JPS6253986A - 光学活性なアゼチジン−２−オン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアゼチジン−２−オン誘導体及びその製造方法
に関し、さらに詳しくは、カルバペネム系抗生物質、単
環式β−ラクタム系抗生物質等の新規な合成中間体とし
て有用な下記一般式〔式中　Ｒ１は水素原子、アルキル
基、アリール基又はアラルキル基を表わし： Ｒ２は旦又は旦装置の低級アルキル基、アリール基又は
アラルキル基を表わす〕 で示される光学活性なアゼチジン−２−オン誘導体及び
その製造方法に関する。

β−ラクタム系抗生物質にあっては、るる特定の立体配
置を有するものが、抗菌作用やβ−ラクタマーゼ阻害作
用等に関して特に優れた特性を有することは周知のとお
りであり、従って、その立体選択的々製造方法の開発が
切望されている。本発明の目的は、かかる特定の立体配
置を有するカルバペネム系抗生物質や単環！−ラクタム
系抗生物質の製造中間体として有用な前記式（１）の光
学活性々アゼチジンー２−オン誘導体及びその立体選択
的な製造方法を提供することにある。

従来光学活性な４−置換アゼチジン−２−オン誘導体を
製造する方法としては、例えば（ａ）　Ｌ−アスノ譬う
イン酸等の天然型アミノ酸を利用する方法〔ヘテロサイ
クルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ＋ｓ）、Ｌ５１０７７
、（１９８０））や、（ｂングロキラルなβ−７ミノグ
ルタール酸ジエステルを酵素？用いて半エステルに加水
分解したのち閉環する方法〔ツヤーナル曇オブ・アメリ
カン・ケミカルクソサエティー（Ｊ、Ａｍｓ　　Ｃｈ＠
ｍ、Ｓｏｅ、）、１０５％２４０５（１９８１））等が
知られているが、これらの方法はβ−ラクタム環の４−
位に入るべき置換基があらかじめ好ましい立体配置に組
み込まれた光学活性なβ−アミノ酸を経由する方法であ
る。

一方、これらと異なる方法として、一般式〔式中、Ｌは
低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基
又はアリールスルホニル基金表わす〕 で示される４−位に脱離性基を有するアゼチジン−２−
オン誘導体を出発原料として、その４−位に所望とする
置換基を立体選択的に導入する方法が考えられる。従来
、式（Ｉｆ）の化合物に種々のアルキル陰イオンを反応
させて４−位全アルキル化する試みは数多く知られてい
るが、それらは全て、非不斉的な方法でチ）、光学活性
体の製造の例はみられない〔ジャーナル・オプ・ケミカ
ル・ソサエティー、バーキン・トランザクション（Ｊ　
、Ｃｈ＠ｍ＊Ｓａｃ、、　　ｐ’ｒ　）、１９８１．１
８８４　：テトラヘドロ／・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ＊
ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２２．１１６１（１９
８１）：ケミカル・ファーマスク−ティカル・プレティ
ン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、）、２Ｂ、３４９４（１９８０）：　　ジャ
ーナル・オプφケミカル・ソサエティー、ケミカル・コ
ミュニケーション（Ｊｓ　　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　）、１９８１．１０７６等〕
。

ま几、との種の方法で、立体選択的に４−位置換基を導
入することに成功した例として、前記式（Ｉｆ）の化合
物に光学活性な塩基（シンコニジン）の存在下でチオフ
ェノールを反応させて光学活性な４−フェニルチオアゼ
チジン−２−オンを製造する方法（特開昭５８−１５２
８６６号公報）があるが、４−位に直接炭素を介して結
合する置換基金導入する方法ではない。

そこで本発明者らは前記式（ＩＩ）の化合物が容易に入
手可能であることに着目し、その４−位ｔ″）カルバペ
ネム系抗生物質等への誘導に好適な炭素を介して結合す
る置換基で立体選択的に置換し、光学活性の４−置換ア
ゼチジ／−２−オン誘導体を製造する方法を開発するこ
とを目的として鋭意研究を行った。その結果、キラル々
反応補助剤として、１．５−チアゾリジン−２−チオン
誘導体部分を有する一般式 〔式中　１１は水素原子、アルキル基、アリール基又は
アラルキル基を表わし； Ｒ１はＲ又はＳ配置の低級アルキル基、アリール基又は
アラルキル基金表わす〕 で示される光学活性な化合物を用い、これを塩基の存在
下にスズ（■）トリフレートと反応させエルレートとし
、次いで、前記式（ｎ）の化合物と反応させが立体選択
的に下記の基： 〔式中　Ｈｌ及びＲ１は前記の意味を表わす〕で置換さ
れて、前記式（１）で表わされる光学活性な化合物、す
なわち光学活性なアゼチジン−２−オン誘導体が得られ
ることを見出した。さらに、式（Ｉ）゛の化合物のアミ
ド部分はカルバペネム等への誘導に好適な種々の置換基
に収率よく変換されうること、また、このようにして得
られる光学活性な４−ｆＲ置換アゼチジン２−オン誘導
体に、さらにその４−位置換基の立体規制下に５−位置
換基をも立体選択的に導入しうろことを知見し、本発明
の前記式（１）の化合物がカルバペネム等の製造中間体
として極めて有用でおることを確認して、本発明を完成
するに至った。

本明細書において、「アルキル基」は直鎖状又　　　　
−は分岐鎖状のいずれであってもよく、好ましくは１〜
１５個の炭素原子を有することができ、例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ−ブチル、
インブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔ＠ｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、インペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル
、ｎ−オクチル、インオクチル、ドデシル、テトラデシ
ル基等が包含されイ、「低級アルキル基」は上記アルキ
ル基中特に炭素原子６個までを有するアルキル基をいう
。

ま几、「アリール基」は単環式又は多環式であり、さら
に環上に１個もしくはそれ以上のアルキル基含有してい
てもよく、例えば、フェニル、トリル、キシリル、α−
ナフチル、β−ナフチル、ビフェニリル基等が包含され
、「アラルキル基」はアルキル基及びアリール基がそれ
ぞれ上記の意味全有するアリール置換アルキル基であシ
、具体的にハ、ベンジル、フェネチル、α−メチルペン
ツル、フェニルプロピル、ナフチルメチル基等力例示さ
れる。

さらに「低級アルカノイルオキシ基」は低級アルキル部
分が前記の意味を有する低級アルキル−Ｃ−〇−基であ
り、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ基等が挙ケラレ、［了り−ルスルホニル基」は
了り−ル部分が前記の意味を有するアリール−８Ｏ冨−
基であ）、例えば、ベンゼンスルホニル、トリルスルホ
ニル、ナフチルスルホニル基等が包含され、「低級アル
キルスルホニル基は低級アルキル部分が前記の意味を有
する低級アルキル−８Ｏ２−基であシ、具体１：Ｈメタ
ンスルホニル、エタンスルホニル、グロパンスルホニル
基等が例示される。

本発明の立体選択的方法によって製造される前記式（１
）の化合物の立体配置は、不斉源である光学活性な前記
式（Ｉｌｌ）の化合物中のＲ１置換基の立体配置によっ
て、次式（１−ａ）又は（１−ｂ）（１−ａ） （１−ｂ） 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する〕になる。

すなわち、出発原料として下記式（ＩＩＩ−ａ）に示す
立体配置をもつ式（ＩＩＩ）の化合物を用いれば式（１
−ａ）に示す立体配置上もつ式ＣＩ）の化合物が主とし
て生成し、ま次、出発原料として下記式（Ｉ［［−ｂ）
に示す立体配置上もつ式（Ｉ［［）の化合物を用いれば
式（１−ｂ）に示す立体配置をもつ式（１）の化合物が
主として生成する。

（ＩＩ−ａ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩ［−ｂ）
この反応は高度に立体選択的かり高収率で進行するが、
特にその著しい％徴は、出発物質である式（ＩＩＩ）の
化合物のＲ１が水素原子以外の基を表わす場合、β−ラ
クタム環の４−位のみならず４−位側鎖上の８１置換基
の配置も高度に立体選択的に、決まることである。この
ことから、本発明の方法によシ提供されるＲ１がメチル
基金表わす場合の式（Ｉ−ａ）又は（１−ｂ）の化合物
は、例えばカルバペネム系抗生物質に共通の弱点である
腎デヒドロペプチダーゼによる分解不活化に対する抵抗
性が著しく改善されると言われている、例えば下記式 で示されるカルバペネム系抗生物質〔ＭＫ−５９１、ヘ
テロサイクルス（Ｈｅｔ＠ｒｏｃｙｃｌｅｓ）１２１（
１）、２９（１９８４）］の製造原料になりうろことが
期待される。

得られる式（１）の化合物は活性アミド構造を有してお
シ、直接カルバペネム等の製造に適する種々の誘導体に
収率よく変換しうろことも利点の１つである、ま友、式
（１）の化合物は黄色に・着色するため、例えばカラム
クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィー等によっ
て目的とする光学活性体を単離精製する際の有かな助け
となることも他の利点である。

次に本発明の具体的製造工程について更に詳しく説明す
る。

本発明の方法は、光学活性な式（ＩＩＩ）のＮ−アシル
−１，３−チアゾリジン−２−チオン訪導体を、塩基の
存在下にスズ（Ｉ［）　）　リフレートと反応させて゛
エルレートを生成させ、次いでこれに式（ＩＩ）の化合
物を反応させて、光学活性な式（１）の４−置換アゼチ
ジン−２−オン誘導体を製造することからなる。

上記の式（ＩＩＩ）のＮ−アシル−１，５−チアゾリジ
ン−２−チオン訪導体のスズ（ＩＩ）　）リフレートに
よるエノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、例
えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル類：トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化
水素類；ソクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類など、特にテトラヒドロフラン中で好適に実
施することができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−７
８℃〜約０℃の比較的低温が使用される。

式（ＩＵ）の化合物に対するスズ（■）トリフレートの
使用量は臨界的なものではないが、通常式（Ｉｌｌ）の
化合物１モルに対してスズ（ＩＤトリフレートは約１〜
約２モル、好ましくは１〜１．５モルの割合で使用する
ことができる。

上記エノール化反応は塩基の存在下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
グロビルエチルアミン、１．４−ソアザビシクロ［２，
２，２３オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ、
中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に式（Ｉ［Ｉ）の化合物１モル当シ約１
．０〜約５当量、好ましくは１．０〜２．０当量の割合
で使用することができる。

上記エノール化反応は一般に約１５〜約５時間、より一
般的には約２〜約４時間で終らせることができ、これに
よってエルレートが得られる。

このエノール化反応に引続いてそのまま、生成する二ル
−トに前記式Ｑｌ）の化合物が反応せしめることができ
る。

前記エルレートと式（３）の化合物との間のアルキル化
反応は一般に約−１００℃ないしほぼ室温、好ましくは
約−７８℃〜約０℃の温度において実施することができ
る。その際の式（ｎ）の化合物の使用量は臨界的ではな
く適宜変更することができるが、通常、前記エノール化
反応に用いた式（ＩＩ［）の化合物１モル当り約［Ｌ５
〜約５モル、好ましくはα５〜７２モルの割合で用いる
のが適尚である。

かかる条件下に反応は一般に約α５〜約５時間、よシ一
般的には１５〜２時間程度で終了させることができる。

前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

最後に反応生成物は水で処理される１例えば、反応終了
後、ｐＨ７附近の燐酸緩衝液を加え攪拌し、不溶物ｔＦ
別し次のち、式（１）の化合物を常法によシ、例えば抽
出、再結晶、クロマトグラフィー等によシ単離、精製す
ることができる。

かくして得られる式（１−ａ）又は（１−ｂ　）の化合
物の代表例を表１に示す。

第　　１　　表 第１表−（続） 第１表−（続） 本発明の式（１）の原料化合物は通常ラセミ体が用いら
れるが、ｄ一体又はｌ一体を用いることもできる。他の
原料である式（１１）の化合物は光学活性の４５又は４
Ｌ−置換−１，３−チテゾリジンー２−チオンを常法に
よジアシル化することによって容易に製造することがで
きる。

本発明の目的化合物である前記式（りの化合物はカルバ
ペネム系抗生物質、単環式β−ラクタム系抗生物質等の
合成中間体として有用であシ、例えば、式（＋）の化合
物から、以下に記載する方法によシ、カルバペネム類の
合成原料として有用な種々の誘導体を製造することがで
きる。

まず、式（Ｉ−α）の化合物からの各種誘導体の製造に
おいて、式（ｌ−α）の化合物は、必要に応じて環窒素
を保護したのち、反応に供される。

そのような保護基の例として、トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、ｔ−７”チルジメチルシリル、ジフェニ
ル−ｔ−ブチルシリル基等が挙げられるが、特に、ｔ−
ブチルジメチルシリル基が好適に使用される。シリル化
反応は常法に従って行われる。典型的には、適当な不活
性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン
、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、酢
酸エチル、ジメチルホルムアミド等の単独又は混合溶媒
中で、式（ｌ−α）の化合物を、トリエチルアミン、ジ
イソグロビルエチルアミン、イミダゾール等の塩基、特
に好適にはトリエチルアミンの存在下にｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン等のシリル化剤で、通常約−２０〜約
２５℃の温度で約０．５〜約２４時間処理することによ
ってシリル化物を得ることができる。

光学活性な式（■−α）の化合物〔式（ｌ−α）の化合
物及びそのシリル誘導体を含む〕は、下記反応式Ａ 反応式Ａ （■−α）　　　　　　　　（ｖ−α）〔式中、Ｒ１及
びＲ２は前記の意味を有し；Ｚは水素原子又はシリル保
護基を表わす〕に従って、還元反応に付すことにより、
光学活性な式（Ｖ−α）のアルコールを製造することが
できる。用いられる還元剤とには、例えば、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリイソ
ブチルホウ素リチウム、水素化ｓｅｃ−プチルホウ素カ
リウム、水素化トリーｓｅｃ　−ブチルホウ素ナトリウ
ム等の水素化ホウ素金属錯体；例えばトリメチルアミノ
ポラン等の置換水素化ホウ素類が挙げられ、なかでも、
水素化ホウ素ナトリウムが好適に使用される。本還元反
応は、通常、例えばジエチルエーテル、ジイングロピル
ｘ−ｆル、エチレングリコールジメチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノー
ル、エタノール、インプロパツール等のアルコール類；
水等の単独又は混合溶媒中で行われる。還元剤の使用量
は臨界的ではないが、式（ｙ−α）の化合物の１モルに
対して通常０．２５〜５モルの範囲内が適当である。反
応温度は約−５０〜約１００６Ｃ程度、好適には約−３
０〜約２０℃程度であり、反応時間は用いる溶媒、還元
剤、反応温度等により異るが通常１０分〜２時間程度で
十分である。

このようにして得られる光学活性な式（■−α）のアル
コールから、Ｚがシリル保護基である場合は、常法によ
りこれを脱離したのち、下記反応式Ｂに示すように、文
献記載（特開昭５５−６９５８６号公報）の方法により
、チェナマイシン等のカルバペネム類の製造中間体とし
て有用な式（■−α）の化合物を製造することができる
。

（Ｖ−α）　　　　　　　　　　　（ｖ−α）〔式中、
Ｒ１及びＺは前記の意味を有する〕式（■−α）の化合
物から下記反応式〇反応弐〇 （Ｆ／−） （■−α） 〔式中　Ｂｔ、Ｂｓ及びＺは前記の意味を有し、Ｂｓは
エステル残基を表わす〕 に従って、炭素原子２個を延長して式（■−α）の化合
物を製造することができる。この反応は、式（ＰＩ−α
）の化合物に （１）塩基の存在下で酢酸エステルを反応させるか、 （ｉｉ）　　マロン酸半エステルマグネシウム塩ヲ反応
させるか、 （１１）塩基の存在下でメルドラム酸を反応させる等の
方法により行うことができる。例えば、（１）の反応は
、酢酸エステル１モルに対し１〜２モルのメチルリチウ
ムブチルリチウム、８＃Ｃ−ブチルリチウム、フェニル
リチウム、リチウムジイソグロピルアミド、リチウムへ
キサメチレンジシラザン等の塩基、好ましくはリチウム
ジイソグロピルアミドの存在下で酢酸エステル１モルと
式（ＰＩ−α）の化合物０．８５〜１．１モルとを反応
させることによって行われる。本反応は通常、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中で行われる。反応温度は
通常約−１００〜約θ℃の範囲内で、反応時間は１〜３
０分程度とすることができる。また、（ｉｉ）の方法は
、式（■−α）の化合物１モルと次式（■） （Ｒ”０ＣＯＣＥ、Ｃ００）、ＭＱ　　　　（■）〔式
中、Ｒ３はエステル残基を表わす〕で表わされるマロン
酸半エステルマグネシウム塩１〜３モルとを上記（１）
について記載したと同様の溶媒中で、一般に約θ〜約５
０の温度で１〜５０時間程時間芯させることによって行
われる。

前記Ｒｊで表わされるエステル残基としてはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、５ｅｅ−ブチル、
ｔ−ブチル等の低級アルキル基；ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、Ｏ−ニトロベンジル等の置換又は未置換のア
ラルキル基等の通常のカルボキシ保護基を挙げることが
できる。

式（ｐＩ−α）の化合物は、下記反応式り反応式Ｄ （ＰＩ−α）　　　　　　　　　（Ｋ−ｇ）〔式中　ｐ
ｍ　、Ｒ２及びＺは前記の意味を有し；Ｒ４はエステル
残基を表わす〕 に従って、１）金属アルコラードで、又はｌｉ）塩基の
存在下アルコールで処理することによって容易に対応す
るアルコールのエステルに変えることができる。上記ｉ
）の方法は、通常テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式（■−α）
の化合物を、この化合物の１モルに対し、目的とするエ
ステルに対応するアルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、ベンジルアルコール等のナトリウム又はカリウ
ムアルコキシドの１〜２モルで処理することによって行
われる。反応は、通常約０〜約２５℃の温度で、０．５
〜３時間時間性なうのが適当である。

他方、上記１１）の方法は、式（Ｗ−α）の化合物を水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の存
在下に大量のアルコールで処理することによって約θ〜
約２５℃の反応温度で円滑に進行する。

下記式（Ｘ−α）のカルボン酸を製造するには、下記反
応式Ｅに従って、（イ）式（Ｗ−α）の化合物を直接加
水分解するか、又は（ロ）式（■−α）の化合物から適
当な方法で、エステル残基を除去することによシ行うこ
とができる。

」蔓韻＆盈 （■−α） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＺは前記の意味を有する
〕 直接加水分解法（イ）は、式（■−α）の化合物のテト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の溶液を１〜１．２当量
の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の水溶液で、約０〜約２５℃程度の反応温度において
１０分〜３時間程度処理することによって行われる。ま
た、エステル残基の脱離（ロ）は、加水分解又は水素添
加等の常法に従って行うことができる。例えば、式（■
−α）のＲ４がベンジル基の場合、テトラヒドロフラン
為ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール
、イングロパノール等のアルコール類；水等の単独又は
混合溶媒中で式（■−α）の化合物を１ないし４気圧の
水素圧のもとで、パラジウム−炭素等の触媒の存在下に
、約θ〜約５０℃の温度において約０．５〜約２４時間
程度処理することにより、ベンジル基を脱離することが
できる。

前記式（ＰＩ−α）の化合物から上記の如くして得られ
る光学活性が４−置換アゼチジン−２−オン誘導体は、
次にその３−位に立体選択的に置換基を導入することに
よって、チェナマイシン等のカルバペネム類の合成中間
体として有用な光学活性な３，４−ジ置換アゼチジン−
２−オン誘導体にすることもできる。例えば、式（■−
α）の化合物〔式（Ｘ−α）及び式（Ｘ−α）の両者の
化合物を含む〕に、３−位置換基としてヒドロキシエチ
ル基を導入する場合を例にとり説明すると、この反応は
、下記反応式Ｆ （Ｘ＋−α） （■−α） （■−α） 〔式中、Ｒ′及びＺは前記の意味を有し；Ｒ１１は水素
原子又はエステル残基を表わす〕に従って、式（ＸＳ−
α）の化合物をアセチル化して得られる式（ｘｍ−α）
の化合物を、次に還光反応に付すことによって行われる
。

本アセチル化反応は光学活性な式（Ｘｔ−α）の化合物
とＮ−アセチルイミダゾール１Ｎ−アセチルピラゾール
、Ｎ−アセチルベンゾトリアゾール等のアセチル化剤と
、を塩基の存在下に反応させることによシ行われる。ア
セチル化剤の使用量は、式（ＸＩ−α）の化合物１モル
に対し、１〜４モル程度、好ましくは２〜３モル程度と
することができる。塩基としてはメチルリチウム、ブチ
ルリチウム、８ｅＣ−ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメ
チレンジシラザン等が挙げられ、とくにリチウムジイソ
プロピルアミドが好適に使用される。塩基の使用量は式
（ＸＩ−α）の化合物１モルに対し、通常１〜５モル程
度、好ましくは２〜４モル程度である。本反応は一般に
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又
はジメトキシエタン等の溶媒中で行われ、反応温度は使
用する塩基や溶媒によっても異なるが、約−１００〜約
３０℃、通常約−８０〜約２５℃の範囲内が適している
。反応時間は、一般に５分〜１時間程度である。かくし
て、主生成物として、式（■−α）の化合物のトランス
体が立体選択的に得られる。

次に、これを還元反応に付すことによυ式（■−α）の
化合物を製造することができる。該還元反応のための還
元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリー
５ａＣ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリーｓ＋ｇｃ
−ブチルホウ素ナトリウム、水素化トリー５ｔｔｃ−ブ
チルホウ素カリウム、トリメチルアミンボラン、ジイソ
プロピルアミンボラン等が用いられる。還元反応は一般
に、式（■−α）の化合物１モルに対し１〜６モル程度
の還元剤を用い、通常、ジエチルエーテル、ジメトキシ
エタン、ジェトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イン
プロノぐノール等のアルコール類、水等の単独又は混合
溶媒中で行われる。反応温度は一般に約−１００〜約５
０℃、好ましくは約−８０〜約３０℃の範囲内が適して
いる。反応時間は用いる還元剤、溶媒、反応温度によシ
異なるが、一般に０．５〜５時間程度、好ましくは０．
５〜２時間程度である。

前記還元反応において、式（ｘｍ−α）の化合物の立体
選択的還元により、次式（Ｘ厘−α）′〔式中、Ｒ”、
Ｒ’及びＺは前記の意味を有する〕 で表わされるβ−配置のヒドロキシ誘導体を製造する場
合には、前記還元剤のうち、とくに水素化トリー５ｅｅ
−ブチルホウ素カリウム、ジイソプロピルアミンホウ素
等が好適である。また、ジイソプロピルアミンホウ素還
元はトリフルオロ酢酸マグネシウムの存在下で行うのが
より好適である。

さらに、前記式（ｘｉ−α）の化合物は下記反応式Ｇ 反応式〇 （ｘｙ−α） 〔式中、Ｒ１，Ｒ５及びＺは前記の意味を有する〕 に従って、式（ＸＩ−４）の化合物にリチウムジイソプ
ロピルアミド等の塩基の存在下アセトアルデヒドを反応
させて式（ｘｙ−α）の化合物を得、次にこれを、無水
クロム酸、重クロム酸カリウム、ピリジニウムジクロメ
ート、トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド−トリ
エチルアミン、無水酢酸−ジメチルスルホキシド等の酸
化剤を用いて酸化することによっても製造することがで
きる。

このようにして得られる式（ｘｍ−α）：又は式（ｘｉ
−α）′の化合物はそれ自体公知の方法により、チェナ
マイシンや１β−メチルカルバペネム系抗生物質等に導
くことができる。

〔式中、Ｒ”、Ｒ”及びＺは前記の意味を有する〕

以下に実施例により、本発明をさらに詳述する。

オン スズ（ＩＩ）トリ７レー）（５，６，９，１＆４ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン、（２０ｍ）溶液を−５
０〜−４０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、Ｎ−エチル
２ベリジン（Ｌ２２ｍ、１６．１ミリモル）及び３−ア
セチル−４盈−エチル−１，３−チアゾリジン−２−チ
オン（１，７＋１１，９．４１ミリモル）の無水テトラ
ヒドロフラン（ｉ　ｏ７り溶液を加え、同温度で４時間
攪拌した。これに、４−アセトキシ−２−アゼチジノン
（ｓｓ７ｑ、６．７ミリモル）の無水ナト２ヒドロフラ
ン（１０−）溶液を加え、０℃で１時間攪拌した。

反応混合物にｐ　Ｈ７，０の０．１Ｍ燐酸緩衝液（２０
ｆ１１ｔ）及びジエチルエーテル（２００１１１／）を
加え、不溶物をセライトを用いて濾過し、エーテル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；、
クロロホルム／酢酸エチル＝３／ｌ）で精製し、標題化
合物（１，３１？、収率７５．０％）を黄色油状物とし
て得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ、）：　１．０３（
ａＨ，ｔ、Ｊ＝ａｏＨｇ）、ｚｓｓ（２Ｒ，ｍ）ｗ１６
０〜＆７０　（６Ｈ，ｙｘ）、４００　（１７７、ｍ）
。

５．１６　（ｔＨ，ｍ）、６．ｉｏ　（ｔＨ，ｂｒｓ）
。

３−アセチル−４ｉ−エチル−１，３−チアゾリジン−
２−チオンの代りに、３−プロピオニル−４５−エチル
−１，３−チアゾリジン−２−チオンを用いて、実施例
１と同様にして、標題化合物（収率８１．５％）を黄色
針状晶として得た。

融点：１２１〜１２２℃ （α）”’＋２６６．７°　（ｃ　＝　＋１２、ＣＨＣ
ｌ、）ＪＲ（ＣＨＣＩ、）：１７６０硼−１ １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｔｎ、ＣＤＣｌ、）：　１．０１
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、Ｌ、２４（３Ｈ，ｄ。

７＝ａｌｌｌｚ）、１．６６〜５ＬＩＯ（２Ｈ，ｍ）。

！？　３〜＆２０　（３Ｈ，ｍ）　、　１４０−３．６
５（１＃、ｆｉ）、１９０〜４０５　（ＩＪ７．ｍ）、
４．８５−４３０　（２Ｈ，ｍ）、ａ２０　（ｌＨ，６
ｒＳ）。

ポニルメ　ル　　ゼ　ジン−２−オン ４五−〔（４五−エチル−１，３−チアゾリジン−２−
チオン−３−イル）カルボニルメチル〕アゼチジン−２
−オン（４ｓｌｒＩｑ１　ｔ、７ｓミリモル）の無水ジ
メチルホルムアミド（１０ｍ／）溶液を氷冷し、窒素ガ
ス写囲気下、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５３９
Ｗｌｉ、３．５８ミリモル）及びトリエチルアミン（１
ｍ、７．１６ミリモル）を加え、水冷下３０分攪拌した
。反応混合物にベンゼン／ｎ−へキサン（１／１）混液
（１５０＋ｄ）及び水（ｇｏｔｎｔ）を加えミ有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ク
ロロホルム／酢酸エチル＝９／１）で精製し、標題化合
物１６５０１Ｎ！、収率９７．６　％　）を黄色油状物
どして得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｔｎ、ＣＤＣｌ、）：　０．２
４（６Ｈ，＃）、０．９６　（９Ｅ、＃）、１．０３　
（３Ｈ，ｔ　、／＝＝８．０＃ｇ）、１．８５　（２Ｈ
，ｆｉ）１１６０〜４．００　（７Ｈ，ｍ）、５．１５
　（１＃、ｍ）。

オン ４五！〔（４５−エチル−１，３−チアゾリジン−２−
チオン−３−イル）カルボニルメチル〕アゼチジン−２
−オンの代りに、４５−（ＩＢ−（４盈−エチル−１，
３−チアゾリジン−２−チオン−３−イル）カルボニル
エチル〕アゼチジン−２−オンを用いて、実施例３と同
様に１７て、標題化合物（収率９９．３％）を黄色結晶
として得た。

融点：９４〜９５°Ｃ （α）’、７：＋７１．９°（ｃ＝ｏ、ｓ　、　ｃｇｃ
　ｔａ）ＪＲ（ＣＨＣｌ、）：１７３５．１７０５ｃｍ
−”ＩＮ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ｃｎｃｔ３　）：　０．
２０（ａＨ，ａ）、０．２６　（ａＨ，ｓ）、０．９５
　（９Ｈ，ｇ）、１．０２　（３Ｈ，ｔ　、７＝７．５
Ｈｇ）。

Ｌ２５（３Ｈ，ｄ、７＝７Ｈｚ）、１．７２〜１０３（
２Ｈ，ｍ）、２．９５（ＩＨ，ｄｄ、／＝１０゜１．５
Ｈ２）、１１０−４２０　（２Ｈ，ｍ）、３．４０〜３
．８０（２Ｈ１ｒｒＬ）、４９７〜５．３０（２Ｈ１ｍ
）。

水素化ホウ素ナトリウム（１６，ｓ■、α４ミリモル）
全テトラヒドロフラン／エタノール（１／１）混液（１
−）に溶解し、−１５℃に冷却した。

これに、４盈−（１，ＩＬ−（４盈−エチル−１，３−
チアゾリジン−２−チオン−３−イル）カルボニルエチ
ル〕アゼチジン−２−オン（１６３，ｗ。

０．６ミリモル）をテトラヒドロフラン／エタノール（
１／１）混液（１−）に溶解した液を加え、−１５℃で
４５分間攪拌した。反応混合物を１０多塩酸で中和した
のち、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル）で精製して、標題化合物（４６
，５■、収率６０チ）を無色清秋物として得た。

ＪＲ（ｎｅａｔ　）　：　１７４０ａｎ−’１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（δｐｐｍ、ＣＤＣ１，）：　０．９６（３Ｈ，ｄ、
／−７Ｈ２）、１．６Ｏ−４００（ＩＨ，ｍ）、Ｚ６３
〜１７？　（ＩＨ，ｙＩＬ）、１９０〜１１５　（ＩＨ
，ｍ）、＆３０　（１７７、ｂｒｓ）。

３５０〜３．７３　（３Ｈ，ｙｎ）、６．９０　（ＩＨ
。

ｂｒｓ）。

４５−［２５−（１−ヒドロキシ）プロピル〕アゼチジ
ンー２−オン（４６，５■、　０．３６ミリモル）及び
２．２−ジメトキシプロパン（４４，ｅ　ｔｒＩｇ。

０、４３　ミリモル）の塩化メチレン（１ｄ）溶液にボ
ロントリフルオライド・エーテラート（５，１■、０、
０３６　ミリモル）を加え、この溶液を室温で９０分攪
拌した。反応混合物を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製し
、標題化合物（４７，８■、収率７　ｓ、　ｓ　％　）
を無色油状物として得た。

〔α〕”：＋４７．１°　（ｃ　＝　０．４、ｃＨｃｔ
、＞ＩＲ（ｎｅａｔ　）　：　１７４５ｃｍ−’ＬＨ−
ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ、）：　１．１０（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ。

ａ）、１．７２　（３Ｂ、ａ）、１．８３〜１０５　（
ＩＨ，ｍ）、１６５〜３．０５　（２ｊ７．ｍ）、　３
．６０（１ｊ７．ｄｄ、／＝１３．３Ｈｚ）、３．７０
〜１８３（ＬＨ，ｆｉ）、Ｌ９’１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１３、’２Ｈｚ）。

１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｒ−（：　（ａＳ−
エチル−１，３−チアゾリジン−２−チオン−３−イル
）カルボニルメチル〕アゼチジン−２−オン（Ｌ３６４
＃、３．ロアミリモル）のトルエン（１０＋ｔ／）溶液
に水冷下、ナトリウムベンジルオキシド（４７６■、１
ロアミリモル）を加え、混合物を０℃で１時間さらに室
温で３０分攪拌した。反応混合物から、減圧下、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精
製し標題化合物（７９７■、収率６５，３％）を無色油
状物として得た。

〔α）ｐニー６１．６°　（Ｃ１，０７、ＣＩＩＣｌｌ
Ｃ１３）ＩＨ−Ｎδｐｐｍ、ＣＤＣｌ、）：　０．２０
（３Ｈ，ｓ）、ｏ、２ａ（３７７、ｓ）、ｏ、９ｓ（９
Ｂ、＆）、Ｚ３５〜１４０　（４Ｅ、ｍ）、３．９０（
Ｉｎ２情）、５．１２（，２Ｊ７，８）、７．３４（５
Ｈ９８） 出発物質を１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４五−〔１
五−（４五−エチル−１，３−チアゾリジン−２−チオ
ン−３−イル−カルボニル）エチル〕アゼチジンー２−
オンを用いる以外は実施例７の方法によって標題化合物
（収率５＆８％）を微黄色油状物として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　１７４０ａｔｈ−”ＬＨ−ＮＭ
Ｒ（δ７）’Ｉ）ｍ、ＣＤＣｌ、　　）　：０．１５（
３，＃、８）、ｏ、ｔｓ（３Ｈ，ｓ）、ｏ、９ａ（９７
７、ａ）、１．１７（３Ｈ，ｄ、／＝７Ｈｚ）。

２７０〜３．１２（３Ｈ，電）、１６３〜１８０（ＩＨ
，ｍ）　　、　５．０３　（ＩＨ，ｄ　、　／＝１２Ｈ
ｚ）。

５．１７　（ＩＨ，ｄ　、　／＝１２Ｈ２）　　、　７
．３５　（５Ｈ，ｓ）。

オン 〃 無水テトラヒドロフラン（ｔａｇ）中のジイソプロピル
アミン（０，０９９づ、０．７１ミリモル）溶液を０℃
に冷却し、Ｌ５Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（０
，４７ｄ、０．７１ミリモル）を加え０℃で１５分間攪
拌したのち、−７８℃に冷却した。これに酢酸ベンジル
（１０７〜、０．７１ミリモル）のテトラヒドロフラン
（ｏ、　ｓ　ａｔ　）溶液を加えて、同温度で１時間攪
拌した。これに４互−〔（４足−エチル−１，３−チア
ゾリジン−２−チオン−３−イル）カルボニルメチル〕
アゼチジン−２−オン（１７５■、０．６８ミリモル）
のテトラヒドロフラン（０，５ｄ　）溶液を加え、同温
度で５分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカグル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／ア
セトン＝３／１）で精製し、微黄色油状の標題化合物（
５４■、ａｏ、ｓ％）を得た。

〔α１７：＋４：ｘ２°　（ｃ＝＝ｏ、ｓｓ、ベンゼン
）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、　）　：　１７５０．−１リ−Ｎ
ＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ、）：　Ｚ５４〜ｚｓｓ（ｌ
ｌｌ、ｍ）、ｚ、７ｅ（１１１，ｄｄ、ｙ＝１８．１，
９．３７７２）、Ｌ９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｌａ１，４
．４Ｈ２）、１１０〜１１５　（ｔＨ，ｍ）。

３．５０　（２Ｈ，８）、λ９０〜ａ、５ｓ（ｔＨ，情
）。

ｓ、１ｇ（２１，ｓ）、ｃｓ、ｏｓ（ＩＨ，ｂｒａ）。

７、３３〜７．４０　（５Ｈ、ｍ　） −オン １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４五−ベンジルオキシ
カルボニルメチルアゼチジン−２−オン（２９７η、０
．８９ミリモル）のメタノール（５ｆｆｉ７り溶液を５
チパラジウムー炭素（６０η）の存在下、室温で１８時
間接触水素添加を行った。反応混合物を濾過し、溶媒を
減圧留去して、標題化合物（１８７■、収率８６．６％
）を白色固体として得た。

７Ｒ（ｆＢｒ）：１７２５，１６８０ｃｍ−１’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ａｐｐｍ、ＣＤＣｌ、）：　０．２３（３＃、ａ
）、０．２６　（ａＨ，ａ）、０．９６　（９Ｈ，ｓ）
、１３０〜１４３　（４７／、ｍ）、１９０（１＃、ｍ
）、＆２０（ＩＨ，６ｒａ）。

出発物質として、１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４５
−（ＩＲ−ベンジルオキシカルボニルエチル）アゼチジ
ン−２−オンを用いる以外は実施例１０の方法によって
標題化合物（収率９９．３％）を無色針状晶として得た
。

融点：１２８〜１２９℃ （α〕ｐニー６６．７°（ｃｏ、ｓ　、ＣＨＣｌ、）Ｊ
Ｒ（ＣＨＣｌｓ　　）：　１７３０ｃｍ−’１Ｅ−ＮＭ
Ｒ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ、）：　０．２２（３Ｈ，Ｓ）
、０．２７　（３Ｈ，Ｊｌ）、０．９７　（９Ｈ，＋り
、１．１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝ＴＨｚ）。

１８１〜３．１７　（３Ｈ，ｆｉ）、　３．６０−３．
８１（ＩＨ，ｍ、）。

ゼ　ジン−２−ン １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４５−〔１Ｒ−（４Σ
−エチル−１，３−チアゾリジ／−２−チオン−３−イ
ル）カルボニルエチル〕アゼチジン−２−オン（３８６
■、１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍ１）溶液
に水冷下、水酸化リチウム（４６η、１．１ミリモル）
の水（２Ｗｌｔ）溶液を加え、水冷下３０分間攪拌した
。反応液を硫酸水素カリウムで中和した後、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；クロロホルム／アセトン＝９
／１）で精製し、標題化合物（１０７１１１５１゜、ｉ
　１．　ｅ　％　）を得た。

生成物の物性値は実施例１１の生成物のそれと一致した
。

キシエ　ル　アゼチジン−２−オン ジイソグロビルアミン（６６９■、６．６ミリモル）の
テトラヒドロフラン（ｌｏｙ）溶液に０〜−５℃で１．
５６Ｊｆｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサ／溶液（４，
２ｍｌ　）を加え、同温度で１５分攪拌後、−４０℃に
冷却した。これに、１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４
５−（１？）−カルボキシエチル）アゼチジン−２−オ
ン（５４０■、ｚ１ミリモル）のテトラヒドロフラン（
１０ｄ）溶液　・を加え、−４０℃で１５分攪拌後、−
７８℃に冷却した。この溶液を、−７８°Ｃに冷却され
たアセチルイミダゾール（４８４■、４．４ミリモル）
のテトラヒドロフラン（１５ｄ）溶液中に滴下した。

滴下終了後、混合物を室温で１５分攪拌した。反応混合
物に１０チクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム／アセトン＝９／１）で精製して、標題化
合物（５２１１９、収率８３％）を微黄色油状物質とし
て得た。

ＪＲ（１Ｌａａｔ）：１７４０．１７１０ｃＩＩＬ−’
’　ＩＩ　−Ｎ＆　Ｓ　（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３　）：
０．２３（ｓＨ，Ｊｌ）、０．２８　（３Ｈ，５）、０
．９３　（９Ｈ，ｓ）、１．１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝’
１Ｈｚ）。

１３２（３Ｈ，８）、Ｚ９２〜ａ、ｔ４（ｌＩｌ、ｍ）
。

４．１１　（ＩＥ、ｄｄ、Ｊ＝３，５Ｈｚ）、４．６１
（ＩＢ、ｄ　、Ｊ＝ａＨｚ　）、ａ５３　（ＩＨ，ｂｒ
ａ）。

ジン−２−ン １−ｔ−ブチルジメチルシリル−３５−アセチル−４Ｒ
（ＩＲ−カルボキシエチル）−アゼチジン−２−オン（
４３７キ、１．４６ミリモル）のジエチルエーテル（１
ｓ＋ｌ！７り溶液を一７８℃に冷却し、これにｔＪｆｌ
リフルオロ酢酸マグネシウムのジエチルエーテル溶液（
７，３ｍ／）を加え、混合物を一７８℃で２０分攪拌し
た後、ジイソゾロビルアミン−ボラン錯体（０，４ｒｒ
ｔ＜　）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合物
に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を１０チクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶［
：クロロホルム／アセトン＝７／３）で精製して、標題
化合物（３１４ｑ、収率７　ｔｅＬ）を無色結晶として
得た。

融点：１３０〜１３２°Ｃ 〔α）５．’ニー５４．６°　（ｃｏ、５　、ＣＨＣｌ
、）ＪＲ（ＣｉｌＣｌ、）　：　１７３０ｃＩＩＬ−’
ｒＨ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ、）：０．２３（３
Ｂ、８）、０．２８　（ａＨ，ｓ）、０．９６　（９Ｈ
，ｓ）、１．２２　（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６．Ｈｚ）。

１．３０　（３Ｅ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８２〜３．
１０（１／７．ｍ）、３．４３　（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．５Ｈｚ　）、３．７６　（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝２　、
ｓ＃ｚ）。

４．０３〜４．３０　（ＩＨ，ｍ）、６．６５　（２Ｂ
。

ｂｒｓ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、アリール基又
   はアラルキル基を表わし； Ｒ＾２は￥Ｒ￥又は￥Ｓ￥配置の低級アルキル基、アリ
   ール基又はアラルキル基を表わす〕 で示される光学活性なアゼチジン−２−オン誘導体。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、アリール基又
   はアラルキル基を表わし； Ｒ＾２は￥Ｒ￥又は￥Ｓ￥配置の低級アルキル基、アリ
   ール基又はアラルキル基を表わす〕 で示される化合物の光学活性体を塩基の存在下にスズ（
   II）トリフレートと反応させ、次いで一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｌは低級アルカノイル基、低級アルキルスルホ
   ニル基又はアリールスルホニル基を表わす〕 で示される化合物と反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記の意味を表わす〕で示
   される光学活性なアゼチジン−２−オン誘導体の製造方
   法。