JPS624231A - 食細胞貧食能賦活剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 狐粟上Δ税肛分団 本発明は食細胞貧食能賦活剤組成物、さらに詳しくは、
食細胞の貧食能を賦活し、ヒトやその他の咄乳動物にお
ける細菌やウィルスなどによる感染症や悪性腫瘍を治療
するのに有用な医薬および獣医薬組成物に関する。

発明の背景 好中球などの食細胞は生体内において、外界からの異物
を貧食、消化し、無毒化することにより生体防御に重要
な役割を果たしている。近年、悪性腫瘍、ステロイド投
与や膵臓切除をうけた患者などで食細胞やリンパ球など
の機能が低下し、そのために細菌やウィルスによる感染
症がおこり易く、また、重篤化することが明らかにされ
ている。

また、食細胞中には高濃度のアスコルビン酸が存在し、
貧食能発現に重要な役割を果たしている。

例えば、細菌やウィルス感染、ステロイド投与、喫煙、
妊娠、老化等の要因や、白血病、線熱、多血法血症、紫
斑病等の疾患ではこの濃度が低下し、多くの場合その機
能低下を起こすことが知られており、このような細胞に
アスコルビン酸を投与するとｉｎ　　ｖｉｖｏ、ｔｎ　
　ｖｉｔｒｏ　　いずれにおいても細胞内のアスコルビ
ン酸濃度が回復し、それと共に貧食能が回復することが
観察されている。したがって、アスコルビン酸は感染症
等により低下した食細胞貧食能の回復に有効で・ある。

本発明者らは、アスコルビン酸の安定化誘導体として知
られている３−〇−グルコシルーし一アスコルビン酸の
薬理作用について種々研究を重ねる間に、意外にも、ア
スコルビン酸は食細胞の貧食能を回復させるものの、昂
進させるにはいたらないのに対し、該誘導体は好中球の
ごとき食細胞の貧食能を著しく昂進させ、その遊走能に
はほとんど影響を及ぼさない、特異的な食細胞貧食能賦
活作用を有することを知り、本発明を完成するにいたっ
た。

発明の概要 本発明は３−０−グルコシル−し−アスコルビン酸を有
効成分としてなることを特徴とする食細胞貧食能賦活剤
組成物を提供するものである。

３−０−グルコシル−し−アスコルビン酸は、医薬品や
食品に用いられる成分であるアスコルビン酸とグルコー
スから構成されており、その毒性は極めて低く（ラット
経口投与によるＬＤ６゜＞Ｉｇ／ｋｇ）、水溶液中での
安定性がアスコルビン酸に比べて著しく増大しており、
本発明の食細胞貧食能賦活剤組成物は、感染症や悪性腫
瘍の治療のため、経口的、非経口的または外用により、
ヒトまたは他の哺乳動物に投与するのに有用である。

発明の詳細 な説明で有効成分として用いる３−０−グルコシル−し
−アスコルビン酸は、Ｌ−アスコルビン酸の３位のヒド
ロキソル基をグルコシル化した構造を有する公知の化合
物で、例えば、特開昭５８−１９８４９８号に開示の方
法に従って製造できる（後記参考側参照）。

本発明の食細胞貧食能賦活剤組成物は通常の製剤技術に
従って、有効かつ非毒性量の３−〇−グルコシルーし一
アスコルビン酸を医薬または獣医薬上許容される担体、
例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶剤、等張
化剤、乳化剤、懸局剤、安定化剤と合して経口または非
経口投与用あるいは外用剤の列形、例えば、錠剤、散剤
、顆粒、シロップ、注射剤、点眼剤、軟膏、クリーム、
乳液、アルコール水溶液などとすることができる。

本発明の食細胞貧食能賦活剤組成物は感染症や悪性腫瘍
の治療のためにヒトやその他の哺乳動物に経口、非経口
、外用経路で投与することができる。例えば、ウィルス
感染、ステロイド療法により、あるいは、白血病、線熱
、多血法血症、紫斑病などの疾患により高頻度で発生す
る感染症や、チェディアク−東症候群、レイジ−ロイコ
サイト症候群、慢性肉芽腫症や、若年性歯周疾患などの
食細胞機能異常による感染症の治療に極めて有用である
。投与量は、治療すべき症状、投与経路などによって適
宜選択できるが、通常、１回の投与につき、３−０−グ
ルコシル−し−アスコルビン酸１〜５００　ｍｇ／ｋｇ
の範囲が好ましく、１日の投与量は１００〜５００　ｍ
ｇ／ｋｇの範囲が好ましい。

又ム郵 つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。

参考例 ３−０−グルコシル−し−アスコルビン酸の製造 ５．６−０−イソプロピリデン−し−アスコルビン酸０
．５３ｇ（２，４６ミリモル）をジメチルスルホキシド
６ｍｆ２に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン０．３
ｇ（２，４６ミリモル）を加えて攪拌する。これに２．
３．４．６−チトラーＯ−アセチルー！−ブロモ−β−
Ｄ−グルコビラノースＩ　、Ｏｇ（９Ａ　　Ｑ　　；　
　ＩＩ　ａ−ｎ、）Ａシｈｎ　子　　　Ｑ　　Ｃ；　’
／’　ｆ　杯略ｊ”Ｄ　＋１１時間後、反応混合液にベ
ンゼン３００ｍＱを加え、水１００ｍ１２で３回、飽和
食塩水１００ｍ１２で３回洗浄する。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ベンゼンを減圧下に蒸発させて白色油状物
を得る。この物質０．５ｇをシリカゲル２５ｇのカラム
上でクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（１：１）で溶出して透明油状物を得る。デシケータ−
内て減圧下に放置することにより結晶の標記化合物を得
る。

融点・　１６３〜１６６°Ｃ ＩＲ：　　１７１９．１７７２ｃｍ−’ＵＶ：　λｍａ
Ｘ２３８．０ｎｍ ［α　几　＝　＋　９　°　　（Ｃ＝　　１　．０　　
、ＣＨＣＱ３）得られた生成物０．３ｇ（０，５５ミリ
モル）をメタノール６吋に溶解し、炭酸カリウム０．３
３ｇ（２，３９ミリモル）を水６ｍｃに溶解して調整し
た５５％炭酸カリウム水溶液を加え、２５°Ｃに放置す
る。

４５分後、反応混合液をアンバーライ１−ＩＲ−１２０
（Ｈ”型）で中和する。反応混合液を濾過し、濾液を減
圧下で蒸発させて白褐色浦状物を得ろ。

得られた油状物０．３ｇをシリカゲル１５ｇのカラム上
でクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（３：２）で溶出して白色結晶の３−〇−グルコンル
ーし一アスコルビン酸を得る。

ＵＶ：　λ！＋１°”’　　２４０．０ｎｍ（ｌｏｇε
＝３．６１）ａｘ 実施例１ 成　分　　　　　　　　　　　　　重量部３−０−グル
コシル−し−アスコル　　　３０ビン酸 リン酸カルシウム　　　　　　　　　　　４９０結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　３５０カルボキンメチ
ルセルロース　　　　　１２０ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　１０これらの成分をよく混合し、直接
打錠により経口投与用錠剤を得る。

実施例２ 成　分　　　　　　　　　　　　　重量部３−０−グル
コシル−し−アスコル　　３８０ビン酸 乳ＶＪ　　　　　　　　　　　　　　　Ａ８０ポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　　　　４５ヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　　　９５これらの成分を用い、常
法に従って湿式造粒により経口投与用顆粒を得る。

実施例３ 成　分　　　　　　　　　　　　　重量部３−０−グル
コシル−し−アスコル　　　５０ビン酸 注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　９５０これらの
成分を混合溶解し、無菌濾過して注射剤を得る。

実施例４ 成　分　　　　　　　　　　　　　重量部３−０−グル
コシル−し−アスコル　　　２０ビン酸 ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　１００パラフ
インワツクス　　　　　　　　　　　６０ラノリン　　
　　　　　　　　　　　　　３０イソプロピルミリステ
ート　　　　　　　６０スクワラン　　　　　　　　　
　　　　　８０流動パラフイン　　　　　　　　　　　
２５０ポリオキンエチレンソルビタン　　　　　！８モ
ノステアレート プロピレングリコール　　　　　　　　　５０ホウ砂　
　　　　　　　　　　　　　　　７水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３２５これらの成分を
用い、常法に従って軟膏を得る。

実施例５ 成　分　　　　　　　　　　　　　重量部３−０−グル
コンルーし一アスコル　　　５０ピン酸 ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　２０セタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　５ラノリン　
　　　　　　　　　　　　　　２０イソプロピルミリス
テート　　　　　　　　２０スクワラン　　　　　　　
　　　　　　　３０流動パラフイン　　　　　　　　　
　　　８０ポリオキンエチレンソルビタン　　　　　１
７モノステアレート グリセリン　　　　　　　　　　　　　４０香料および
防腐剤　　　　　　　　　　　適当水　　　　　　　　
　　　　　　ｌ０００部に調整これらの成分を用い、常
法に従って乳液を得る。

発明の効果 ３−〇−グルコシルーし−アスコルビン酸の食細胞貧食
能賦活作用を試験した。以下にその結果を示す。

（１）好中球の運動能に対する作用 ヒト抹消血から好中球を分離し、ポイデンチャンバーを
用い、３−０−グルコノルーし一アスコルビン酸の好中
球のランダム運動能および走化性に対する作用を測定し
た。同様に、α−Ｄ−グルコースおよびＬ−アスコルビ
ン酸単独での上記作用ら測定した。

２．５ｘｌＯ’個／ｍＱのヒト抹消血好中球懸濁液に、
１％ノメチルスルポキンドに溶解した３−〇＝ニブルコ
ンルー一アスコルビン酸またはリン酸緩衝生理食塩水に
溶解したα−Ｄ−グルコースまたはＬ−アスコルビン酸
をｌμｇ／ｍＱの割合て加え、３７℃で１５分間インキ
ュベーション後、ニトロセルロースフィルター（ザルト
リウス製、ポアサイズ５μｍ１膜厚１５０μｍ１径１３
ｍｍ）で仕切られたチャンバー上部に加え、下部にラン
ダム運動能の測定においてはリン酸緩衝生理食塩水を走
化性の測定においては２０ｎＭのＮ−ホルミル−メチオ
ニル−ロイシル−フェニルアラニン溶液を加え、３７℃
で１〜３時間５％ＣＯ，インキュベーター内でインキュ
ベーションした。ついで、フィルターを固定しヘマトキ
シリン染色後、フィルターの底部まで遊走した好中球数
を顕微鏡下で計数した。対照としてリン酸緩衝生理食塩
水を加えて同様に反応させた好中球を用いて試験を行っ
た。対照の計数値を１００％とした場合の３−〇−グル
コシルーし一アスコルビン酸、α−Ｄ−グルコースおよ
びＬ−アスコルビン酸添加時の相対的割合を第１表に示
す。

第１表 第１表に示すごとく、３−０−グルコツルーし一アスコ
ルビン酸は、好中球のランダム運動能および走化性に対
してはほとんど作用しない。

（２）好中球の貧食能に対する作用 ヒト抹消面から好中球を分離し、２．５　ｘ　１０’個
／亀σの好中球懸濁液を調製した。この懸濁液９００μ
Ｑに、リン酸緩衝生理食塩水に溶解した３−０−グルコ
シル−し−アスコルビン酸、α−Ｄ−グルコースまたは
Ｌ−アスコルビン酸１μｇ／ｍσを加え、３７℃で１５
分間インキュベーションした。フルオレスセインイソチ
オシアネート標識オブソニン処理した黄色ブドウ状球菌
（ｒｈ。

１３２７６）＠蜀ｉ（Ｉ　Ｘ　Ｉ　Ｏ”個／ｍ１２）　
１００　ｕＱを加え３７℃で１５分間インキュベーショ
ンした。

ついで、ｌＯμｇ／ｍＱの濃度となるようサイトカラシ
ンＢを加え、反応混合液を水浴中に移して反応を停止さ
せた。この反応混合液２０μｅをサンプリングし、０．
６ｍｇ／ｍＱのクリスタル紫溶液１０μＱを加え、蛍光
顕微鏡下で１００個の好中球に取り込まれた菌体数を計
数した。対照として、リン酸緩衝生理食塩水を加えて同
様に反応させた好中球を用いて試験を行った。対照の計
数値を１００％とした場合の３−〇−グルコシルーし一
アスコルビン酸、α−Ｄ−グルコースまたはＬ−アスコ
ルビン酸添加時の相対的割合を第２表に示す。

第２表 第２表に示すごと＜、３−０−グルコシル−し−アスコ
ルビン酸のみが好中球の貧食能を著しく賦活する。

（３）緑膿菌感染に対するｉｎ　　ｖｉｖｏ試験Ｉ試験
ＩＣ中ス（体重２０〜２５Ｌ１群雌雄５匹ずつ、計１０
匹）に３−〇−グルコシルーし一アスコルビン酸注射用
蒸留水溶液（５０ｍｇ／ｍＩ２、実施例３参照）をｌ　
Ｅｌ　ｌ　回（ｌ　Ｇ　Ｏ＋ｕｃ／ｋｇ）、１０２間連
続して静脈内投与し、最終投与後、緑膿菌（Ｐ−１株、
医科研）２．５Ｘ１０’個を腹腔内に接種し、２４時間
後の生存率を測定した。対照として、３−０−グルコシ
ル−し−アスコルビン酸の代わりに同量の蒸留水溶液を
投与して同様に生存率を測定した。その結果、対照群の
生存率は０％であったが、３−０−グルコシル−し−ア
スコルビン酸投与群の生存率は２０％であった。

異常の結果から明らかなごとく、３−０−グルコシル−
し−アスコルビン酸は、特異的に食細胞貧食能を賦活化
する作用を有する。

特許中願人サンスター株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）３−Ｏ−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸を有効
   成分としてなることを特徴とする食細胞貧食能賦活剤組
   成物。