JPS6236367A - ミノキシジル塩、その製法およびそれを有効成分とする外用剤または化粧料 - Google Patents

ミノキシジル塩、その製法およびそれを有効成分とする外用剤または化粧料

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JPS6236367A
JPS6236367A JP61170714A JP17071486A JPS6236367A JP S6236367 A JPS6236367 A JP S6236367A JP 61170714 A JP61170714 A JP 61170714A JP 17071486 A JP17071486 A JP 17071486A JP S6236367 A JPS6236367 A JP S6236367A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は新規化合物である２８４−ジアミノ　−６−ビ
ペリジノーピリミジンー８−オキシドの水溶性ポリアニ
オン塩、その製法、およびそれを有効成分として含有す
る外用剤または化粧料に関する。
【従来の技術〕
２．４−ジアミノ　−Ｂ−ピペリジノ−ピリミジン　−
３−オキシドは一船名でミノキシジル（ｓｌｎｏｘｌｄ
ｌｌ）と称される化合物であり、著しい血管拡張活性を
有する合成薬である。
ミノキシジルはその薬理活性のため、ｌＯ年来種々の病
因の抗高血圧剤として経口剤の形で用いられている。患
者の殆んど全部に年齢や性別に関係なく、薬剤の投与に
よる副作用により多毛症現象が生ずる。
最近の文献により、ミノキシジルの局所投与が各種の脱
毛の治療に効果を奏することが広く報告されてる〔フェ
ントン・ディφエイ（Ｐｅｎｔｏｎ　Ｄ、Ａ、）ら、ジ
ャーナル・ロイヤル・ソサイエティ・オブ・メディシン
（Ｊ、ＲＯＹＡＬ　Ｓｏｃ。
Ｎｏｄ、）　７５．９６３（１９８２）　　；フェント
ン拳ディ・エイら、ブリティッシュ・メディカル・ジャ
ーナル（Ｂｒ１ｔ１ｓｈ　Ｍｅｄ、Ｊ、）　２８７．１
０１５（１９８８）　；ウニイス・ヴイ・シー（Ｖｅｌ
ｓｓ　Ｖ、Ｃ，）ら、アクタ・デルマトロジカ（Ａｃｔ
ａ　Ｄｅｒｓ、）　１２０．４５７（１９８４）　　；
ウェスター・アール・シー（ｗｅｓｔｅｒ　Ｒ，Ｃ，）
　、ジャーナル・オブ・インベスティゲイシ日ナル・ダ
ーマトロジ（Ｊ、１ｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｓａｔｏｌ、）
　８２％　５１．５（１９ｇ４）　；ウニイス拳ヴイ・
シーら、　ジャーナル拳オブ拳インベスティゲイショナ
ルΦダーマトロジ８２．９０（１９８４））。
ミノキシジルが多毛症を誘発するメカニズムの詳細は不
明であるが、有力な説の１つによれば、ミノキシジルの
血管拡張作用の能力に関連して、小胞での血流が増大す
る結果、毛髪の新生が起こるものと考えられている。
ごく最近、ミノキシジルが免疫調整剤として働き、ミノ
キシジルと脱毛に影響を受けた真皮領域における毛包周
囲の浸潤の様相との間に相関関係が存在していることが
示された。
〔発明で解決しようとする問題点〕
本発明者らは、ミノキシジルをエタノール、インプロパ
ツールおよび水の３つの系に溶解、または軟膏中に分散
させたものにつき、皮膚に塗布して試験を行なった。
その結果、良好な結果をうるためにはつぎの点が関与し
ていることが判明した。
（１）有効成分を連続的に働かすための系統的な治療（
現在の製剤では１日に３〜４回塗布す　　　　゛ること
が必要である） ■　用いる剤形に従って、３〜６力月に亘る長期間の治
療 （３）短時間に治療効果をうるための閉塞性（ｏｃｃｌ
ｕｓｉｖｅ）の処方 これらの実験でえられた知見に基づき、皮膚のレベルで
有効成分を徐々に放出することを可能にするミノキシジ
ルの閉塞性製剤が理想的なものであると結論づけられる
。
この処方によれば、塗布の回数を減らすことができ、さ
らに毛髪小胞に皮膚レベルで作用を及ぼす最適濃度で有
効成分を連続的効力をもちつつ与えることができ、しか
も急速な吸収およびミノキシジルの高い血管拡張作用に
よって同時に生ずる望まない低血圧効果を避けることが
できる。とくに後者は脱毛にミノキシジルを広範囲に用
いるばあいにもっとも重大な障害となるものである。
〔問題点を解決するための手段〕
かかる課題が、ミノキシジルのアンオン型の水溶性高分
子電解質塩を用いるときに解決されることが見出された
。
すなわち本発明は、ミノキシジルと重合体構造上に強酸
基または弱酸基を含むポリアニオンとの塩に関する。
かかるミノキシジル塩は、高い塗布能を有する閉塞型の
徐放性局所投与剤の有効成分として特に適しており、脱
毛や抜は毛の治療や防止に有効である。
［作用および実施態様］ ミノキシジルの水溶性をコントロールするチャージ状態
は、ミノキシジル中にプロトン化するサイトが多いので
、溶媒のｐＨに依存する。中性ｐＨではミノキシジルの
疏水性は高く、水溶性はきわめて低い。対照的にｐＨ４
，５までの酸性溶媒中ではミノキシジルの溶解性はきわ
めい高くなる。なぜなら、溶媒の酸性度により、つぎに
示すように、最高４個の正の電荷を有するポリカチオン
としての挙動を示すからである。
ｐＨ５までの水溶液中のミノキシジルのチャージ状態お
よび構造上の特性は、ミノキシジル分子とアニオン型の
水溶性高分子電解質の負にチャージされているサイトと
の間の安定でかつ特殊な相互作用を与えている。
この相互作用の結果、解離定数が小さいことで特徴づつ
けられるわずかに可溶なまたは可溶な塩を形成する。
この塩の化学量論比は、（ω反応に用いられたミノキシ
ジルとポリアニオンの比率、（ｂ）反応溶媒の種類とｐ
ｔｌ、（Ｃ）ポリアニオンの化学的性質、など多くのフ
ァクターに依存する。一般に、わずかに可溶な塩の生成
は、ミノキシジルのモル数／ポリアニオンの等量の比が
１ないし０．１を下廻る値のものを用いて行なわれる。
この塩の化学量論比は、１つのポリアニオンについては
沈澱段階でのｐＨの関数となる。
たとえばポリアニオンが強酸であってＰＨを４．５まで
上げるばあい、塩中のミノキシジルのモル数／ポリアニ
オンの等量の比を高める。反応溶媒中にアニオンとカチ
オンが存在することにより、電気的に中性の塩が沈澱す
る。
本発明の多くのミノキシジル塩は、反応溶媒にさらにポ
リアニオンを加えることにより再び溶解させることがで
きる。
この挙動は多数のチャージイオンをもつ高分子電解質と
ミノキシジルとの塩において典型的にみられ、またこの
点で共通のイオンを加えると溶解度が減少する従来のわ
ずかに可溶なミノキシジル塩と明確に区別できる。
ミノキシジルとポリアニオンの静電的相互作用と不均一
に負にチャージされたポリアニオンの表面における微小
領域の特別な状況との協動作用により、ポリアニオンと
ミノキシジルとの可溶な塩はわずかにしか解離しておら
ず、また水中でミノキシジルカチオンは負にチャージさ
れている高分子と強固な相互作用を有している。
水性溶媒中で、水溶性および水不溶性のミノキシジル塩
は、有効成分が主としてポリアニオンに結合した形であ
るか、わずかに解離したイオンの形で存在する平衡状態
にあることで特徴づけられる。薬剤の皮膚吸収のばあい
のように平衡状態から有利のイオンが連続して除かれる
系においては、ミノキシジル−ポリアニオン塩は解離の
方向へ向けて連続的な変位が生ずる。
換言すれば、その塩は徐放性の系のごとき挙動を示し、
動力学的なプロフーイールのもとに吸収プロセスによっ
てコントロールされる。その吸収プロセスは塩の分子量
が大きいので、ミノキシジル−ポリアニオン塩に直接の
影響は及ぼさないであろう。
ミノキシジル−ポリアニオン塩の徐放性の直接的な実験
的証明は、第１図に示す透析平衡試験（ｄｌａｌｙｓｉ
ｓ　　ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ　　ｔｅｓｔ）によって
えられる。ポリアニオンおよびそれとミノキシジルとの
塩を透過させない透析膜を用いることにより、しばらく
後の遊離のミノキシジルとポリアニオンに結合したミノ
キシジルとの平衡かえられる。透析液を置き換えると、
塩がさらに解離して平衡が回復する。この方法により、
一定でかつ均一な有効成分の吸収で特徴づけられる皮膚
レベルでの薬剤の徐放作用を試験管内で再現できる。そ
のような作用は塩の連続的な解離によって与えられる。
本発明のミノキシジル−ポリアニオン塩は特に局所投与
（外用）に有利である。なぜなら、高分子量であるから
粘着性および接着性に富み、したがって製剤の付着力が
著しく増大し、皮膚にしっかりと付着し、閉塞型の塗布
状態の持続性を高めることができる。
ポリアニオンの構造上の特徴および分子量は、有効成分
の最適付着力を連続的に調節するパラメータである。こ
のパラメータは薬理作用上きわめて重要なものであり、
すでに閉塞型製剤がより短時間に治療効果を与えること
は述べた。
わずかに水溶性のミノキシジル−ポリアニオン塩は、適
切なキャリヤ系においても用いられうる。
通常、本発明のミノキシジル−ポリアニオン塩はミノキ
シジルと強酸または弱酸のポリアシッドから製造される
。強酸から誘導されるポリアニオンの例としては、高分
子鎖にアニオンを繰り返し含むポリマーまたはコポリマ
ーがあげられ、たとえば−８Ｏｓ−基を含むポリエチレ
ンスルホン酸塩、ポリスチレンスルホン酸塩など、−０
ＳＯ，−基を含むポリビニル硫酸塩、ポ、リゾキストラ
ン硫酸塩など、−ｏ−ｐｏＪ−基および−０−ＰＯｓＨ
−基を含むポリビニルホスフェートなホスフェートなど
があげられる。弱酸から誘導、されるポリアニオンの例
として２は−Ｃ０〇−基を含むポリマーまたはコポリマ
ー、たとえばポリアクリレート、ポリメタクリレート、
カルボキシメチルセルロース、ポリガラクトウロネート
などがあげられる。ポリアニオンの分子量に関する限り
、塩の生成方法は前記パラメータによって厳密にはコン
トロールされない。
事実、酸性溶媒中でいずれのポリアニオンも広い分子量
範囲でわずかにしか解離しないミノキシジル塩を生成す
ることが一般に観寒される。
その範囲はポリアニオンの水溶性において上限ををし、
また高分子電解質としてその分子を分類しうる重合度【
ドティ・ピー（Ｄｏｔｙ　Ｐ、）ら、ｒポリメリック　
エレクトロライツ（ＰｏｌｙｍｅｒＩｃＥｌｅｃｔｒｏ
ｌｙｔｅｓ）　Ｊアニニアル・リビュー−オン・フィジ
カル・ケミストリ（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ
’Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｃ，ｈｅ＋＊１ｓｔｒｙ）　３．
８１（１９５２））において下限を有する。
本発明のミノキシジル−ポリアニオン塩の製造は、酸性
のミノキシジル溶液（好ましいｐＨは２．０〜４．５）
に同じｐＨのポリアニオン溶液を生ずる沈澱の最大にな
るまで加えることにより行なう。ポリアニオンをさらに
加えると、通常沈澱の溶解を生ずると共に、わずかにし
か解離しない水溶性の塩を生成する。
ミノキシジル塩の沈澱は極希釈溶液（＜　１ｍＭ）で行
なうことができるが、２〜２００ａ＋Ｈの濃度の溶液で
行なうのが好ましい。
わずかに水溶性のある種のポリアニオンのミノキシジル
塩の化学量論比は、沈澱を行なう溶媒のｐＨに従っであ
る間隔において変更することができる。
わずかにしか解離しない水溶性のミノキシジル塩の化学
量論比は、沈澱を再び可溶化するために加えられるポリ
アニオンの量に依存する。
水溶性および水不溶性の２種類の塩の生成は、ポリアニ
オン溶液にミノキシジル溶液を加えることにより行なう
ことができる。
ミノキシジルのモル数／ポリアニオンの等量の比が大き
いことで特徴づけられるわずかにしか解離しない水溶性
塩は、一定のｐＨで沈澱が生ずるときに反応を抑制する
ことによってえられる。ミノキシジルの追加は塩の定量
的沈澱を惹き起こす。
ミノキシジル−ポリアニオン塩溶液のｐＨは次式により
表わされうるであろう。
ｎ　＋ Ｐ　　　　　Ｒ− 〔式中、ｎは沈澱ｐＨの関数であって１〜４の範（ポリ
ホスフェートまたはメタホスフェート）−ＣＯＯ″″の
１つを示す〕 塩の沈澱がｎｐ八への化学量論比ををするものであるば
あい、溶媒中のアニオンまたはカチオンが塩の電気的中
性の維持に寄与する。
本発明の製法は便利でありかつ低コストで行なうことが
できるので、特に工業的レベルで行なうのに適する。
本発明のミノキシジル−ポリアニオン塩は徐放性の局所
投与剤（外用剤）および化粧料のを効成分として有用で
ある。その薬理作用は解離したミノキシジルによって奏
される。通常ミノキシジルに換算して２〜６％の溶液を
５〜５０ｍ１Ｚ日投与する。なお、後述の実施例１でえ
た塩の２％溶液を３０日間ウサギの皮膚に塗布したとこ
ろ、何ら異常は認められなかった。
本発明の外用剤および化粧料は、劣化防止剤、界面活性
剤、香料、保存料、着色剤などのキャリヤや賦形剤を含
む軟膏、ローション、クリーム、シャンプー、ゲル、ス
プレー、バルサムなどの剤形に調製することができる。
有効成分（ミノキシジル）の濃度としては１〜１０％が
好ましい。
本発明の外用剤および化粧料は有効成分を連続して調節
された量を放出するので、従来の製剤よりもすぐれた効
果を奏する。したがって、通常１日１回の塗布でよい。
つぎに本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明は
かかる実施例のみに限定されるものではない。
実施例１ ミノキシジル２０９ｇを蒸溜水２ＯＮに懸濁した。
撹拌下にＬＭ・　■Ｃａを最終１）１１が３．５になる
ように注意しながら加え、ミノキシジルを完全に溶解し
た。ミノキシジル溶液の濃度が４０ｄｌこなるように水
を２５Ｎ加えた。激しく撹拌しながらこの溶液をポリパ
ラスチレンスルホン酸ナトリウム（Ｍｙ−７ｘ　１０４
　）のｐＨが３．５５に調整されている０、４Ｎ溶液７
．５Ｎに徐々に加えた（ポリアニオンの等量ｔ：ｋ　（
ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｖｅｉｉｇｈｔ−１８３）。
この溶液のυＶスペククトルは、ミノキシジルの最大特
性吸収が２８３ｎ■（モラーε（■ｏｌａｒε）−１４
，７００）に認められたが、低波長域のミノキシジルの
第２の最大特性吸収（２２９ｍｍ、モラーε−２９，０
００）はポリアニオンのベンゼンのクロモファ（ｃｒｏ
ｍｏｐｈｏｒｅ）の吸収スペクトルに重なっていた。わ
ずかにしか解離しないミノキシジルのポリパラスチレン
スルホン酸塩の’ＩＩ−ＮＭＲスペクトル（２Ｈ２０、
ｐＨ３，５）は正確な積分比において、ポリアニオンで
はδ　７．５（８Ｈ：ベンゼン環のＵＳと５）、　６．
５（ａｌｌ　　：ベンゼン環のＨ２と８）、１．４（９
Ｈ：　−Ｃ且２−ＣＩ）に、ミノキシジルでは６３．０
（２Ｈ：　Ｈ２°と６°）、　１．２（ＩＨ：　Ｈ４°
）、１．１（２１：　）１３’　と５°）にシグナルが
認められた。
実際の実験条件のもとでは芳香環の５位のプロトンは重
水素溶媒と完全に置換されており、’Ｈ−ＮＭＲスペク
トルではそのシグナルを見ることはできない。このスペ
クトル分析の結果は、溶液中ではこのミノキシジル塩は
解離していない状態で存在していることを明確に示して
いる。
事実、カチオンのシグナルは、ポリアニオンに生ずるの
と同様に、それに属する多重度を失ない、ブロードなシ
グナルとして現われ、同じｐＨで現われるミノキシジル
のシグナルに比して０．２５６高い領域にシフトした。
透析膜（カットオフリミット〜１Ｇ、０００）を透過し
たＵＶ吸収性物質のυＶ−および’Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル特性は、その物質がミノキシジルであることを示して
いた。
このようにしてえられたミノキシジルのポリパラスチレ
ンスルホン酸塩は粘稠であり、室温では、不明確ではあ
るが、その物性は変化しない。
実施例２ 分子量６Ｘ１０６のポリパラスチレンスルホン酸ナトリ
ウムを用いたほかは実施例１と同様にして、ミノキシジ
ル塩をえた。えられた塩のスペクトル特性および平衡透
析試験における挙動は実施例１の塩と同じであった。実
施例１の塩との唯一の違いは、より粘稠であった点であ
る。
実施例３ ミノキシジルとポリパラスチレンスルホン酸ナトリウム
のｐＨを４．４としたほかは実施例１と同様にしてミノ
キシジル塩をえた。
えられた塩のスペクトル特性および平衡透析試験におけ
る挙動は実施例１の塩と同じであった。
実施例４ ミノキシジル６９．７ｇを蒸留水１．５．１）に懸濁し
た。撹拌下にＩＭ・　ＨＣＩを最終ｐＨが２，４になる
ように注意しながら加え、ミノキシジルを完全に溶解し
た。ミノキシジル溶液が１６７ｍＭになるように水を２
１加えた。激しく撹拌しながらこの溶液にポリパラスチ
レンスルホン酸ナトリウム（ＭＶ”６Ｘ　１０５　）の
９Ｈが２．４に調整されているｉ、ｓＮ溶液０．５１を
ゆっくり加えた（ポリアニオンの等重量■１８３）。乳
濁状エマルシヨンの形成が直ちに認められ、凝固しはじ
め、緻密な自沈を生じた。この沈澱はデカンテーション
により回収できた。水で洗浄したのち、沈澱物を真空下
に乾燥し、白色結晶１７５ｇをえた。このものは吸湿性
のないものであり、細かく砕かれていた。
０．５１の０．８８Ｎポリパラスチレンスルホン酸塩溶
液に再度懸濁した前記沈澱物は容易に可溶化され、わず
かにしか解離していない塩を生じた。そのυＶ−および
　Ｈ−ＮＭＲスペクトル特性および平衡透析試験におけ
る挙動は実施例１の塩と同様であった。
塩の懸濁液につき直接平衡透析試験を行なった結果は、
後述のものと同じく、溶液中のミノキシジルイオンとポ
リアニオンに結合しているミノキシジルとめ間に平衡が
存在していることを示している。
実施例５ ミノキシジル６２７　ｇを蒸留水２５ｊ！に懸濁した。
撹拌下に２Ｎ・　ＩＩ　Ｃ＃を最終ｐＨが４．４になる
ように注意しながら加え、、ミノキシジルを完全に溶解
した。ミノキシジル溶液の最終濃度が０．１Ｎになるよ
うに水を３０１加えた。激しく撹拌しながらこの溶、液
に１ポリパラスチレンスルホン酸ナトリウム（Ｍｙ　−
ｊｘＬＧ’　）のｐＨが４．４に調整されている０、３
Ｎ溶液１０Ｉｊをゆっくり加えた。自沈力ｉ生じ、沈澱
をデカンテーションで回収した。
水で洗浄したのち真空下で乾燥し、白色結晶性固形物１
．０４５ｇをえた。この沈澱をポリパラスチレンスルホ
ン酸ナトリウムの０．３Ｎ溶岐（ｐＨ４，４）２ＯＮに
再度懸濁させると容易に溶解し、わずかにしか解、離し
ていない塩を生じた。このもののＵｖ−および　ＩＩ　
−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル特性および平衡透析の挙動は実
施例１の塩と同様であった。塩の懸濁液について行なっ
た平衡透析の結果はミノキシジルとポリアニオンに結合
したミノキシジルとの間の平衡の存在を示していた＠実
施例６ ミノキシジル１０４　ｇを蒸留水９ｇに懸濁した。
撹拌下にＩＮ−ＨＣＩを最終ｐＨが４．４になるように
注意しながら加え、ミノキシジルを完全に溶解した。ミ
ノキシジル溶液の最終濃度が５０ｍＭとなるように水■
Ｏｇ加えた。激しく撹拌しながらこの溶液にポリアクリ
ル酸ナトリウム（Ｍｗ＝　　２．５ＸＩＯ５）のｐＨが
４．４に調整されているＩＮの溶液を加えた。（ポリア
ニオンの等重ｆｆｉ　−７１）。自沈が生じ、デカンテ
ーションによりその沈澱物を回収した。
水洗後、真空下で乾燥して白色結晶性の固形物１９０ｇ
をえた。このものは細かく砕けていた。
透析膜（カットオフリミット〜１０．０００）を透過し
たＵｖ吸収性物質のＵｖ−および’Ｉｆ−ＮＭＲスペク
トル特性はミノキシジルの特性（２８３ｍｍおよび３２
９ｍ＋ｓ、　　Ｄ２０中でδ　１．Ｌ　　Ｌ、２および
３）を示した。この特性はミノキシジルに関するもので
あり、透析膜の上流に残った溶液はポリアクリル酸の特
性を示した。すなわち’ＩＩ−ＮＭＲの正確な積分比お
いて１．８および２．２δにシグナルが現われるが、い
ずれもブロードであり、それぞれポリマー鎖中のメチレ
ン基とメチン基に相当している。
実施例７ ミノキシジル１０．４ｇを蒸留水０．９ｇに懸濁した。
撹拌下にＩＭ・　Ｉｔ　Ｃ１を最終ｐｉが３．２となる
ように注意しながら加え、ミノキシジルを完全に溶解し
た。ミノキシジル溶液の濃度が５０ｍＭとなるように水
１ｇ加えた。激しく撹拌しながらこの溶液をヘキサメタ
ホスフェートの０．ＩＮ溶液（ｐＨ３，２）にゆっくり
加えた（ポリアニオンの等重！　−７９）。粘稠な沈澱
が生じ、デカンテーションにより回収した。
水洗後、真空下で乾燥し、白色結晶性の固形物１２ｇを
えた。この塩の透析後のＵｖ−および１Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル特性は２８３ｍｍおよび３２９ｎｍならびにδ　
１．１．　１．２および３であり、ミノキシジルの特性
と一致した。なおヘキサメタホスフェートは’Ｈ−ＮＭ
Ｒではシグナルを与えない。
このもの９懸濁液について平衡透析を行なった結果は、
ミノキシジルイオンとミノキシジル塩中に見られるポリ
アニオンとの間の平衡の存在を示していた。
実施例８ ミノキシジル２０ｇを蒸留水９ｇに懸濁した。
撹拌下にＩＮ−１１ｃ＃を最終ｐＨが４．４になるよう
に注意しながら加え、ミノキシジルを完全に溶解した。
ミノキシジル溶液の濃度が０．ＩＮとなるように水１０
ｇ加えた。激しく撹拌しながらこの溶液をポリデキスト
ラン硫酸ナトリウム（Ｍｗ−５Ｘ１０５）のｐＨが４゜
４に調整されているＩＮの溶液５ｇに徐々に加えた（ポ
リアニオンの等重量−２５７）。
この溶液のＵＶスペククトルは、ミノキシジルの最大特
性吸収が２８３ｎｏ＋　（モラーｔ　−１４，７００）
および２２９ｎｉ　　（モラーε−２９，０００）に認
められな。わずかにしか解離していないミノキシジルの
ポリデキストラン硫酸塩は正確な積分比において、ポリ
アニオンでは６３．０〜８．０（３０Ｍ）に、ミノキシ
ジルではδ　３．０　（２Ｂ：　［２”　と６°）１．
２（１１１’：　　１＋４°）、１．１（２１１：　１
１３′と５°）にシグナルが認められた。このスペクト
ル分析の結果は、溶液中ではこのミノキシジル塩は解離
していない状態で存在していることを明確に示している
。
このものの懸濁液について平衡透析試験を行なった結果
は、ミノキシジルイオンとミノキシジル塩中に見られる
ポリアニオンとの間の平衡の存在を示していた。
実施例９ 前記平衡透析試験において、透析水中に存在するミノキ
シジルイオンのモル数の経時変化を第１図に示す。
第１図中、−Δ−はｐＨ４，４におけるミノキシジルク
ロライドを０．４５　ミリモル含む溶液１０ｍ１につい
てであり、−ム−はｐｌ＋４．４におけるわずかにしか
解離していないミノキシジルのポリパラスチレンスルホ
ン酸塩（実施例１でえられたもの。化学量論比、ミノキ
シジルのモル数：ポリアニオンの等量−１：３）を０．
４５　ミリモル含む溶液１０ｍ１についてであり、また
−・−はｐＨ４，４におけるわずかに可溶なミノキシジ
ルのポリアクリル酸塩（実施例６でえられたもの。化学
量論比、ミノキシジルのモル数：ポリアニオンの等量−
１：３）の０．４５　ミリモル含む溶液１０ｍ１につい
てである。これらは透析膜を介して９１１４．４の水１
３０ｍ１と平衡にされている。
矢印で示される点で平衡状態に達したとき平衡状態の溶
液を取り除き、再び新たな平衡状態になるまで水１３０
　ｍｌで置き換える。ミノキシジルクロライド溶液は急
速に平衡に達し、ミノキシジルの約９０％が透析膜の外
側に見出せるが、ポリアニオン塩のばあいは膜を通して
ミノキシジルイオンの一部のみが出る点で特徴づけられ
る。一方残部は化学平衡論にのっとり、不透過性で解離
しないの形で残っている。
これらの結果より、ミノキシジルのポリアニオン塩から
ミノキシジルイオンを完全に移動させるには、平衡状態
の溶液を水で置き換えることにより平衡状態からミノキ
シジルイオンを連続して除くことが要求される。この現
象は局所投与における有効成分の皮膚吸収に応用できる
。
これらの結果はミノキシジルのポリアニオンの解離にお
いて平衡が存在することを示している。
実施例１０（処方例） （２％ミノキシジル溶液） ミノキシジルのポリスチレンス ルホン酸塩（Ｍｙ−γＸ　１０’　）　　　　　７．８
９２ｇＮａ０ＩＩ（ＩＮ）　　　　　　　　　　　　　
０．８　　ｍｌｌニジン（Ｎｉｐａｇｉｎｅ）　　　　
　　　　　０．１　　ｇニパゾール（Ｎｊｐａｓｏｌ）
　　　　　　　　０．０４　ｇ蒸留水　　　　　　　　
　　　　　残　量計　　　１００ｍ１ （２％ミノキシジル溶液） ミノキシジルのポリスチレンス ルホン酸塩（Ｍｗ＝　６Ｘ　１０６）　　　　　７．８
２１ｇＮａ０Ｈ（ＩＮ）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．８　　ｍｌｌニジン　　　　　　　゛　
　　　０．１　　ｇニパゾール　　　　　　　　　　　
　０．０４　ｇ蒸留水　　　　　　　　　　　　　残　
量計　　１００　ｍｌ （６％ミノキシジル溶液） ミノキシジルのポリスチレンス ルホン酸塩（Ｍｖ＝　７Ｘ　１０’　）　　　　−２３
，８７８ｇＮａ０Ｈ（ＩＮ）　　　　　　　　　　　　
　　２．０　　ｍｌｌニジン　　　　　　　　　　　　
　０．１　　ｇニバゾール　　　　　　　　　　　　０
．０４　ｇ蒸留水　　　　　　　　　　　　　残　量計
　　　１００　ｍｌ （６％ミノキシジル溶液） ミノキシジルのポリスチレンス ルホン酸塩（Ｍｖ＝　８Ｘ１０６）　　　　２２．８８
３ｇＮａ０１１（ＩＮ）　　　　　　　　　　　　　２
．０　　ｍｌｌニジン　　　　　　　　　　　　　０゜
１ｇニパゾール　　　　　　　　　　　０．０４　ｇ蒸
留水　　　　　　　　　　　　　残　量計　　　１００
　ｍｌ
【図面の簡単な説明】
第１図はミノキシジル塩の平衡透析試験における透析水
中のミノキシジルイオンの経時変化を示すグラフである
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−
    ３−オキシドと重合体構造上に強酸基または弱酸基を含
    んでいるポリアニオンとの塩。 ２　ポリアニオンがポリホスフェート、メタホスフェー
    ト、ポリスチレンスルホン酸塩、ポリビニルスルホン酸
    塩、ポリビニル硫酸塩、ポリビニルホスフェート、ポリ
    アクリレート、ポリメタクリレートおよびポリデキスト
    ラン硫酸塩よりなる群から選ばれたものである特許請求
    の範囲第１項記載の塩。 ３　ポリアニオン１グラム当量あたり２，４−ジアミノ
    −６−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシドが０．１
    〜１．０モルの範囲内の化学量論比である特許請求の範
    囲第１項または第２項記載の塩。 ４　ポリアニオンで酸性とされた状態で沈澱させること
    によりえられ、かつわずかに可溶性である特許請求の範
    囲第１項、第２項または第３項記載の塩。 ５　わずかに可溶性の塩に過剰のポリアニオンを加えて
    可溶化するか、または沈澱を生じない化学量論比の範囲
    内でポリアニオン溶液に２，４−ジアミノ−６−ピペリ
    ジノ−ピリミジン−３−オキシドの酸性溶液を加えるこ
    とにより可溶化することによりえられ、かつ可溶でわず
    かにしか解離しない特許請求の範囲第１項、第２項また
    は第３項記載の塩。 ６　酸性のｐＨの２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−
    ピリミジン−３−オキシド溶液を室温で撹拌下に同じｐ
    Ｈの水溶性ポリアニオンの溶液と混合し、えられた沈澱
    をデカンテーションで回収し、濾過または遠心分離した
    のち水洗し、真空下に蒸発乾燥または凍結乾燥すること
    を特徴とする２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリ
    ミジン−３−オキシドのポリアニオン塩の製法。 ７　所定のｐＨのポリアニオン溶液を同じｐＨの２，４
    −ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシ
    ドの酸性溶液に加え、沈澱が完全に溶解するまで室温下
    で撹拌しつづけることを特徴とする可溶でかつわずかに
    しか解離しない２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピ
    リミジン−３−オキシドのポリアニオン塩の製法。 ８　所定のｐＨのポリアニオン溶液を室温で撹拌下に同
    じｐＨの２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジ
    ン−３−オキシドの酸性溶液に加え、ポリアニオン溶液
    の添加を沈澱が生ずるまえに停止することを特徴とする
    可溶でかつわずかにしか解離しない２，４−ジアミノ−
    ６−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシドのポリアニ
    オン塩の製法。 ９　２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−
    ３−オキシドと重合体構造上に強酸基または弱酸基を含
    んでいるポリアニオンとの塩を有効成分として含有する
    外用剤または化粧料。 １０　ローション、軟膏、スプレー、シャンプー、クリ
    ーム、バルサムまたは溶液の形で局所投与剤の形に製剤
    化されてなる特許請求の範囲第９項記載の外用剤または
    化粧料。
JP61170714A 1985-07-19 1986-07-18 ミノキシジル塩、その製法およびそれを有効成分とする外用剤または化粧料 Pending JPS6236367A (ja)

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