JPS625122B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、経口もしくは口腔内投与用または食
用組成物及びその製造に関する。さらに詳しく
は、本発明は、糖を含むが水をほとんど含まない
食物ならびに水をほとんど含まない歯及び口腔の
保護のための薬剤、特に衛生剤に関する。 口腔内においては微生物の存在下において糖を
多量に含有する食料品、飲料及び薬剤を摂取する
と、いわゆる「歯垢」及び歯のエナメル質を激し
く腐食する酸性分解生成物が形成することが知ら
れている。かかる効果は虫歯という名前で知られ
ており、虫歯という言葉から、最初は歯表面の腐
食に始まり空洞を作ることによつて徐々に歯を破
壊する現象が理解される。 歯垢という歯の薄膜中またはその下に存在する
微生物類は虫歯症の進行の最も重要な原因であ
る。口腔中に存在するすべての他の細菌と同様
に、歯垢中に存在する微生物も食物摂取後に口内
に残された食物の残留物を食べて生きている。低
分子の炭水化物、中でも特に種々の糖類は、細菌
類の激しい増殖及び代謝過程に対して最良のエネ
ルギー源であるために特に細菌類に好まれる。 虫歯の形成機構はまだ充分に理解されるに至つ
ていない。虫歯誘発性微生物類、たとえばストレ
プトコツカス・ミユータンス
（Streptococcusmutans）はスクロースを分解し
てアンヒドログルコース及びフルクトースとする
デキストラン転化酵素を形成する。次に、アンヒ
ドログルコース分子が蓄積してデキストランゲル
という重合体分子が形成される。中でも特に分子
量10000乃至200000のデキストランゲルは著しい
粘着力を示し、ある程度「接着剤」として働き、
歯の表面に細菌類をしつかりと保持する。すなわ
ち、歯垢を形成する。次に歯垢の下で空気との接
触を断たれて、かかる細菌類はたとえば歯垢に拡
散した糖から乳酸または他の酸等を生成し、その
酸によつて歯が破壊され、その結果、エナメル質
の初期損傷（第１度虫歯）がおこる。すなわち、
以下のようなよく知られた当然の成り行きを伴な
つて象牙質の腐食がおこる。 歯垢の形成後、歯垢の下で虫歯の無機分減少が
おこる一方、酸の作用をうけてカルシウム及びリ
ン酸塩が徐々に特に歯エナメル質のリン灰石から
溶けていく。 従来、虫歯を阻止するためになされてきた試み
には二つの方法が採用されており、これらは原則
として酸の腐食に対する歯の硬質の抵抗性の増加
または歯表面の酸による腐食を弱めることから成
る。 第１の問題解決法は、アメリカ合衆国及びスイ
スにおいてすでに大規模に実施されている飲料
水、食塩または牛乳の実験的フツ化物添加法であ
る。さらに、フツ化物含有錠剤の局所適用及びフ
ツ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウ
ム、フツ化スズ／ピロリン酸カルシウムまたはフ
ツ化アミン等のフツ化化合物の使用についても述
べている。文献によれば、この方法によつて虫歯
が減少することが報じられているが、達成された
結果はまだ意にかなうものではない。その上、特
に飲料水及び牛乳等の食料品中に化学薬品を導入
する場合には無視できない制約を伴い、その生理
学的性質についても制約がある。さらに、現在の
一般人の食事では、集合的であれ個々に対してで
あれ、フツ化物添加法は虫歯を阻止するのに充分
なものではない。 しかしながら、また、たとえば化学薬品の作用
によつてデキストランの形成を抑えて虫歯をくい
止めようという試みがなされた。虫歯防止のため
のオレイン酸ナトリウム及びリノール酸ナトリウ
ムの使用は、（たとえば「歯の衛生（Journal of
Dental Health）」、22巻、４号、（1972年12月）に
述べられている。ドイツ国特許出願公開公報第
2442825号によれば、デキストラン形成に対する
オレイン酸ナトリウム及びリノール酸ナトリウム
の作用は、歯料衛生剤中の水溶性二級リン酸塩に
よつてさらに増加するということである。口腔中
の虫歯抑制作用を有する歯料衛生剤の製造のため
にリン酸カルシウム塩、ナトリウム塩もしくはマ
グネシウム塩またはスクロース、グルコースもし
くはラクトースのリン酸エステルを使用すること
についてはまた、ドイツ国特許出願公告公報第
1467809号に考究されている。歯垢形成のために
デキストラン／スクロース／酵素系を使用する口
中微生物叢の代謝を阻止するようなこれらの方法
によつて、なるほど歯料衛生剤にある種の改良が
もたらされるが、虫歯の望ましい決定的な制御は
もたらされない。 加溶媒分解原理を利用した既知の試み、すなわ
ち、虫歯誘発性微生物類を完全にもしくは部分的
に分解して死滅せしめることによつて、または粘
着性デキストランゲルを完全にもしくは部分的に
分解することによつて虫歯を防止する試みはま
た、従来意にかなうものではなかつた。従つて、
ストレプトコツカスのある種の菌株から単離され
る酵素によつて、虫歯誘発性微生物類を死滅せし
めるか、侵襲することが、ドイツ国特許出願公告
公報第2011935号に開示されており、この目的の
ために、三種の所定の菌株が紹介されると共にそ
れらを歯料衛生剤に配合することが記載されてい
る。さらに、ドイツ国特許出願公開公報第
1955956号に記載の酵素、デキストラナーゼを用
いて、すでに形成されたデキストランに対しても
加溶媒分解原理が適用されている。それにもかか
わらず、オーストリア特許明細書第318815号によ
れば、不溶性デキストランはデキストラナーゼに
よつて侵襲されないミユータンスをある割合で含
むために、デキストラナーゼは水溶性デキストラ
ンのみを分解できる。従つて、「ミユタナーゼ」
の使用がかかるオーストリア刊行物に提案されて
いる。 しかしながら、デキストランを産生する微生物
またはデキストラン自体の分解によつて歯料衛生
剤を改良しようという試みも、この種の方法を菌
料衛生剤に組み入れようという試みも、従来は完
全に意にかなうものではなかつた。このことは幾
分は、食間に発生する歯の損傷をくい止めるため
に食後または甘い物等を食べた後に必ずしも歯を
みがくことができないという事実に起因するもの
である。 スクロースの一部または全部の代わりに他の非
虫歯誘発性糖もしくは糖アルコールまたは人工甘
味料を用いる方法が虫歯をくい止める別の方法と
して考えられた。 適用の多くにおいては、技術的、経済的、味覚
的または医学的理由のために、スクロースを虫歯
誘発性の低いまたは非虫歯誘発性の糖代替物、た
とえばキシリトール及びソルビトール等の糖アル
コールでは完全に置き換えることは不可能であ
る。 人工甘味料の中でも最もよく知られ、最も頻繁
に用いられる糖代替物であるサツカリンは、後味
がよくないという欠点を有する。医者は、他の物
質、たとえばシクラメートの有害性に関する重大
な問題を常に一般に知らせている。人工甘味料は
甘味力が強いために用いられるのが少量で測定が
容易ではないと言う難点がある。この点について
は、たとえば味の「実体」が見えないという意味
で「からの味」と言われる。生理的効果もまたか
かる人工甘味料の一般使用に制限を与える。 口腔内の食物の残留物の分解を促進する酵素を
用いて歯垢の形成を防ぐこともまた推奨されてい
る。α−グルコシダーゼ及び／またはβ−フルク
トシダーゼの使用（ドイツ国特許出願公開公報第
1927411号）、ならびに、アミラーゼ、リパーゼ及
びデキストラナーゼに加えて、中性、アルカリ性
及び酸性プロテアーゼを含む重合体一酵素組成物
を使用すること（ドイツ国特許出願公開公報第
1948298号）がそれぞれ記載されている。 ほとんど異つた原理に基づき、虫歯をくい止め
るために多数のかかる試みがなされているにもか
かわらず、通常の食事方法の場合におこり得る虫
歯を抑制するために、虫歯誘発性微生物の存在下
における酸による腐食という有害な結果を防止す
る付加的方法または改良方法が依然強く要望され
ている。 本発明の目的は、糖を用いて調製された従来の
低含水食料品を改良し、同時にさらに随意に歯料
衛生剤及び薬剤を改良することによつて虫歯の有
害効果を妨げることにある。食料品を改良する場
合には、歯みがきと次の歯みがきの間に虫歯誘発
性の腐食がおこるという事実を特に考慮に入れる
べきである。本発明の目的は中でも特に、生理的
に許容され得る物質を添加して食料品を歯に対し
て無害なものに変えることにあり、従来用いられ
ていた糖は他の糖と完全に置きかえてもよいし、
置きかえなくてもよい。 本発明によれば、糖を含むが水をほとんど含ま
ず、虫歯の進行を抑制する酵素、ラクテートデヒ
ドロゲナーゼを含む経口もしくは口腔内投用また
は食用組成物が提供される。 意外にも、本発明の実験において、虫歯性腐食
はラクテートデヒドロゲナーゼを添加することに
よつて著しく減ぜられることを見出した。 ラクテートデヒドロゲナーゼを添加することに
よつて虫歯阻止系が低含水または非含水食料品及
び菓子類に組み込まれると考えられ、これを食べ
るとかかる系が虫歯誘発性細菌類の存在下におけ
る、糖の分解生成物の有害効果を妨げ、且つ食料
品、中でも特に菓子類及び薬剤を歯に対して無害
な非虫歯誘発性または抗虫歯誘発性なものに変え
る。 「低含水」食料品とは、非常に含水量が少ない
食料品を指している。これまで、残留水分0.1乃
至２％の食料品が好ましい。 「糖含有」食料品とは、スクロース、グルコー
ス、フルクトース及びその類似物等の天然糖また
は糖代替物としての糖アルコールを含む食料品を
意味する。中でも特に、スクロースを含む食料品
が好ましい。ある種の低含水食料品の場合には、
他の糖に比べてスクロースがかなり技術的な利点
を有することが知られている。 適当でさえあれば、ふつうの糖を全く含まな
い、または実質的に無糖の食料品もしくは菓子類
または薬剤さえも使用できる。かかる物質は、た
とえばサツカリン、シクラメート、熱帯植物から
抽出されるタンパク甘味料、キシリトール及び類
似物等の糖代替物に基づいて甘味をつけたもので
あつてもよいが、天然糖成分を本来含まない物及
び有意な甘味を必要としない物であつてもよい。
この種の菓子類にもラクテートデヒドロゲナーゼ
を添加することが好ましい。かかる食料品を食べ
る場合、かかる添加物は実際、歯に付着した食物
の残留物と共に口腔内に残り、たとえば炭水化物
の分解から生じる虫歯誘発性生成物を無害にする
ことができる。 しかしながら、「低含水糖含有食料品」という
語句は特に菓子類を包含するものであり、菓子類
またはそれに非常に近い物の例としては、パン
類、デザート類及び人工はちみつがあげられる。
中でも重要なものは、種々の甘味類等のいわゆる
嗜好品、すなわち、硬いタフイー及び柔かいタフ
イー（ボンボン）、フオンダン、メレンゲ製品、
ガムタイプの菓子類、甘草の根、糖果、フルーツ
ペースト、ナツツキヤラメル、沸騰性粉末、マー
チパン、パージパン、（桃または杏仁から作られ
たマーチパン代替物）、ヌガー、チヨコレート及
びココナツツ製品、ポツプキヤンデー、トロー
チ、チユーインガムならびにそれらの類似物であ
る。チユーインガム型の製品は長時間睡液と接触
し、口内滞留時間が長いために、特に重要であ
る。チユーインガムはふつう飲み込まれないが、
それにもかかわらずかかる理由のために食料品と
見なされ、本発明の概念に入る。 比較的滞留時間が長い場合には、経口投与物の
長期接触と言えば少なくとも数分の時間を意味す
る。 本発明によれば、食料品は動物飼料であつても
よい。 本発明の経口もしくは口腔内投与用または食用
組成物の他の例によれば、ラクテートデヒドロゲ
ナーゼが活性化合物として薬剤に加えられるが、
活性化合物はもちろん他のふつうの活性化合物と
共に付加的に加えられてもよい。この種の使用可
能な薬剤は特に薬理作用を有する物質の他に糖を
含む錠剤及び糖衣錠である。このうち本発明に適
当な製品はまた、たとえば咳用合剤またはシロツ
プ及びその類似物等の種々のタイプのいわゆる半
医薬品である。かかる製品はよく就寝前、すなわ
ちすでに歯をみがいた後に服用されるために、歯
表面の薄膜に対して長時間作用する。噛んで服用
する歯科衛生糖衣錠及び錠剤等の広い意味での口
腔衛生錠剤ならびに歯を清浄化するチユーインガ
ムは本発明の薬剤として好ましいものである。こ
の場合にはまた、活性化合物の有利な作用は、口
腔内の混睡作用のために、口内糖残留物の虫歯誘
発性生成物への変化を防ぐ能力を有する酵素保護
薄膜が歯を覆い得るという事実に基づいている。 前記歯科衛生剤はまた、たとえばふつうの研磨
剤、結合剤、増粘剤及び保湿剤を含む歯科錠剤の
形状であつてもよい。 たとえば、歯科衛生剤に使用できる適当な研磨
剤の例としては、リン酸三カルシウム等のふつう
のリン酸カルシウム、メタリン酸アルカリ金属、
炭酸マグネシウム、ポリメタクリル酸メチル、尿
素／ホルムアラデヒド縮合生成物及びそれらの類
似物等の粉状プラスチツク、またはかかる物質の
混合物があげられる。 さらに歯科衛生剤はまた、防腐剤、芳香物質及
び他の補助剤を含んでもよい。ラクテートデヒド
ロゲナーゼを添加することによつて、他の原理に
基づき虫歯を保護することを目的とする他の活性
化合物の作用を助長または増加することが望まし
い。かかるふつうの活性化合物としては、特にフ
ツ化アミン類、フツ化アルカリ金属類及びそれら
の類似物等のフツ素化合物またはデキストラナー
ゼが挙げられる。 本発明に使用するラクテートデヒドロゲナーゼ
（以下の本文中ではLDHとも称される）は市販さ
れている。ラクテートデヒドロゲナーゼは特に
種々の微生物、たとえば酵母からも製造し得る。
酵母から得られるLDHは比較的安定であつて、
たとえばグリセロールに溶解した酵素製剤は18℃
において一年間以上活性を持続する。さらに
LDHは所定のPH範囲の緩衝液中に比較的長時間
貯蔵しても、活性は感知できるほどは低下しな
い。本発明の実験に示されるように、LDHを低
含水または非含水の食料品または薬剤に添加した
場合、ふつうの貯蔵時間中のLDH活性の低下は
あつたとしても比較的小さい。 食料品、菓子類または歯清浄錠剤（特に義歯に
対しては錠剤の形状の衛生剤）等の薬剤に添加さ
れるラクテートデヒドロゲナーゼの量は、比酵素
活性、糖が含まれるならば物質の概算糖含有量及
び結合剤中のまたは製造過程におけるPH範囲を基
準として、専門家によつて容易に決定され得る。 本発明によれば、添加される酵素の活性程度は
物質の貯蔵時間に応じて、摂取時に少なくとも望
ましい効果を及ぼすのに充分であるように選ばれ
ることが好ましい。 一般に、LDH量は0.2mg−0.5ｇ／Kgが適当であ
つて、中でも特に0.5mg−0.05ｇ／Kgが好ましい
（約300U／mgの比活性に関する）。 さらに、酵素加熱時の物質の温度及び含水量な
らびにそのふつうの状態の貯蔵温度も考慮に入れ
るべきである。添加する酵素の適量もまた簡単な
実験によつて決定され得る。 ラクテートデヒドロゲナーゼを添加する薬剤、
中でも特に歯科衛生剤または口腔衛生剤の場合に
も、酵素添加量は簡単な計算または経験的な実験
によつて決定される。この種の歯科衛生剤及び口
腔衛生剤はふつう糖を含まないため、糖含有量を
基準として酵素活性を添加する必要がない。この
場合、前記酵素添加の目的は口腔内、特に歯表面
の虫歯阻止液薄膜を形成することにあるため、歯
みがきをしても除かれないような食物の残留物が
あつても虫歯誘発性細菌類の存在下において虫歯
が発生しない。 たとえばニコチンアミド−アデニンジヌクレオ
チド等の適当な水素受容体の添加によりラクテー
トデヒドロゲナーゼの作用を強化することもま
た、本発明において考えられる。 ラクテートデヒドロゲナーゼを添加する場合、
食料品中の酵素分布が均一となるような方法で行
なうことが適当である。他方、食料品自体の糖の
分布が不均一な場合には特に、添加酵素もそれに
応じて不均一に分布させることが好ましい。従つ
て、たとえばナツツをそのまま混合したチヨコレ
ートの場合には、チヨコレート中のナツツと酵素
とは均一に混合する必要はないであろう。 ラクテートデヒドロゲナーゼの添加はふつう、
酵素が安定であるPH及び酵素が変質しない温度に
おいて実施する。PH範囲としてはPH５乃至７が好
ましく、中でも特にLDHは最適酵素安定性を示
すPH範囲で食料品及びその類似物に添加すること
が特に好ましい。適当なLDH添加温度は０乃至
50℃であり、中でも特に20乃至50℃が好ましいと
されている。使用目的によつては、20乃至40℃が
特に好ましい。 媒質の性質に応じて食料品または薬剤の製造過
程または製造後に酵素を加えることが望ましい。
棒状チヨコレート、チヨコレート及びその類似物
等の菓子類の場合には、菓子製造過程において活
性が低下しないように、比較的おそい段階で酵素
を加えることが好ましい。 ラクテートデヒドロゲナーゼを添加する場合の
抗虫歯誘発作用を証明する実験を以下に記述す
る： 脂肪及び糖を含む低含水市販塗布物を虫歯誘発
性物質として使用し、「ウイスター」系の同種白
ラツトを実験動物として使用した。総量の50％の
量の前記塗布物を、ラツトの代謝要求物すべてを
考慮に入れて開発されたビタミンに富んだタンパ
ク／脂肪食から成る標準乾燥飼料（ヘリラン−
RM20）に加えた。 280日の飼養期間にさらに体重が増加し得るよ
うな量の空気乾燥実験食を量り取つた。ラツト
は、飲料水及び飼料を供給する機械を取り付けた
プラスチツクケージで飼育した。30日ごとにそれ
ぞれのケージ中の飲料水１ミリリツトルあたりに
50乃至60×10³個のストレプトコツカス・ミユー
タンス細菌を加えた。敷きわらとしては殺菌消毒
した木材微細顆粒を用い、36時間ごとに取り替え
た。実験は空調した室内で行なつた。 ラツトは、それぞれ60匹から成る実験群に分け
た。全ラツトを毎日検査し、30日ごとに体重を測
定したが、実験期間中にLDHの副作用は全く認
められなかつた。 虫歯、特に虫歯損傷の外観を倍率12倍の立体顕
微鏡によつて確定した： 以下の等級付けを記録した。 ０＝虫歯なし １＝虫歯損傷１乃至５個 ２＝虫歯損傷５乃至10個 ３＝虫歯損傷10個以上 以下の飼料の組成について試験した。 Ａ＝乾燥飼料50％＋塗布物50％ Ｂ＝乾燥飼料50％＋塗布物50％＋ラクテートデヒ
ドロゲナーゼ ラクテートデヒドロゲナーゼは塗布物１Kgあた
り0.5mg用いた。 Ａ食を与えると、虫歯損傷が多数発生した： ラツト30匹（50％）が虫歯に冒された。損傷の数
及び程度に関して、実験結果を以下の表に要約し
た。以下の結果に示されるように、Ａ食で飼育し
た実験動物においては、場合によつては大変ひど
い損傷（損傷10以上）が見出された。Ｂ食の場合
には、LDHを添加することによつて損傷の数及
び程度がともに著しく減少した。このことは
LDHを含有する食事が歯に無害な非虫歯誘発作
用を有することをはつきりと示している。

【表】 ラクテートデヒドロゲナーゼで含有する食料品
及び薬剤の別の例を以下に示す。 例 １ 棒状ミルクチヨコレート 処 方 ココアペースト 26ｇ スクロース 60ｇ 乳脂肪 3.2ｇ 無脂肪乾燥物質 9.5ｇ ラクテートデヒドロゲナーゼ ５−10mg 上記処方物を冷却前に約40乃至45℃で撹拌し、
チヨコレートの完成品が均一な分布を有するよう
にした。 例 ２ 歯清浄用糖衣錠 重量パーセント 処 方 炭酸マグネシウム 10.0 二酸化シリコン 20.0 リン酸二カルシウム 55.0 尿素／ホルムアルデヒド縮合物 5.80 芳芳物質 2.0 トラガカント 1.5 ラウリルスルフオ酢酸ナトリウム 2.5 長鎖アミンフツ化物 2.0 ラクテートデヒドロゲナーゼ 0.01

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 虫歯の進行を制限するラクテートデヒドロゲ
   ナーゼを含有することを特徴とする糖を含むが水
   をほとんど含まない経口もしくは口腔内投与用ま
   たは食用組成物。 ２ スクロースを含有する特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。 ３ ラクテートデヒドロゲナーゼ含有量が少なく
   とも虫歯誘発性分解生成物または虫歯促進生成物
   の形成を防ぐのに充分である特許請求の範囲第１
   項または第２項に記載の組成物。 ４ さらにラクテートデヒドロゲナーゼの効果を
   強めるために適当な水素受容体を含む特許請求の
   範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の組成物。 ５ 食物である特許請求の範囲第１項〜第４項の
   いずれかに記載の組成物。 ６ 歯または口腔の保護のための医薬組成物であ
   る特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記
   載の組成物。 ７ 虫歯の進行を制限するのに充分な量のラクテ
   ートデヒドロゲナーゼを組成物の製造中または製
   造後に組成物に添加することを特徴とする糖を含
   むが水をほとんど含まない経口もしくは口腔内投
   与用または食用組成物の製造方法。 ８ 均一な分布を達成するようにラクテートデヒ
   ドロゲナーゼを組成物中に導入する特許請求の範
   囲第７項記載の方法。 ９ ラクテートデヒドロゲナーゼ添加過程におい
   て組成物を最適酵素安定性を示すPH値に保持する
   特許請求の範囲第７項または第８項に記載の方
   法。 １０ ラクテートデヒドロゲナーゼ添加過程にお
   いて組成物をPH４〜７に保持する特許請求の範囲
   第９項記載の方法。 １１ ラクテートデヒドロゲナーゼ添加過程にお
   いて組成物を摂氏20度〜50度に保持する特許請求
   の範囲第７項〜第１０項のいずれかに記載の方
   法。 １２ ラクテートデヒドロゲナーゼの効果を強め
   るために適当な水素受容体を添加する特許請求の
   範囲第７項〜第１１項のいずれかに記載の方法。