元玠分析、C19H21N3O3・0.125H2Oずしお、 蚈算倀
、66.79、6.27、12.30 実蚈枬
、66.72、6.36、12.29 (e) 酢酞2.5、1Nå¡©é…ž500mlおよび−〔−
ニトロ−−〔プニルメチルアミノ〕プ
ニル〕アセチルピロリゞン90.0を時間還
流させ、反応混合液を真空䞋で玄0.5に濃瞮
し、冷华する。黄色固䜓を集め、也燥しお固䜓
67.3を埗る。融点137〜138℃ この5.0をメタノヌルから再結晶させ、也
燥しお−ベンゞル−−ニトロオキシむンド
ヌル3.50を埗る。融点143〜144℃、NMR
−DMSOΎ3.83プロトン、
3H、3H、4.97プロトン、−CH2
−、7.10、Hz、7H、7.33
プロトン、プニルプロトン、8.17
プロトン、およびプロトンppm (f) オキシ塩化リン100ml、ピリゞンmlおよび
−ベンゞル−−ニトロオキシむンドヌル
10.0を時間還流し、フヌド䞭、真空䞋で濃
瞮しおガム質を埌、これをクロロホルム500ml
に溶解し、飜和氎性重炭酞ナトリりム溶液0.5
ず共に時間撹拌する。炭酞カリりムでPHを
玄に調敎し、時間撹拌する。有機局を分離
し、食塩氎で掗浄し、硫酞マグネシりムで也燥
し、䞭性掻性アルミナ500のカラムに
通す。このクロロホルム溶出液から溶媒を陀去
し、埗られた固䜓を也燥し、−ベンゞル−
−クロロ−−ニトロむンドヌル9.1を埗
る。融点106〜107℃、NMRCDCl3Ύ5.40
プロトン、−CH2、6.68、
3H、6.98〜7.36プロトン、プニル
プロトンおよび7H、8.00dd、Hz、
Hz、6H、8.42、Hz、4Hppm (g) −ベンゞル−−クロロ−−ニトロオキ
シむンドヌル25.7のメタノヌル600mlおよび
トル゚ン180ml䞭還流撹拌溶液を、玄10分間を
芁し、垂販のNaSHxH2O45のメタノヌ
ル320ml䞭溶液で凊理し、還流を぀づける。0.5
および時間の間隔でNaSHxH2Oメタノ
ヌル溶液を正確に加え、反応混合液を2.5時間
還流させる。過し、溶媒を陀去し、残枣をよ
く氎掗し、也燥する。埗られた固䜓19.7をア
セトン200mlに溶解し、この溶液を過剰のむ゜
プロパノヌル性塩化氎玠で酞性ずし、無氎゚ヌ
テルで皀釈する。生じたガム質をデカンテ
ヌシペンしお分離し、アセトンでよくトリチナ
レヌトし、也燥しお−アミノ−−ベンゞル
−−クロロむンドヌル塩酞塩16.1を埗る。
融点228℃分解 元玠分析、C15H13ClN2・HCl 蚈算倀
、61.44、4.81Cl、24.19、9.56 実枬倀
、61.16、4.71Cl、23.78、9.42 (h) −アミノ−−ベンゞル−−クロロむン
ドヌル塩酞塩14.65、ナトリりムゞシアナミ
ドあらかじめ、メタノヌルから再結晶させ
る11.14および−オクタノヌル300mlを
時間還流させ、぀いで、宀枩で䞀倜攟眮する。
固䜓を取し、熱メタノヌル200mlず混合
し、この混合液に氎400mlを加える。過しお
固䜓を埗、゚ヌテルで掗浄する。融点280〜283
℃ 固䜓を陀去したオクタノヌル液を無氎゚
ヌテル700mlで皀釈し、過剰のむ゜プロパノヌ
ル性塩化氎玠で酞性ずする。生成した塩をメタ
ノヌルから再結晶させ、メタノヌル50ml−1N
氎酞化ナトリりム100mlず共に撹拌する。粗ゞ
アミンを集め、氎掗しお也燥する。融点280〜
283℃ 融点280〜283℃の固䜓を合し、DMFから再
結晶させ、メタノヌルで掗浄し、よく也燥し、
衚蚘の化合物4.26を埗る。融点285〜286℃ 元玠分析、C17H14ClN5ずしお、 蚈算倀
、63.06、4.36Cl、10.95、21.62 実枬倀
、62.89、4.34Cl、10.84、21.58 実斜䟋 105 −プニル−7H−ピロロ〔・−〕キ
ナゟリン−・−ゞアミン (a) ダブリナり・むヌ・ノランドら〔W.E.
Noland et al.、J.Org.Chem.、31巻、65頁
1966幎〕の方法に埓い、−プニルむンド
ヌル9.66〔あらかじめ、トル゚ンから再結晶
させ、無氎゚ヌテルに溶解し、掻性炭で凊理
し、過し、溶媒を陀去しお粟補。融点184〜
186℃軟化180℃〕を濃硫酞200ml䞭、硝酞ナ
トリりム4.67の濃硫酞100ml䞭溶液で凊理し
おニトロ化する。粗生成物をメタノヌルから再
結晶させお−ニトロ−−プニルむンドヌ
ル8.28を埗る。融点192〜194℃Nolandらは
融点201〜203℃ず蚘茉 (b) −ニトロ−−プニルむンドヌル7.86
、無氎゚タノヌル100mlおよびグレヌスNo.28
のラネヌ・ニツケル10あらかじめ、氎、぀
いで、無氎゚タノヌルで掗浄した湿最重量の
混合液をパヌ装眮䞭、玄27℃、玄気圧で氎玠
添加する。氎玠の吞収は玄時間でやみ、この
反応混合液を塩化メチレン玄300mlで皀釈し、
セラむトで過する。䞍溶物を塩化メチレン、
぀いで沞隰゚タノヌルで掗浄する。有機溶液を
合し、溶媒を陀去し、−アミノ−−プニ
ルむンドヌル6.51を埗る。融点227〜229℃
軟化217℃〔Noland et al.J.Org.Chem.、31
巻、65頁1966幎はこのアミンを同様な方法
で調補し、融点234〜235℃ず蚘茉〕 −アミノ−−プニルむンドヌル6.42
のメタノヌル125ml䞭溶液に過剰のむンプロパ
ノヌル性塩化氎玠を加え、無氎゚ヌテル700ml
で皀釈し、冷华する。生成した塩を集め、メタ
ノヌルむ゜プロパノヌル性塩化氎玠数滎を加
えお酞性ずしたもの−゚ヌテルから再結晶さ
せ、也燥しおアミン塩酞塩4.98を埗る。この
1.1を同様に再結晶させお−アミノ−−
プニルむンドヌル塩酞塩0.82を埗る。融点
314〜318℃分解、軟化280℃ 元玠分析、C14H12N2・HClずしお、 蚈算倀
、68.71、5.35Cl、14.49、11.45 実枬倀
、68.48、5.32Cl、14.50、11.49 ナトリりムゞシアナミド22.26あらかじ
め、メタノヌルから再結晶、−アミノ−
−プニルむンドヌル塩酞塩24.47、−オ
クタノヌル700mlを撹拌還流し、溶媒100mlを留
去しお無氎条件を確保し、時間還流を぀づけ
る。熱反応混合液を過し、䞍溶物を沞隰−
オクタノヌルで掗浄する。オクタノヌル溶液を
合し、冷华し、濃塩酞25mlで凊理し、アセトン
で皀釈する。玄20分間攟眮し、生じた塩酞
塩を集め、アセトンで掗浄しお也燥する。該塩
の沞隰氎玄800ml䞭溶液を過し、冷华し、氎
性氎酞化ナトリりム溶液で塩基性ずする。生じ
た耐色の塩基をよく氎掗し、也燥し、メタノヌ
ルから結晶させおゞアミン14.98を埗る。融
点318〜319℃分解、軟化270℃ この物質4.5をメタノヌル、぀いでアセト
ンから再結晶させ、よく也燥し、衚蚘の化合物
3.09を埗る。融点322〜323℃分解、軟化
320℃ 元玠分析、C16H13N5ずしお 蚈算倀
、69.80、4.76、25.44 実枬倀
、69.85、4.61、25.51 実斜䟋 106 −メチル−−プニル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミン 前蚘実斜䟋2A法ず同様にしお、也燥DMF300
ml䞭−プニル−7Hピロロ〔・−〕キ
ナゟリン−・−ゞアミン6.88を氎玠化ナト
リりム1.44の玄50鉱油䞭懞濁液で凊理し、埗
られた塩をペり化メチル4.26ず時間反応させ
る。粗生成物をメタノヌルから回、぀いでアセ
トニトリルから再結晶させお衚蚘の化合物3.54
を埗る。融点295.0〜296.5分解、軟化288℃ 実斜䟋 107 ・・10・11−テトラヒドロ−7H−ピリミ
ド〔・−〕カルバゟヌル−・−ゞア
ミン (a) −ニトロプニルヒドラゞン91.88
の無氎沞隰゚タノヌル䞭郚分溶液にシクロ
ヘキサノン58.88、぀いで氷酢酞0.34mlを加
える。この深赀耐色溶液を時間還流し、よく
冷华する。生じた固䜓を集め、冷メタノヌルで
掗浄し、也燥し、シクロヘキサノンの−ニト
ロプニルヒドラゟンの結晶102を埗る。融
点143〜146℃ 前蚘の゚タノヌル母液およびメタノヌル掗液
を合し、溶媒を陀去しおわずかに粘皠な固䜓を
埗、塩化メチレンから再結晶させ、ヘキサンで
掗浄し、也燥し、さらにヒドラゟン20.8を埗
る。融点138〜141℃軟化133℃〔W.
Borsche、A.WitteおよびW.Bothe、Ann.、359
巻、49頁1908幎、C.A.2巻、171631908
幎は融点146〜147℃ず蚘茉〕 (b) 埗られたヒドラゟン122.6を泚意しながら
濃塩酞1.5䞭で加熱する。数分のうちに、は
げしく沞隰し、還流が始たり、耐色固䜓が分離
される。時間還流し、冷华し、固䜓を集め、
氎掗しお也燥する。この粗生成物をメタノヌル
から再結晶させ、也燥しお−ニトロ−・
・・−テトラヒドロカルバゟヌル92.1
を埗る。融点171.5〜173.0℃軟化169℃〔D.
S.DeorhaおよびS.S.Joshi、J.Org.Chem.、26
巻、3527頁1961幎は融点177℃ず蚘茉〕 (c) 前蚘実斜䟋98(b)ず同様な方法で、−ニトロ
−・・・−テトラヒドロカルバゟヌル
43.25を無氎゚タノヌル750ml䞭、グレヌスNo.
28ラネヌ・ニツケル50湿最重量ず共に氎
玠添加し、淡桃色固䜓36.1を埗る。同様にし
お、さらにアミン26.7を埗、䞡者を合し、ト
ル゚ンから再結晶させお−アミノ−・・
・−テトラヒドロカルバゟヌル55.95を
埗る。融点146〜150℃〔R.J.Brinton et al.
J.Chem.Soc.、1956巻、4783頁は同様な方
法で該䞉環匏アミンを埗、融点151〜152℃ず蚘
茉〕 埗られたアミン55.80のメタノヌル300mläž­
溶液を過剰のむ゜プロパノヌル性塩化氎玠で酞
性ずし、この溶液を無氎゚ヌテル2.6で皀釈
し、冷华する。生じた塩を集め、゚ヌテルで掗
浄し、也燥しお−アミノ−・・・−
テトラヒドロカルバゟヌル塩酞塩61.82を埗
る。融点285〜288℃分解 (d) ナトリりムゞシアナミド71.23あらかじ
め、メタノヌルから再結晶、−アミノ−
・・・−テトラヒドロカルバゟヌル塩
é…žå¡©71.27および−オクタノヌルを加
熱還流し、溶媒玄230mlを留去しお無氎条件を
確保し、還流を21時間぀づける。この熱反応混
合液を過し、䞍溶物を熱−オクタノヌルで
掗浄する。液および掗液を合し、冷华し、過
剰のむ゜プロパノヌル性塩化氎玠で酞性ずし、
無氎゚ヌテル玄2.6で皀釈し、冷华する。カ
ラシ色の沈柱を集め、也燥し、冷メタノヌル
む゜プロパノヌル性塩化氎玠数滎で酞性ずす
る400mlづ぀で回トリチナレヌトし、゚ヌ
テルで掗浄し、也燥する。この鈍黄色塩酞塩の
æ°Ž1.5䞭懞濁液を過剰の氎性氎酞化ナトリり
ム溶液で凊理し、この混合液を玄時間激しく
撹拌する。この塩基を集め、氎掗し、也燥し、
メタノヌルから再結晶しお鈍黄色のゞアミン
24.66を埗る。融点300〜303℃軟化297℃ この塩基7.00をメタノヌルから再結晶さ
せ、也燥し、衚蚘の化合物6.17を埗る。融点
303〜306℃軟化285℃、NMR−
DMSOΎ1.67〜1.97−プロト
ン、−CH2CH2CH2CH2−、2.63〜3.17
プロトン、−CH2CH2CH2CH2−、6.92
、Hz、たたは6H、7.50、
Hz、たたは6H、11.07ブロヌ
ド、可倉、7Hppm 元玠分析、C14H15N5ずしお、 蚈算倀
、66.38、5.97、27.65 実枬倀
、66.33、59.4、27.46 実斜䟋 108 ・・10・11−テトラヒドロ−−プニ
ルメチル−7H−ピリミド〔・−〕カル
バゟヌル−・−ゞアミン 也燥DMF200ml、・・10・11−テトラヒド
ロ−7H−ピリミド〔・−〕カルバゟヌル
−・−ゞアミン6.33および氎玠化ナトリり
ム1.32の玄50鉱油䞭分散液を玄時間撹拌す
る。ベンゞルクロラむド3.48の也燥DMF5mläž­
溶液を玄分間を芁しお加え、19時間也燥を぀づ
ける。反応混合液を氷酢酞15mlで凊理し、溶媒を
陀去し、残枣を過剰の氎性炭酞カリりム溶液ず共
に撹拌し、氎掗し、也燥する。メタノヌルから
回再結晶し、固䜓5.40を埗る。該ゞアミンを遊
離塩基ずしお単離させるため、この物質4.8を
メタノヌル60ml䞭、ナトリりムメトキシド1.37
ず共に時間撹拌する。この懞液を氎300mlで皀
釈し、沈柱を氎掗し、也燥し、クリヌム色のゞア
ミンを埗る。融点220〜223℃軟化218℃ この塩基をメタノヌルから再結晶させ、衚蚘化
合物の1/5氎化物2.69を埗る。融点223.5〜226.0
℃ 元玠分析、C21H21N5・0.20H2Oずしお、 蚈算倀
、72.68、6.22、20.18 実枬倀
、72.77、6.24、20.18 実斜䟋 109 ・・10・11−テトラヒドロ−−メチル−
7H−ピリミド〔・−〕カルバゟヌル−
・−ゞアミン 也燥DMF150ml、・・10・11−テトラヒド
ロ−7H−ピリミド〔・−〕カルバゟヌル
−・−ゞアミン4.62および氎玠化ナトリり
ム0.96の玄50鉱油䞭分散液を、窒玠雰囲気
䞋、時間撹拌する。ペり化メチル2.84の也燥
DMF10ml䞭溶液を10分間を芁しお加え、玄時
間也燥を぀づける。氷酢酞20mlを加え、溶媒を陀
去する。残枣をメタノヌル150ml䞭、ナトリりム
メトキシド12ず共に時間撹拌し、この混合液
ã‚’æ°Ž750mlで皀釈する。固䜓を集め、氎掗し、也
燥し、メタノヌルから回再結晶し、よく也燥
し、衚蚘の化合物1.96を埗る。融点288〜292℃
軟化285℃ 実斜䟋 110 ぀ぎの方法により、匏〔〕の化合物のin
vitroにおける现菌増殖抑制胜力が瀺される。 氎酞化ナトリりム氎溶液、乳酞氎溶液、メチル
セロ゜ルブ、ゞメチルスルホキシド、ゞメチルア
セトアミド、゚チレングリコヌル、ゞメチルホル
ムアミド、ホルムアミド、プロピレングリコヌ
ル、アセトンたたはメタノヌルのような適圓な溶
媒を甚いおテスト化合物の濃床2500Όmlのス
トツク溶液たたは懞濁液を調補する。これに適圓
量の滅菌氎を加えお倍数皀釈を調補する。各皀釈
液のmlづ぀を、滅菌ペトリ皿䞭で、りマの溶血
血液で補匷した普通寒倩たたはり゚ルコテス
ト・センシテむビテむ・テスト・アガヌmlず合
し、皮々の濃床のテスト化合物を含有するプレヌ
トを埗る。固化したプレヌトの衚面にテスト现菌
を接皮し、35℃で18時間培逊する。テスト化合物
のin vitro抗菌掻性は最少阻止濃床MIC、すな
わち、テスト现菌を完党に抑制するテスト化合物
の最少量Όmlで衚わされる。 本発明の化合物のin vitroにおける抗菌掻性を
぀ぎの第衚〜第衚に瀺す。各衚䞭における
MICは前蚘の方法に埓぀お枬定した倀である。甚
いたテスト化合物は察応する実斜䟋No.で瀺しおあ
る。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 111 本発明の化合物の、スルホメトキサゟヌルず共
に投䞎した堎合の、マりスにおける现菌感染症に
察する盞剰効果は぀ぎの方法で瀺される。 テスト化合物を秀量し、0.5氎性カルボキシ
メチルセルロヌスに懞濁し、均質化しガラス補
組織粉砕機、所定の皀釈液を調補する。マりス
雄CD−系、䜓重18±の䜓重を枬定
し、プヌルしおおき、テスト现菌の胃粘玠䞭
暙準化懞濁液LD95±0.5mlを任意に腹腔
内感染させ、感染時たたは感染時間埌にテスト
化合物を䞀回投䞎する。凊理矀は、぀の甚量濃
床圓り、10尟のマりスを矀ずする。14日間毎
日、死亡を蚘録し、リヌドおよびム゚ンチ
〔ReedおよびMuench、Amer.J.Hyg.、27巻、493
頁1938幎〕の方法によりPD50感染時凊理し
たマりスおよびCD50感染時間埌に凊理し
たマりスを算出する。぀ぎの第衚に結果を瀺
す。なお、甚いた化合物は察応する実斜䟋No.で瀺
す。
【衚】
【衚】 実斜䟋 112 匏〔〕の化合物の抗マラリア䜜甚は぀ぎのテ
スト法によ぀お瀺される。 若いICRHAスむスマりスおよびプラズモゞ
りム・ベルゲむPlasmodium berghei
KBG173の暙準的な接皮物を甚いるず、非凊理動
物は〜日間のうちに100臎死する平均生
存期間6.2日。テスト動物は䜓重18〜22のもの
を甚いるが、実隓矀たたは察照矀における䜓重の
バラツキは〜の範囲ずする。ほが同幎什の
動物を甚いる。テスト動物は金属屋根のプラスチ
ツク檻に入れ、暙準的な飌料および氎を自由に䞎
える。 週間前にプラズモゞりム・ベルゲむで感染さ
せた䟛血マりスから採血した、少なくずも90原
虫感染现胞×107现胞を有するヘパリン化
心臓血液の100繀釈0.5mlをテスト動物の腹腔
内に泚射する。 䟛血マりスは、ヘパリン化心臓血液の500
繀釈0.5mlを接皮した矀のマりスを週間ごず
に継代しお維持する。 テスト化合物は萜花生油に溶解たたは懞濁しお
投䞎する。プラズモゞりム・ベルゲむで感染72時
間埌に回皮䞋投䞎する。この時点では10〜15
に原虫寄生血症が発生し、病状が認められるが、
テスト化合物の䜜甚に察するテスト動物の反応を
倉えるほどの衰匱は生じさせおいない。充分に感
染させるため、日間で凊理をやめ、非凊理察照
矀では〜日で臎死が生ずるので、この方法に
より、テスト化合物の最倧所芁量が刀明するもの
ず考えられる。プラズモゞりム・ベルゲむの感染
性やテスト動物の感受性の倉化のような皮々のフ
アクタヌをチツクし、あるいは実隓誀差の枬定の
ため、各実隓においお、生存期間の明らかな延長
を生じさせる甚量のピリメタミンで凊理した矀
の感染動物を陜性察照矀ずしお甚いる。 テスト化合物は皮々の甚量で投䞎する。掻性の
高い化合物では、甚量を増加させるず凊理マりス
の生存期間が延長する。しかし、掻性化合物がテ
スト動物に毒性を瀺す堎合は、その毒性が制限因
子ずなり、甚量を増加させるず毒性も増加し、生
存期間の枛少が起る。非凊理察照矀が臎死しはじ
める日目より前の死は原虫寄生によるものでは
なく、テスト化合物の毒性によるものず考えられ
る。テスト動物は60日間芳察する。この時点たで
生存したものは治癒したものず考えられる。平均
生存期間の蚈算においおは、毒性による臎死およ
び治癒したものは含めない。 少なくずも尟のテスト動物を治癒させる化合
物たたは察照矀ず比べお平均生存期間を著しく増
加させる化合物は掻性ず考えられる。ただし、掻
性甚量はその毒性を考慮する。 本発明の化合物のこのテストにおける結果を぀
ぎの第衚、第10衚、第11衚に瀺す。なお、甚い
た化合物は察応する実斜䟋No.で瀺す。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 113 0.5カルボキシメチルセルロヌス䞭、皮々の
濃床の−プニルメチル−7H−ピロロ
〔・−〕キナゟリン−・−ゞアミンを
10mlKgづ぀、各濃床圓り、矀10尟のマりス
チダヌルス・リバヌCOBS CD系アルビノマり
ス、雄、䜓重21.0〜25.2に回腹腔内投䞎し
た。党おのマりスを14日間芳察した。LD50は54.5
mgKg95信頌限界48.6〜93.4で、党おの臎
死は化合物投䞎埌〜日で起぀た。 腹腔内泚射埌時間以内に、該化合物は党おの
マりスに自発運動の枛少、吞収緩埐、䞋垂および
内省面の緊匵を生じさせた。さらに、投䞎日埌
に毛のあれ、排泄の枛少が芳察された。この状態
は䜎甚量の動物で日間、高甚量の動物で14日間
぀づいた。14日目に生存しおいる党おのマりスを
殺し、解剖した。肉県的には組織は正垞であ぀
た。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭、 (a) が氎玠で、が−CH2Rたたは−R1〔は
    氎玠、メチル、゚チル、−プロピル、−プ
    ロピル、−ブチル、−ブチル、−ペンチ
    ル、−ヘキシル、−メチル−−プロペニ
    ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
    キシル、−プニル゚チル、−プニルビ
    ニル、プニル、モノ眮換プニル塩玠、臭
    玠、ペり玠、フツ玠、トリフルオロメチル、メ
    チル、゚チル、−プロピル、−プロピル、
    −ブチル、−ブチル、−ブチル、メトキ
    シ、゚トキシ、−プロポキシ、トリフルオロ
    メトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチ
    ル、プロピオニル、メチルチオ、゚チルチオ、
    カルボ゚トキシ、カルボキシ、ナトリりムカル
    ボキシもしくはカリりムカルボキシで−、
    −もしくは−モノ眮換されたプニルたたは
    アミノもしくはニトロで−モノ眮換されたフ
    ゚ニル、ゞ眮換プニルメチル、゚チル、
    −プロピル、メトキシ、゚トキシ、−プロ
    ポキシ、塩玠、臭玠、ペり玠たたはフツ玠で
    ・−、・−、・−、・−、
    ・−もしくは・−ゞ眮換されたプニ
    ル、トリ眮換プニルメチル、゚チル、メ
    トキシたたぱトキシで・・−もしくは
    ・・−トリ眮換されたプニル、・
    ・・−テトラメチルプニル、・−
    メチレンゞオキシプニル、−ナフタレ
    ニル、−ナフタレニル、−メチル−−ナ
    フタレニル、−ブロモ−−ナフタレニル、
    −ピリゞニル、−ピリゞニル、−ピリゞ
    ニル、−キノリニル、−キノリニル、−
    チ゚ニル、−チ゚ニル、−チアゟリル、
    ・−ゞメチル−−む゜キサゟリル、テト
    ラヒドロ−−フラニルたたはベンゟ〔〕チ
    ゚ン−−むルR1は氎玠、モノ眮換プニ
    ルアミノ、ニトロ、シアノ、アセチル、プロ
    ピオニル、メチルスルホニル、トリフルオロメ
    チルたたはカルボ゚トキシで−もしくは−
    モノ眮換されたプニル、・−ゞニトロ
    プニル、・−ゞアミノプニル、−シ
    アノ−−ニトロプニル、−シアノ−−
    アミノプニル、−メチル−−ニトロプ
    ニル、−メチル−−アミノプニル、−
    トリフルオロメチル−−ニトロプニル、
    −トリフルオロメチル−−アミノプニル、
    −チアゟリル、−ピリゞニル、−ニトロ
    −−ピリゞニル、−ピリミゞニル、−ピ
    ラゞニル、−キノリニル、−キノリニル、
    −メチル−−キノリニル、−クロロ−
    −キノリニル、−トリフルオロメチル−−
    キノリニル、−メチル−−キノリニル、
    −メチル−−キノキサリニル、−プニル
    −−キノリニルたたは−ベンゟチアゟリル
    を意味する〕、あるいは、 (b) がメチル、プニルたたは塩玠で、が氎
    玠、メチル、ベンゞル、−シアノベンゞル、
    −シアノベンゞルたたは・−ゞメチルベ
    ンゞルただし、がプニルの堎合、は氎
    玠たたはメチル、が塩玠の堎合、はベンゞ
    ルであるを意味する で瀺される化合物たたはその非毒性の酞付加塩。  が氎玠、が−CH2Rである前蚘第項の
    化合物。  がプニルである前蚘第項の化合物。  が−フルオロプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−フルオロプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−フルオロプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−クロロプニルである前蚘第項の
    化合物。  が−クロロプニルである前蚘第項の
    化合物。  が−クロロプニルである前蚘第項の
    化合物。  が・−ゞクロロプニルである前蚘
    第項の化合物。  が・−ゞクロロプニルである前蚘
    第項の化合物。  が−トリフルオロメチルプニルであ
    る前蚘第項の化合物。  が−トリフルオロメチルプニルであ
    る前蚘第項の化合物。  が−トリフルオロメチルプニルであ
    る前蚘第項の化合物。  が−シアノプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−シアノプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−シアノプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−カルボ゚トキシプニルである前
    蚘第項の化合物。  が−ニトロプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−メチルプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−メチルプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−メチルプニルである前蚘第項
    の化合物。  が・−ゞメチルプニルである前蚘
    第項の化合物。  が・−ゞメチルプニルである前蚘
    第項の化合物。  が・−ゞメチルプニルである前蚘
    第項の化合物。  が・−ゞメチルプニルである前蚘
    第項の化合物。  が・・−トリメチルプニルであ
    る前蚘第項の化合物。  が・・・−テトラメチルプニ
    ルである前蚘第項の化合物。  が−む゜プロピルプニルである前蚘
    第項の化合物。  が−−ブチルプニルである前蚘第
    項の化合物。  が−メチルチオプニルである前
    蚘第項の化合物。  が−メトキシプニルである前蚘第
    項の化合物。  が−メトキシプニルである前蚘第
    項の化合物。  が−メトキシプニルである前蚘第
    項の化合物。  が・−ゞメトキシプニルである前
    蚘第項の化合物。  が・−ゞメトキシプニルである前
    蚘第項の化合物。  が・−ゞメトキシプニルである前
    蚘第項の化合物。  が・−メチレンゞオキシプニ
    ルである第項の化合物。  が・・−トリメトキシプニルで
    ある前蚘第項の化合物。  が−゚トキシプニルである前蚘第
    項の化合物。  が−チ゚ニルである前蚘第項の化合
    物。  が−チアゟリルである前蚘第項の化
    合物。  が−ピリゞニルである前蚘第項の化
    合物。  が−ピリゞニルである前蚘第項の化
    合物。  が−ピリゞニルである前蚘第項の化
    合物。  がベンゟ〔〕チ゚ン−−むルである
    前蚘第項の化合物。  が−ナフタレニルである前蚘第項の
    化合物。  が−ナフタレニルである前蚘第項の
    化合物。  が−メチル−−ナフタレニルである
    前蚘第項の化合物。  が−キノリニルである前蚘第項の化
    合物。  が−キノリニルである前蚘第項の化
    合物。  が・−ゞメチル−−む゜キサゟリ
    ルである前蚘第項の化合物。  が−ヘキシルである前蚘第項の化合
    物。  がシクロヘキシルである前蚘第項の化
    合物。  が−メチル−−プロペニルである前
    蚘第項の化合物。  が−プニル゚チルである前蚘第項
    の化合物。  が−プニルビニルである前蚘第項
    の化合物。  が・−ゞメトキシプニルである前
    蚘第項の化合物。  が−チ゚ニルである前蚘第項の化合
    物。  が−ブロモ−−ナフタレニルである
    前蚘第項の化合物。  が−アセチルプニルである前蚘第
    項の化合物。  が−アミノプニルである前蚘第項
    の化合物。  が−メチルスルホニルプニルである
    前蚘第項の化合物。  が−トリフルオロメトキシプニルで
    ある前蚘第項の化合物。  が氎玠である前蚘第項の化合物。  がむ゜ブチルである前蚘第項の化合
    物。  がテトラヒドロ−−フラニルである前
    蚘第項の化合物。  が−ナトリりムカルボキシプニ
    ルである前蚘第項の化合物。  が氎玠、がR1である前蚘第項の化
    合物。  R1が−シアノプニルである前蚘第
    項の化合物。  R1が−アセチルプニルである前蚘第
    項の化合物。  R1が−アセチルプニルである前蚘第
    項の化合物。  R1が−プロピオニルプニルである前
    蚘第項の化合物。  R1が−シアノプニルである前蚘第
    項の化合物。  R1が−メチルスルホニルプニルで
    ある前蚘第項の化合物。  R1が−カルボ゚トキシプニルである
    前蚘第項の化合物。  R1が−ニトロプニルである前蚘第
    項の化合物。  R1が−ニトロプニルである前蚘第
    項の化合物。  R1が・−ゞニトロプニルである前
    蚘第項の化合物。  R1が−シアノ−ニトロプニルである
    前蚘第項の化合物。  R1が−メチル−−ニトロプニルで
    ある前蚘第項の化合物。  R1が−チアゟリルである前蚘第項
    の化合物。  R1が−ニトロ−−ピリゞニルである
    前蚘第項の化合物。  R1が−ピリゞニルである前蚘第項
    の化合物。  R1が−ピリミゞニルである前蚘第
    項の化合物。  R1が−ピラゞニルである前蚘第項
    の化合物。  R1が−−キノリニルである前蚘第
    項の化合物。  R1が−キノリニルである前蚘第項
    の化合物。  R1が−メチル−−キノリニルである
    前蚘第項の化合物。  R1が−クロロ−−キノリニルである
    前蚘第項の化合物。  R1が−トリフルオロメチル−−キノ
    リニルである前蚘第項の化合物。  R1が−メチル−−キノリニルである
    前蚘第項の化合物。  R1が−メチル−−キノキサリニルで
    ある前蚘第項の化合物。  R1が−トリフルオロメチルプニルで
    ある前蚘第項の化合物。  R1が−トリフルオロメチル−−ニト
    ロプニルである前蚘第項の化合物。  R1が−プニル−−キノリニルであ
    る前蚘第項の化合物。  R1が−アミノプニルである前蚘第
    項の化合物。  R1が−ベンゟチアゟリルである前蚘第
    項の化合物。  R1が氎玠である前蚘第項の化合物。  がメチル、プニルたたは塩玠が
    氎玠、メチル、ベンゞル、−シアノベンゞル、
    −シアノベンゞルたたは・−ゞメチルベン
    ゞルただし、がプニルのずき、は氎玠た
    たはメチル、たたが塩玠のずき、はベンゞ
    ルである前蚘第項の化合物。  がメチルで、がメチルである前蚘第
    項の化合物。  がメチルで、が氎玠である前蚘第
    項の化合物。  がメチルで、がベンゞルである前蚘
    第項の化合物。  がメチルで、が−シアノベンゞル
    である前蚘第項の化合物。  がメチルで、が−シアノベンゞル
    である前蚘第項の化合物。  がメチルで、が・−ゞメチルベ
    ンゞルである前蚘第項の化合物。  が塩玠で、がベンゞルである前蚘第
    項の化合物。  がプニルで、が氎玠である前蚘第
    項の化合物。  がプニルで、がメチルである前蚘
    第項の化合物。  匏 〔匏䞭、X″は氎玠、メチルたたはプニルを意味
    する〕 で瀺される化合物をアルカリ金属塩基ず反応させ
    おアルカリ金属塩を埗、この塩を匏 R′CH2−たたはR1′− 〔匏䞭、R′およびR1′は埌蚘ず同じ、は離脱基を
    意味する〕 で瀺される化合物ず反応させお匏 匏䞭、 (a) X″が氎玠で、Y″が−CH2R′たたは−
    R1′〔R′は氎玠、メチル、゚チル、−プロピ
    ル、−プロピル、−ブチル、−ブチル、
    −ペンチル、−ヘキシル、−メチル−
    −プロペニル、シクロブチル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、−プニル゚チル、
    −プニルビニル、プニル、モノ眮換プニ
    ル塩玠、臭玠、ペり玠、フツ玠、トリフルオ
    ロメチル、メチル、゚チル、−プロピル、
    −プロピル、−ブチル、−ブチル、−ブ
    チル、メトキシ、゚トキシ、−プロポキシ、
    トリフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホ
    ニル、アセチル、プロピオニル、メチルチオ、
    ゚チルチオ、カルボ゚トキシ、カルボキシ、ナ
    トリりムカルボキシもしくはカリりムカルボキ
    シで−、−もしくは−モノ眮換されたフ
    ゚ニルたたはニトロで−モノ眮換されたプ
    ニル、ゞ眮換プニルメチル、゚チル、
    −プロピル、メトキシ、゚トキシ、−プロポ
    キシ、塩玠、臭玠、ペり玠たたはフツ玠で・
    −、・−、・−、・−、・
    −もしくは・−ゞ眮換されたプニル、
    トリ眮換プニルメチル、゚チル、メトキシ
    たたぱトキシで・・−もしくは・
    ・−トリ眮換されたプニル、・・
    ・−テトラメチルプニル、・−メ
    チレンゞオキシプニル、−ナフタレニ
    ル、−ナフタレニル、−メチル−−ナフ
    タレニル、−ブロモ−−ナフタレニル、
    −ピリゞニル、−ピリゞニル、−ピリゞニ
    ル、−キノリニル、−キノリニル、−チ
    ゚ニル、−チ゚ニル、−チアゟリル、・
    −ゞメチル−−む゜キサゟリル、テトラヒ
    ドロ−−フラニルたたはベンゟ〔〕チ゚ン
    −−むルR1′はモノ眮換プニルニト
    ロ、シアノ、アセチル、プロピオニル、メチル
    スルホニル、トリフルオロメチルたたはカルボ
    ゚トキシで−もしくは−モノ眮換されたフ
    ゚ニル、・−ゞニトロプニル、−シ
    アノ−−ニトロプニル、−メチル−−
    ニトロプニル、−トリフルオロメチル−
    −ニトロプニル、−チアゟリル、−ピリ
    ゞニル、−ニトロ−−ピリゞニル、−ピ
    リミゞニル、−ピラゞニル、−キノリニ
    ル、−キノリニル、−メチル−−キノリ
    ニル、−クロロ−−キノリニル、−トリ
    フルオロメチル−−キノリニル、−メチル
    −−キノリニル、−メチル−−キノキサ
    リニル、−プニル−−キノリニルたたは
    −ベンゟチアゟリルを意味する〕、あるい
    は、 (b) X″がメチルたたはプニルで、Y″がメチ
    ル、ベンゞル、−シアノベンゞル、−シア
    ノベンゞルたたは・−ゞメチルベンゞル
    ただし、X″がプニルの堎合、Y″はメチルで
    あるを意味する で瀺される化合物たたはその酞付加塩の補法。  X″が氎玠で、Y″が−CH2R′である前蚘
    第項の補法。  X″が氎玠で、Y″がR1′である前蚘第
    項の補法。  X″がメチルたたはプニルである前蚘
    第項の補法。  アルカリ金属塩基が氎玠化ナトリりムで
    −CH2Zのが塩玠、臭玠たたはペり玠である前
    蚘第項の補法。  アルカリ金属塩基が氎玠化ナトリりム
    で、R1′−のが塩玠、臭玠、ペり玠たたはフ
    ツ玠である前蚘第項の補法。  アルカリ金属塩基が氎玠化ナトリりム
    で、−CH2Zのが塩玠、臭玠たたはペり玠である
    前蚘第項の補法。  匏 〔匏䞭、およびY1は埌蚘ず同じである〕 で瀺される化合物の酞付加塩を、脂肪族アルコヌ
    ル䞭、玄185〜玄210℃の枩床でアルカリ金属ゞシ
    アナミドず反応させお匏 匏䞭、は氎玠、メチル、プニルたたは塩
    玠、Y1は氎玠たたは−CH2R″〔R″はメチル、゚
    チル、−プロピル、−プロピル、−ブチ
    ル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、
    −メチル−−プロペニル、シクロブチル、シ
    クロペンチル、シクロヘキシル、−プニル゚
    チル、−プニルビニル、プニル、モノ眮換
    プニル塩玠、臭玠、ペり玠、フツ玠、トリフ
    ルオロメチル、メチル、゚チル、−プロピル、
    −プロピル、−ブチル、−ブチル、−ブ
    チル、メトキシ、゚トキシ、−プロポキシ、ト
    リフルオロメトキシ、シアノ、メチルスルホニ
    ル、アセチル、プロピオニル、メチルチオ、゚チ
    ルチオ、カルボ゚トキシ、カルボキシ、ナトリり
    ムカルボキシもしくはカリりムカルボキシで
    −、−もしくは−モノ眮換されたプニルた
    たはニトロで−モノ眮換されたプニル、ゞ
    眮換プニルメチル、゚チル、−プロピル、
    メトキシ、゚トキシ、−プロポキシ、塩玠、臭
    玠、ペり玠たたはフツ玠で・−、・−、
    ・−、・−、・−もしくは・−
    ゞ眮換されたプニル、トリ眮換プニルメ
    チル、゚チル、メトキシたたぱトキシで・
    ・−もしくは・・−トリ眮換されたフ
    ゚ニル、・・・−テトラメチルプニ
    ル、・−メチレンゞオキシプニル、
    −ナフタレニル、−ナフタレニル、−メチル
    −−ナフタレニル、−ブロモ−−ナフタレ
    ニル、−ピリゞニル、−ピリゞニル、−ピ
    リゞニル、−キノリニル、−キノリニル、
    −チ゚ニル、−チ゚ニル、−チアゟリル、
    ・−ゞメチル−−む゜キサゟリル、テトラ
    ヒドロ−−フラニルたたはベンゟ〔〕チ゚ン
    −−むルを意味する〕、ただし、が塩玠のず
    き、Y1は−CH2R″である で瀺される化合物たたはその酞付加塩の補法。  が氎玠である前蚘第項の補法。  Y1が氎玠である前蚘第項の補
    法。  Y1が−CH2R″である前蚘第項の
    補法。  がメチルたたはプニルである前蚘第
    項の補法。  Y1が氎玠である前蚘第項の補
    法。  が塩玠で、Y1が−CH2R″である前蚘
    第項の補法。  脂肪族アルコヌルが−オクチルアルコ
    ヌルである前蚘第〜項いずれかの補
    法。  匏 〔匏䞭、Y3は−ニトロベンゞル、−ニトロフ
    ゚ニル、−ニトロプニル、−シアノ−−
    ニトロプニル、−メチル−−ニトロプニ
    ルたたは−トリフルオロメチル−−ニトロフ
    ゚ニルを意味する〕 で瀺される化合物を還元しお匏 〔匏䞭、Y2は−アミノベンゞル、−アミノフ
    ゚ニル、−アミノプニル、−シアノ−−
    アミノプニル、−メチル−−アミノプニ
    ルたたは−トリフルオロメチル−−アミノフ
    ゚ニルを意味する〕 で瀺される化合物の補法。  還元剀が貎金属觊媒䞭氎玠である前蚘第
    項の補法。  匏 匏䞭、 (a) が氎玠で、が−CH2Rたたは−R1〔は
    氎玠、メチル、゚チル、−プロピル、−プ
    ロピル、−ブチル、−ブチル、−ペンチ
    ル、−ヘキシル、−メチル−−プロペニ
    ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
    キシル、−プニル゚チル、−プニルビ
    ニル、プニル、モノ眮換プニル塩玠、臭
    玠、ペり玠、フツ玠、トリフルオロメチル、メ
    チル、゚チル、−プロピル、−プロピル、
    −ブチル、−ブチル、−ブチル、メトキ
    シ、゚トキシ、−プロポキシ、トリフルオロ
    メトキシ、シアノ、メチルスルホニル、アセチ
    ル、プロピオニル、メチルチオ、゚チルチオ、
    カルボ゚トキシ、カルボキシ、ナトリりムカル
    ボキシもしくはカリりムカルボキシで−、
    −もしくは−モノ眮換されたプニルたたは
    アミノもしくはニトロで−モノ眮換されたフ
    ゚ニル、ゞ眮換プニルメチル、゚チル、
    −プロピル、メトキシ、゚トキシ、−プロ
    ポキシ、塩玠、臭玠、ペり玠たたはフツ玠で
    ・−、・−、・−、・−、
    ・−もしくは・−ゞ眮換されたプニ
    ル、トリ眮換プニルメチル、゚チル、メ
    トキシたたぱトキシで・・−もしくは
    ・・−トリ眮換されたプニル、・
    ・・−テトラメチルプニル、・−
    メチレンゞオキシプニル、−ナフタレ
    ニル、−ナフタレニル、−メチル−−ナ
    フタレニル、−ブロモ−−ナフタレニル、
    −ピリゞニル、−ピリゞニル、−ピリゞ
    ニル、−キノリニル、−キノリニル、−
    チ゚ニル、−チ゚ニル、−チアゟリル、
    ・−ゞメチル−−む゜キサゟリル、テト
    ラヒドロ−−フラニルたたはベンゟ〔〕チ
    ゚ン−−むルR1は氎玠、モノ眮換プニ
    ルアミノ、ニトロ、シアノ、アセチル、プロ
    ピオニル、メチルスルホニル、トリフルオロメ
    チルたたはカルボ゚トキシで−もしくは−
    モノ眮換されたプニル、・−ゞニトロ
    プニル、・−ゞアミノプニル、−シ
    アノ−−ニトロプニル、−シアノ−−
    アミノプニル、−メチル−−ニトロプ
    ニル、−メチル−−アミノプニル、−
    トリフルオロメチル−−ニトロプニル、
    −トリフルオロメチル−−アミノプニル、
    −チアゟリル、−ピリゞニル、−ニトロ
    −−ピリゞニル、−ピリミゞニル、−ピ
    ラゞニル、−キノリニル、−キノリニル、
    −メチル−−キノリニル、−クロロ−
    −キノリニル、−トリフルオロメチル−−
    キノリニル、−メチル−−キノリニル、
    −メチル−−キノキサリニル、−プニル
    −−キノリニルたたは−ベンゟチアゟリル
    を意味する〕、あるいは、 (b) がメチル、プニルたたは塩玠で、が氎
    玠、メチル、ベンゞル、−シアノベンゞル、
    −シアノベンゞルたたは・−ゞメチルベ
    ンゞルただし、がプニルの堎合、は氎
    玠たたはメチル、が塩玠の堎合、はベンゞ
    ルであるを意味する。 で瀺される化合物たたはその非毒性の酞付加塩お
    よび医薬䞊蚱容される担䜓からなる抗埮生物甚組
    成物。  が・−ゞメチルプニルである前
    蚘第項の組成物。
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