JPS6236316A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、経皮吸収製剤、特に、狭心症に有効な薬剤で
あるＮ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチン酸アミ
ド硝酸エステルおよび／またはその塩類を含有する経皮
吸収製剤に関する。

（従来の技術） 狭心症に有効な薬剤としては冠血管拡張作用を有するニ
トログリセリンが知られている。ニトログリセリンは舌
下錠として利用されるほか、経皮吸収による投与も行わ
れる。特に、血中濃度を長時間にわたって所定のレヘル
に維持するためには。

経皮吸収による投与法が好適である。径皮吸収調剤には
、軟膏剤、ニトログリセリンを含有する粘着剤の層をフ
ィルムの基材表面に設けた貼付剤などがある。しかし、
ニトログリセリンは揮発性が高いため、上記形態の製剤
を長期保存することが難しい。ニトログリセリン自体の
副作用も強く。

そのために、血圧降下を伴う心拍数の増加をひきおこす
おそれもある。

これに対して、副作用が少なくかつ不揮発性の冠血管拡
張剤として、Ｎ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチ
ン酸アミド′硝酸エステルおよび／またはその塩類が特
公昭５８−１７４６３号公報に開示されている。発明者
らは２通常用いられる各種粘着剤の層にこの薬剤を通常
採用される割合（１〜２０％）で含有する種々の径皮吸
収調剤（貼付剤）を調製し家兎を用いて薬剤の経皮吸収
性の評価を行なったところ、以下の結果から、この薬剤
は通常の処方では経皮吸収製剤として不適であると判断
せざるを得なかった。すなわち、ポリアクリレート、ポ
リアルキルエーテルなどの極性の高い粘着剤を用いると
薬剤の皮膚への移行量が少なく、薬剤が充分に放出され
ない；および、シリコーン系粘着剤５ゴム系粘着剤など
の極性の低い粘着剤を用いると薬剤が短時間のうちに放
出されてしまい長時間にわたる有効血中；２度が得られ
ないからである。

特開昭５９−１０５１３号公報には、上記薬剤を粘着剤
中に含有する経皮吸収製剤（貼付剤）が開示されている
。この製剤の粘着剤としては、薬剤を長時間にわたり徐
々に放出することを目的として所定のガラス転移温度（
−７０℃〜−１Ｏ℃）の粘着剤が使用される。しかし、
これを貼付しても薬剤が支店を通して吸収されるのは全
体の約１０〜３０％という少量であり、薬剤の大部分は
放出されずに粘着剤中に残留する。そのため高い血中濃
度を得にくい。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、上記従来の欠点を解決するものであり、その
目的とするところは、狭心症に有効なＮ−（２−ハイド
ロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステルおよび
／またはその塩類を含有し。

長時間有効に作用しうる経皮吸収製剤を提供することに
ある。本発明の他の目的は、上記薬剤を含有する粘着性
組成物の層が基材表面に設けられ。

皮膚に貼付したときに該薬剤の放出性が高く、かつ徐放
性を有するため、長時間にわたり有効血中濃度を維持し
うる経皮吸収製剤を提供することにある。

（問題を解決するための手段） 発明者らは、高い粘着性を持ぢ、皮膚表面への糊残りが
少なく、かつ上記薬剤の放出性の高いゴム系粘着剤に該
薬剤の徐放効果を与える助剤を付与すれば、長時間にわ
たり有効血中濃度を維持しうる経皮吸収製剤が得られる
ことを見い出した。

それゆえ１本発明の経皮吸収製剤は、ゴム系粘着剤と、
Ｎ−＜２−ハイドロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝
酸エステルおよび／またはその塩類と、溶解度パラメー
ターが７．５〜８．４の範囲にあり常温で不揮発性の溶
解補助剤とを含有する粘着性組成物の層を柔軟な基材表
面に設けてなり、そのことにより上記目的が達成される
。

本発明の経皮吸収製剤に用いられるゴム系粘着剤として
は、天然ゴム系、ポリイソブチレン系。

ブチルゴム系、ブタジェン系などの樹脂に夕・ツキファ
イヤー、オイルなどを混合して得られ、常温で粘着性を
有する通常のゴム系粘着剤が利用される。これらのゴム
系粘着剤は、従来の技術の項に記載したように、上記薬
剤を短時間のうちに放出する。例えば、この薬剤を１％
の割合で含有する天然ゴム系粘着剤の層を０．０５０の
厚みで基材上に形成した製剤を２５℃の水中に浸漬する
と２時間後には約５０％の薬剤が溶出するのが確認され
た。

ゴム系粘着剤に上記薬剤の徐放性を付与するために助剤
（溶解補助剤）として溶解度パラメーター　（ＳＰ値）
が７．５〜８．４の範囲にある常温で不揮発性の化合物
が用いられる。そのような化合物には９例えば、ブチル
ステアレート（ＳＰ　７．５）、ジオクチルフタレート
（ＳＰ　７．９）　、　　ラウリルアルコール（ＳＰ　
８．１）、　ｌ−リクレジルホスフェート　（ＳＰ　８
．４）がある。これらの化合物が添加されると上記薬剤
のゴム系粘着剤への溶解度が増大し、安定に粘着剤中に
存在するようになる。そのため、薬剤の徐放効果が得ら
れる。ｓｐ値が７．５を下まわる化合物。

例えば、デカン（ＳＰ　６．６）　、ジイソデシルフタ
レ−ｌ−（ＳＰ　７．２）　、は極性が低いため、これ
らを添加しても溶解補助剤としては機能しない。ＳＰ値
が８．４を上まわる化合物１例えばジオクチルアジペー
ト（ＳＰ　８．７）　、デカヒドロナフタレン（ＳＰ　
８．８）はゴム系粘着剤への溶解度が小さい。上記ＳＰ
値が７．５〜８．４の溶解補助剤は、ゴム系粘着剤、上
記薬剤および溶解補助剤を含有する粘着性組成物中に０
．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重四％の割合
で含有される。過少であると薬剤の徐放効果が得られず
、過剰であると溶解補助剤自体が粘着性組成物から析出
する。

含有される薬剤はＮ−（２−ハイドロオキシエチル）ニ
コチン酸アミド硝酸エステルおよび／またはその塩類で
あり、塩としては塩酸塩などの無ｎ＃塩；およびシュウ
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン塩酸など有
機酸塩が用いられる。

このような薬剤の粘着性組成物中の含有量は２通常０．
１〜ＩＯ重量％である。過剰であると薬剤が組成物から
析出する。

本発明製剤に用いられる基材としては１通常の貼付剤に
用いられる柔軟性を有するフィルムもしくはシートや、
天然または合成の繊維からなる織布、不繊布１紙などが
利用されうる。フィルムやシートの素材としてはポリオ
レフィン、ポリエステル、ポリウレタン５ポリビニルア
ルコール、塩化ビニリデン、ポリアミドなどが用いられ
る。このような基材表面に上記粘着性組成物の層が形成
されて本発明の経皮吸収製剤が得られる。粘着剤層の厚
みは薬剤の含有量などにより異なり、特に制限されない
が５通常２０〜２００μｍ、好ましくは４０〜１００μ
ｍである。

（作用） このようにして得られる本発明の経皮吸収製剤は粘着性
組成物の主成分がゴム系粘着剤であるため、皮ＩＢに貼
イ」シたときに含有される上記薬剤の放出性が良好であ
る。さらに、特定のＳＰ値を有する熔解補助剤が含有さ
れるためこの薬剤の溶解性が高まり、該薬剤の徐放効果
が得られる。使用される薬剤は、従来のニトログリセリ
ンに比較して副作用が少ない。さらに、不揮発性である
ため。

製剤の保存が容易であるなどの利点を有する。そのため
１本発明の製剤は狭心症治療用に好適に利用されうる。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

実施例１ （八）経皮吸収製剤の調製＝１・４−シスポリブタジェ
ン（ＰＢ−０１；　日本合成ゴム社製）１００重量部、
スフ９９フ６０重量部重量部系石油水素樹脂（アルコン
Ｄ１００；荒川化学社製＞　３０重量部、２・６−ジＬ
ブチルｐ−クレゾール１．０重量部、ブチルステアレー
ト５．０重量部、薬剤としてＮ−（２−ハイドロオキシ
エチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル５．０重量部、
そしてシクロヘキサンＬ　０００重量部でなる混合物を
室温で１２時間撹拌した。これを厚さ５０μｍのポリエ
チレンシート表面に乾燥後の膜厚が７０μｍとなるよう
に流延した。６０℃で３０分間加温して乾燥させた。混
合物中２・６−ジｔブチルｐ−クレゾールは酸化防止剤
である。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価二体重２．５〜３．５ｋ
ｇの正常家兎３羽を準備し、その背部の毛を剃り皮膚を
露出させた。この皮膚表面に（Ａ）項で得られた製剤（
３ｃｍｘ３ｃ＋ｎ）を貼付した。製剤中に含有される薬
剤の量は１．９■である。貼付１時間後。

３時間後、５時間後、１２時間後および２４時間後に家
兎の血液を一定量づつ採取し、ガスクロマトグラフィ法
により薬剤の血中濃度を測定した。その結果を表１に示
す。２４時間後に製剤を剥離し下記の方法により粘着性
組成物中の薬剤の残存量を測定した。その値から家兎体
内への薬剤の移行率（％）を算出した。その結果を表２
に示す。

薬剤残存量の測定法：ヱＩＩ離した製剤を試験管に入れ
、２０ｍｆｆのアセトンを加えて密栓し、室温で２４時
間振盪して薬剤を抽出する。２４時間後にアセトンの一
定量を採取し、ガスクロマトグラフィ法により薬剤濃度
を測定し、薬剤残存量を算出する。なお、上記アセトン
抽出操作により薬剤が１００％アセトン中に抽出される
ことは既に確認済である。

製剤の皮膚表面への密着性を貼付直後および貼付２４時
間後に調べた。その結果もあわせて表２に示す。表１お
よび表２に示す数値は３羽の家兎を用いて測定を行なっ
た値の平均値である。

去施五叢 （八）経皮吸収製剤の調製：ｌ・４−シスポリブタジェ
ン（Ｐ　Ｂ　−０１）　１００重量部、スフ９５フ４０
重量部、ポリテルペン樹脂（ＹＳレジン１００；安原油
脂社製）３０重里部、ラウリルアルコール５．０ｆｆｉ
１部、Ｎ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチン酸ア
ミドｒＩｉ！ｉ酸エステル５．０重量部、２・６−ジｔ
ブチルｐ−クレゾール１．０重量部、そしてンクロヘキ
サン１．０００重量部でなる混合物を用いたこと以外は
実施例１（八）項と同様である。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で得
られた製剤を用い、実施例１（Ｂ）項と同様の方法で行
なった。本実施例において、製剤（３ｃｍＸ３ｃｍ）中
に含有される薬剤の量は１．８■である。

各々の試験結果を表１および表２に示す。

尖旌桝主 （八）経皮吸収製剤の調製：ポリイソブチレン（Ｖｉｓ
ｔａｎｅｘ　Ｌ−１００；エクソン社製）８０重量部３
１・４−シスポリブタジェン（Ｐ　Ｂ　−０２Ｌ；日本
合成ゴム礼装）２０重量部、スタフ９フ５０重量部、ポ
リテルペン樹脂（ＹＳレジン−１２５；安原油脂社製）
３０重量部２　ジイソプロピルパーオキシジカーボネー
ト０．３重量部、２・６−ジｔブチルｐ−クレゾール０
．５重量部、ブチルステアレート５．０重量部、Ｎ−（
２−ハイドロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エス
テル５．０重量部、そしてシクロヘキサン１，０００重
量部でなる混合物を用いたこと以外は実施例１（＾）項
と同様である。上記組成物におけるジイソプロピルパー
オキシジカーボ矛−トは架橋剤であり、内部凝集ツノの
高い粘着性組成物が得られる。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価二本実施例（Ａ）項で得
られた製剤を用い、実施例１（Ｂ）項と同様の方法で行
なった。本実施例において、製剤（３ｃｍＸ３ｃｍ）中
に含有される薬剤の量は２．１ｍｇである。

各々の試験結果を表１および表２に示す。

実施例４ （八）経皮吸収製剤の調製：ポリイソブチレン（Ｖｉｓ
ｔａｎｅｘ　１．−１００；エクソン社製）８０重足部
、　ＳＩＳブロックコポリマー（カリフレックスＫ１０
１；シェル石油社製）２０重量部、液状ポリブテン（Ｐ
Ｏ−１０００；エクソン社製）８０重量部、２・６−ジ
ｔブチルｐ〜クレゾール０．５重量部、トリクレジルホ
スフェニート５．０ｆｆｉ１部、　　Ｎ　　（２−ハイ
ドロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル５．
０重量部。

そしてシクロヘキサン１０００重量部でなる混合物を用
いたこと以外は実施例１　（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価二本実施例（Ａ）項で得
られた製剤を用い実施例１（Ｒ）項と同様の方法で行な
った。本実施例において、製剤（３ｃｍ　ｘ３ｃｍ）中
に含有される薬剤の量は１．９■である。

各々の試験結果を表１および表２に示す。

実施例１ （Ａ）経皮吸収製剤の調製：合成ポリイソプレンゴム（
ＩＲ−１００；シェル石油社製）１００重量部、スフ９
５フ４０重量部、綿実油４０重量部、水素添加エステル
ガム（エステルガム−Ｈ；荒用化学社製）５０重量部５
２・６−ジ【ブチルｐ−クレゾール１．５重量部、ラウ
リルアルコール５．０重量部、Ｎ−（２−ハイドロオキ
シエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル５．０重量部
、そしてシクロヘキサン１，０００重量部でなる混合物
を用いたこと以外は実施例１（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）経皮吸収°製剤の性能評価：本実施例（Ａ）項で
得られた製剤を用い、実施例１（Ｂ）項と同様の方法で
行なった。本実施例において、製剤（３ｃｍＸ３．ｃｍ
）中に含有される薬剤の量は１．８■である。

各々の試験結果を表１および表２に示す。

実施例１〜５で得られる製剤はいずれも皮膚に対する密
着性が良好であり、薬剤の体内への移行率（薬剤放出率
）も高い。薬剤血中濃度は２４時間にわたりほぼ一定で
ある。

１註 （八）経皮吸収製剤の調製：混合物中にブチルステアレ
ートを含有しないこと以外は実施例１（Ａ）項と同様で
ある。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価二本比較例（Ａ）項で得
られた製剤を用い、実施例１　（Ｂ）項と同様の方法で
行なった。本比較例において、製剤（３ｃｍＸ３ｃｍ）
中に含有される薬剤の量は１．８ｍｇである。

各々の試験結果を表１および表２に示す。

比較例２ （Ａ）経皮吸収製剤の調製ニブチルステアレートの代わ
りにデカンを用いたこと以外は実施例１　（Ａ）項と同
様である。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得
られた製剤を用い、実施例１（Ｂ）項と同様の方法で行
なった。本比較例において、製剤（３ｃｍＸ３ｃｍ）中
に含有される薬剤の量は２．０ｍｇである。

各々の試験結果を表１および表２に示す。

比較例３ （八）経皮吸収製剤の調製ニブチルステアレートの代わ
りにジオクチルアジペートを用いたこと以外は実施例１
（Ａ）項と同様である。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得
られた製剤は、粘着性組成物層表面にジオクチルアジペ
ートのブリーディングが認められ、皮膚表面への密着性
が悪い。得られた製剤を用い。

実施例１（Ｂ）項の方法で性能を評価した。本実施例に
おいて、製剤（３ｃｍｘ３ｃｍ）中に含有される薬剤の
量は２．１■である。各々の試験結果を表１および表２
に示す。表１においてｎ、ｄ、は薬剤が検出されなかっ
たことを示す。

（以下余白） 表２ （発明の効果） 本発明によれば、このように、狭心症に有効な−　（２
−ハイトロオキシエヂル）ニコチン酸アト硝酸エステル
および／またはその塩類を薬剤して含有する経皮吸収製
剤が得られる。この製１は、薬剤の放出性が高くかつ徐
放性を有するた・、長時間にわたり有効な治療効果が得
られる。

三来の製剤のように粘着剤中に多量の薬剤が残留、て無
駄になることもない。使用される薬剤は従二のニトログ
リセリンに比較して副作用が少ない。

１剤は不揮発性であるため、製剤の保存が容易で〕るな
どの利点を有する。そのため１本発明の製」１は狭心症
治療用に好適に利用されうる。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ゴム系粘着剤と、Ｎ−（２−ハイドロオキシエチル
   ）ニコチン酸アミド硝酸エステルおよび／またはその塩
   類と、溶解度パラメーターが７．５〜８．４の範囲にあ
   り常温で不揮発性の溶解補助剤とを含有する粘着性組成
   物の層を柔軟な基材表面に設けてなる経皮吸収製剤。 ２、前記溶解補助剤が粘着性組成物層中に０．１〜１０
   重量％の割合で含有される特許請求の範囲第１項に記載
   の製剤。