JPS6240355B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （式中、Ｒ及びR′は水素又はアルキル基であ
る。） で表わされる４−オキソ−４・５・６・７−テト
ラヒドロインドールを製造する方法に関する。 前記一般式（）で表わされるインドール誘導
体は抗不整脈薬として優れた効力を有するピンド
ロール合成の中間体である４−ヒドロキシインド
ールの合成前駆体として有用である〔K.
Saemeli、Helv.Physiol.Acta、25、221（1967）
及び特開昭56−103160号参照〕ばかりでなく広範
囲な４−置換インドール系医薬品の合成中間体と
して利用できる。 従来、４−オキソ−４・５・６・７−テトラヒ
ドロインドールの合成法としては(イ)１・３−シク
ロヘキサンとブロモピルビン酸エステルを塩基の
存在下縮合させて、４（5H）−ベンゾフラノン−
３−カルボン酸とし、これをアンモニアと反応さ
せてフラン環をピロール環に変換すると共に、脱
炭酸する方法〔H.Stetter and R.Lauterbach、
Ann.Chem.、655、20（1962）〕、(ロ)１・３−シク
ロヘキサンジオンとアミノアセトアルデヒドジメ
チルアセタールを酸触媒の存在下で縮合させる方
法〔J.M.Bobbit and C.P.Dutta、Chem.Comm.
、1429（1968）〕、(ハ)１・３−シクロヘキサンジオ
ンとビニルエーテルを電解酸化し、生成物を炭酸
アンモニウムと処理する方法〔S.Torii、and K.
Uneyama、Chem.Lett.、1603（1980）〕や(ニ)４−
（２ピロリル）酪酸を閉環させる方法〔M.Julia、
Fr.1540、484（1968）；Chem Abstr.、71、
81163W（1969）〕が知られている。しかしながら
(イ)、(ロ)及び(ハ)の方法は１・３−シクロヘキサンジ
オンと縮合させるC2単位として高価な試薬を使
用しなければならないとか試薬を大過剰に使用し
なければならない等の難点を有している。また(ニ)
の方法は出発物質である４−（２−ピロリル）酪
酸の合成及びこれの縮合操作が煩雑であり、工業
的には採用し難い。 本発明者等は従来法の欠点を克服すべく検討し
た結果、容易にかつ安価に入手しうる原料を用い
て効率よく４−オキソ−４・５・６・７−テトラ
ヒドロインドールを製造する方法を見出すに至つ
た。 本発明は下記の反応式の第一工程で得られる４
−オキソ−４・５・６・７−テトラヒドロベンゾ
フランを出発物質として４−オキソ−４・５・
６・７−テトラヒドロインドールを製造する方法
である。 （式中、Ｒ及びR′は水素原子又はアルキル基であ
る。） 〔第一工程〕 本工程は塩基の存在下前記一般式（）で表わ
される１・３−シクロヘキサンジオン類と、クロ
ロアセトアルデヒドとを反応させた後酸処理する
ことにより前記一般式（）で表わされる４−オ
キソ−４・５・６・７−テトラヒドロベンゾフラ
ンを製造するものである。 本工程の原料である１・３−シクロヘキサンジ
オン類及びクロロアセトアルデヒドは工業的に入
手容易な化合物である。 本工程は、クロロアセトアルデヒドが溶液中で
単量体として存在しにくいため、クロロアセトア
ルデヒドの重合体と単量体との解離平衡と、目的
とする反応のバランスを取れるような反応系にす
るためPH４〜PH10の範囲に反応溶液の状態を保つ
ことが必要である。 尚、PH４以下及びPH10以上では反応効率が悪く
好ましくない。 本工程は塩基の存在下に行うことが必要であ
る。塩基としては水酸化リチウム、苛性ソーダ、
苛性カリや炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の塩基性アルカリ金属塩
及びピリジン、トリエチルアミンのような有機塩
基を挙げることが出来る。塩基の使用量は通常前
記一般式（）で表わされる１・３−シクロヘキ
サンジオンに対し当モル量ないしやや過剰量用い
る。 本工程は水溶媒中で行うことが反応が円滑に進
行する点で好ましく水に対し、反応基質及び生成
物の溶解性が低い場合には、酢酸エチル、ジクロ
ロメタン、トルエン等を水との二層系溶媒として
使用することができる。求核性のあるメタノール
のようなアルコール系溶媒は副反応をひきおこし
その使用は推奨されない。 反応は−20℃〜100℃で容易に進行するが所望
の生成物を効率よく得るには−10℃から室温付近
で行うのが好ましい。 本工程は上記反応の後、酸処理することが必要
である。酸処理の理由は前述の反応条件下では次
式の段階で反応が停止するため 前記（）で表わされる化合物を脱水反応に付
すためである。使用出来る酸としては通常この種
の反応に用いることが出来る硫酸、塩酸等の鉱
酸、スルホン酸等の有機酸を例示することが出来
る。反応は特別な加温等をする必要なく行うこと
が出来る。 〔第二工程〕 本工程は第一工程で得られた前記一般式（）
で表わされる４−オキソ−４・５・６・７−テト
ラヒドロベンゾフランをアンモニアと反応させて
前記一般式（）で表わされる４−オキソ−４・
５・６・７−テトラヒドロインドールを製造する
ものである。 本工程のアンモニアはアンモニア水、アンモニ
アガス、炭酸アンモニウム等のいかなるアンモニ
ア源をも原料として用いることが出来る。 本工程を実施する際に、操作を容易にかつ反応
を円滑に進行させ、しかも高収率で得るために
は、含水溶媒中で行うことが必要であり、例えば
水のみあるいは水とメタノール、エタノール、プ
ロパノール等の水−アルコール系溶媒、水とテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル等
の水−エーテル系溶媒、或は水−ジメチルホルム
アミド等を用いることが出来る。 反応は100〜200℃で進行するが効率よく目的物
を得るためには130〜170℃で行うことが望まし
い。 以下、実施例により本発明を更に詳しく説明す
る。 参考例１〜９及び比較例１〜４ １・３−シクロヘキサンジオン1.12ｇ（10ミリ
モル）と表に示した塩基を、水５mlに加えたの
ち、クロロアセトアルデヒドの40％水溶液２mlを
加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に約
10mlの酢酸エチルを加え、硫酸0.5〜１mlを加え
て酸性にし、30分撹拌した。酢酸エチル層を、ｐ
−ジメトキシベンゼンを内部標準として、GLC
（SE30 10％、1.2ｍガラスカラム、130℃）で分
析したところ、表に示す様な収率で、４−オキソ
−４・５・６・７−テトラヒドロベンゾフランの
生成していることが明らかとなつた。なお比較例
１は塩基を用いずに行なつた。

【表】 参考例 10 １・３−シクロヘキサンジオン1.12ｇ（10ミリ
モル）を水８mlに加え、それに炭酸カリウム1.38
ｇ（10ミリモル）を加えたのち、クロロアセトア
ルデヒドの40％水溶液２mlを加えて45時間撹拌し
た。反応を通じて溶液のPHは7.75〜9.50であつ
た。反応終了後、実施例１〜９と同様に処理し、
分析したところ、68％の４−オキソ−４・５・
６・７−テトラヒドロベンゾフランの生成してい
ることがわかつた。 参考例 11 クロロアセトアルデヒドの40％水溶液20mlを80
mlの水に加えた溶液に氷冷下、炭酸水素ナトリウ
ム10.0ｇを加えた。この溶液に氷冷下、１・３−
シクロヘキサンジオン11.2ｇを90mlの水に溶かし
た溶液を0.4ml／分の速度で滴下した。なお、反
応を通じて溶液のPHは９〜６の間であつた。滴下
終了後、一夜室温で撹拌し、酢酸エチル約100ml
を加え、さらに、硫酸で酸性（PH〜１）にし、約
１時間撹拌した。酢酸エチル層を分離し、炭酸カ
リウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチルを留去した残留物を減圧蒸留する
ことにより、無色油状物、（沸点66℃／1torr）と
して４−オキソ−４・５・６・７−テトラヒドロ
ベンゾフラン10.3ｇ（収率76％）をえた。 参考例 12 酢酸エチル約10mlにクロロアセトアルデヒド40
％水溶液２mlおよび水約３mlを加え、さらにこの
溶液に氷冷下、炭酸水素ナトリウム1.0ｇ（12ミ
リモル）を加えて撹拌した。これに1.12ｇの１・
３−ジクロヘキサンジオンを５mlの水に溶かした
溶液を、約0.05ml／分の速度で滴下し、滴下終了
後室温で一夜撹拌した。なお反応を通じて溶液の
PHは6.2〜8.7であつた。しかるのち、硫酸で酸性
にし、１時間撹拌、酢酸エチル層を分離した。炭
酸カリウム水溶液で洗浄して、未反応の１・３−
シクロヘキサンジオンを除いたのち、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムにかけ、ジクロロメタンで流し出す
ことにより、1.09ｇ（収率80％）の４−オキソ−
４・５・６・７−テトラヒドロベンゾフランをえ
た。 参考例 13 クロロアセトアルデヒド40％水溶液６mlを24ml
の水に加えた溶液に、氷冷下で炭酸水素ナトリウ
ム0.7ｇ（８ミリモル）を加えた。この溶液に氷
冷下で５・５−ジメチル−１・３−シクロヘキサ
ンジオン4.2ｇ（30ミリモル）と炭酸水素ナトリ
ウム2.3ｇ（27ミリモル）を40mlの水に溶解させ
た溶液を、0.4ml／minの速度で滴下した。なお
反応を通じて溶液のPHは5.7〜8.0であつた。滴下
終了後一夜室温で撹拌し、実施例１と同様な処理
をしたところ、無色油状物（沸点78℃／
0.7torr）として４−オキソ−６・６−ジメチル
−４・５・６・７−テトラヒドロベンゾフランが
2.36ｇ、48.2％の収率で得られた。 実施例 １ ４−オキソ−４・５・６・７−テトラヒドロベ
ンゾフラン1.0ｇをエタノール５mlとアンモニア
水（29％）５mlの溶液に加え、封管中、150℃で
３時間撹拌した。反応終了後、アンモニアおよび
水を留去、再度熱水25mlにとかし、ロ過後、放冷
し、析出した鱗片状結晶を捕集、乾燥した。４−
オキソ−４・５・６・７−テトラヒドロインドー
ルの収率60％。 実施例 ２ エタノール３mlとアンモニア水７mlを使用し、
約12時間反応させた以外は実施例１と同様に反応
させた。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムにかけ、アセトン−酢酸エチルで流し出
すことにより、４−オキソ−４・５・６・７−テ
トラヒドロインドール950mg（収率96％）をえ
た。 実施例 ３ ６・６−ジメチル−４−オキソ−４・５・６・
７−テトラヒドロベンゾフラン1.0ｇをアンモニ
ア水（29％）７mlとエタノール２mlの混合液に加
え封管中130℃〜140℃で約12時間撹拌した。反応
溶液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムにかけ、ジ
クロロメタン次いで酢酸エチルで流し出すことに
より、原料300mgと６・６−ジメチル−４−オキ
ソ−４・５・６・７−テトラヒドロインドール
160mgをえた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる４−オキソ−４・５・６・７−テト
   ラヒドロベンゾフランを含水媒体中アンモニアと
   反応させることを特徴とする、一般式 で表わされる４−オキソ−４・５・６・７−テト
   ラヒドロインドールの製造方法〔式中、Ｒ及び
   R′は水素又はアルキル基である。〕。