JPS6236317A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、経皮吸収製剤、特に、狭心症に有効な薬剤で
あるＮ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチン酸アミ
ド硝酸エステルおよび／またはその塩類を含有する経皮
吸収製剤に関する。

（従来の技術） 狭心症に有効な薬剤としては冠血管拡張作用を有するニ
トログリセリンが知られている。ニトログリセリンは舌
下錠として利用されるほか、経皮吸収による投与も行わ
れる。特に、血中濃度を長時間にわたって所定のレヘル
に維持するためには。

経皮吸収による投与法が好適である。経皮吸収製剤には
、軟膏剤、ニトログリセリンを含有する粘着剤の層をフ
ィルムの基材表面に設けた貼付剤などがある。しかし、
ニトログリセリンは揮発性が高いため、上記形態の製剤
を長期保存することが難しい。ニトログリセリン自体の
副作用も強く。

そのために、血圧降下を伴う心拍数の増加をひきおこす
おそれもある。

これに対して、副作用が少なくかつ不揮発性の冠血管拡
張剤として、Ｎ−（２−ハイドロオキシエチル）ニコチ
ン酸アミド硝酸エステルおよび／またはその塩類が特公
昭５８−１７４６３号公報に開示されている。発明者ら
は２通常用いられる各種粘着剤の層にこの薬剤を通常採
用きれる割合（１〜２０％）で含有する種にの経皮吸収
製剤（貼付剤）を調製し家兎を用いて薬剤の経皮吸収性
の評価を行なったところ、以下の結果から、この薬剤は
通常の処方では経皮吸収製剤として不通であると判断せ
ざるを得なかった。すなわち、ポリアクリレート、ポリ
アルキルエーテルなどの極性の高い粘着剤を用いると薬
剤の皮膚への移行量が少なく、薬剤が充分に放出されな
い；および、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤などの
極性の低い粘着剤を用いると薬剤の溶解性が低く、かつ
薬剤が短時間のうらに放出されてしまい、長時間にわた
る有効血中濃度が得られないからである。

特開昭５９−１０５１３号公報には、上記薬剤を粘着剤
中に含有する経皮吸収製剤（貼付剤）が開示されている
。この製剤の粘着剤としては、薬剤を長時間にわ【り徐
々に放出することを目的として所定のガラス転移温Ｉｆ
（−７０℃〜−１０℃）の粘着剤が使用される。しかし
、これを貼付しても薬剤が皮膚を通して吸収されるのは
全体の約ｌθ〜３０％という少量であり、薬剤の大部分
は放出されずに粘着剤中に残留する。そのため高い血中
濃度を得にくい。

（発明がＭ″決しようとする問題点） 本発明は一上記従来の欠点を解決するものであり、その
ｌ］的とするところは、狭心症に有効なＮ−（２−ハイ
ドロオキシエチル）ニコチン酸アミドＧｉ’ｉ　ｆ９エ
ステルおよび／またはその塩類を含有し。

長時間有効に作用しうる経皮吸収製剤を提供することに
ある。本発明の他の目的は、上記薬剤を含有する粘着性
３■成物の層が基材表面に設けられ。

皮膚に貼付したときに該薬剤の放出性が高く、かつ徐放
性を有するため、長時間にわたり有効皿中濃度を維持し
うる経皮吸収製剤を提供することにある。

（問題を解決するための手段） 発明者らは、高い粘着性を持ち、化学的に安定で、かつ
上記薬剤の放出性の高いシリコーン系粘着剤に該薬剤の
徐放効果を与える助剤を付与すれば、長時間にわたり有
効血中濃度を維持しうる経皮吸収製剤が得られることを
見い出した。それゆえ１本発明の経皮吸収製剤は、シリ
コーン系粘着剤と、Ｎ−（２−ハイドロオキシエチル）
ニコチン酸アミド硝酸エステルおよび／またはその塩類
と、？８解度パラメーターが７．５〜８．４の範囲にあ
り常温で不揮発性の溶解補助剤とを含有する粘着性組成
物の層を柔軟な基材表面に設けてなり、′そのことによ
り上記目的が達成される。

本発明の経皮吸収製剤に用いられるシリコーン系粘着剤
は、医療用粘着剤などに用いられる既知のシリコーン系
粘着剤であり、シリコーン樹脂と低分子量シリコーン油
との混合物である。シリコーン樹脂としては、ジメチル
ポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、メチルビニ
ルポリシロキサンなどがある。低分子量シリコーン油と
しては。

上記と同様の組成の低分子量物などがある。これらのシ
リコーン系粘着剤は、従来の技術の項に記載したように
、上記薬剤を短時間のうちに放出する。例えば、この薬
剤を１％の割合で含有するシリコーン系粘着剤の層を０
．０５龍の厚みで基村上番こ形成した製剤を２５℃の水
中に浸漬すると２時間後には杓５０％の薬剤が溶出する
のが確認された。

シリコーン系粘着剤に上記薬剤の徐放性を付与するため
に助剤（溶解補助剤）として溶・解度パラメーター（ｓ
ｐ値）が７６５〜８．４の範囲にある常温で不揮発性の
化合物が用いられる。そのような化合物には１例えば、
ブチルステアレート（ＳＰ　７．５）。

ジオクチルフタレート（ＳＰ　７．９）、ラウリルアル
コール（ＳＰ　８．１）、　）リクレジルホスフェート
（ＳＰ　８．４）がある。これらの化合物が添加される
と上記薬剤のシリコーン系粘着剤への溶解度が増大し、
安定に粘着剤中に存在するようになる。そのため、薬剤
の徐放効果が得られる。ｓｐ値が７．５を下まわる化合
物１例えば、デカン（ＳＰ　６．６）　、ジイソデシル
ツクレート（ＳＰ　７．２）　、　は極性が低いため、
これらを添加しても溶解補助剤としては機能しない。

ｓｐ値が８．４を上まわる化合物１例えばジオクチルア
ジペート（ＳＰ　８．７）　、デカヒドロナフタレン（
ＳＰ　８．８）はシリコーン系粘着剤への溶解度が小さ
い。上記ｓｐ値が７．５〜８．°４の溶解補助剤は、シ
リコーン系粘着剤９上記蘂剤および溶解補助剤を含有す
る粘着性’ｒ、Ｉｌ成物中に０．１〜１０重Ｈ１％、好
ましくは０．５〜５重量％の割合で含有される。過少で
あると薬剤の徐放効果が得られず、過剰であると溶１１
￥補助剤自体が粘着性組成物から析出する。

含有される薬剤はＮ−（２−ハイドロオキシエチル）ニ
コチン酸アミド硝酸エステルおよび／またはその塩類で
あり、塩としては塩酸塩などの無ａ酸塩；およびシュウ
酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩７マレイン塩酸など有
機酸塩が用いられる。

このような薬剤の粘着性組成物中の含有量は２通常０．
１〜１０重景％である。過剰であると薬剤が組成物から
析出する。

本発明製剤に用いられる基材としては１通常の貼付剤に
用いられる柔軟性を有するフィルムもしくはシートや、
天然または合成の繊維からなる織布、不識布１紙などが
利用されうる。フィルムやシートの素材としてはポリオ
レフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリビニルア
ルコール、塩化ビニリデン１　ポリアミドなどが用いら
れる。このような基材表面に上記粘着性組成物の層が形
成されて本発明の経皮吸収製剤が得られる。粘着剤層の
厚みは薬剤の含有量などにより異なり、特Ｑこ制即され
ないが１通常２０〜２００μｍ、好ましくは４０〜１０
０μｍである。

（作用） このようるこして得られる本発明の？イ皮吸収製剤は粘
着性組成物の主成分がシリコーン系粘着剤であるため、
皮１・ｕに貼（＝ｔ　したときに含有される上記薬剤の
放出性が良好である。さらに、特定のｓｐ値を有する？
８解補助剤が含有されるためこの薬剤の溶解性が高まり
、該薬剤の徐放効果が得られる。

使用される薬剤は、従来のニトログリセリンに比較して
副作用が少ない。さらに２不揮発性であるため、製剤の
保存が容易であるなどの利点を有する。そのため３本発
明の製剤は狭心症治療用に好適に利用されうる。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

実施例１ （八）経皮吸収製剤の調装：ジメチルポリシロキザンを
主成分とするシリコーン樹脂がフレオン溶媒に溶解した
シリコーン系粘着剤溶液（３５５ＭｅｄｉｃａｌＡｃｌ
ｌ＋ｅｓｉｖｅ　；ダウコーニング社製）３００ｍｆ（
シリコーン粘着剤５６ｇ）　、薬剤としてＮ−（２−ハ
イドロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル２
．５ｇ、そしてブチルステアレート２．５ｇでなる混合
物を室温で５時間攪拌した。これを厚さ５０Ａｔｍのポ
リエチレンシート表面に乾燥後の膜厚が７０μｍとなる
ように流延した。６０℃で３０分間加温して乾燥させ、
経皮吸収製剤を得た。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価二体重２．５〜３．５ｋ
ｇの正常家兎３羽を準備し、その背部の毛を剃り皮膚を
露出させた。この皮膚表面に（Ａ）項で得られた製剤（
３ｃｍＸ３ｃｍ）を貼付した。製剤中に含有される薬剤
の量は２．２ｍｇである。貼付１時間後。

３時間後、５時間後、１２時間後および２４時間後に家
兎の血液を一定量づつ採取し、ガスクロマトグラフィ法
により薬剤の血中濃度を測定した。その結果を表１に示
す。２４時間後に製剤を剥離し下記の方法により粘着性
組成物中の薬剤の残存量を測定した。その値から家兎体
内への薬剤の移行率（％）を算出した。その結果を表２
に示す。

薬剤残存量の測定法：剥離した製剤を試験管に入れ、２
０ｍ１のアセトンを加えて密栓し、室温で２４時間振の
して薬剤を抽出する。２４時間後にアセトンの一定量を
採取し、ガスクロマトグラフィ法により薬剤濃度を測定
し５薬剤残存量を算出する。なお、上記アセトン抽出操
作により薬剤が１００％アセトン中に抽出されることは
・既に確認法である。

製剤の皮膚表面への密着性を貼付直後および貼付２４時
間後に調べた。その結果もあわせて表２に示す。表１お
よび表２に示す数値は３羽の家兎を用いて測定を行なっ
た値の平均値である。

大施拠主 （八）経皮吸収製剤の調製ニブデルステアレートの代わ
りにラウリルアルコールを用いたこと以外は実施例１（
八）項と同様である。

（８）経皮吸収製剤の性能評価二本実施例（Ａ）項で得
られた製剤を用い、実施例１（Ｂ）項の方法により行な
った。本実施例において製剤（３ＣＩｌｌＸ３ｃｍ）中
に含有される薬剤の量は２．３ｍｇである。各々の試験
結果を表１および表２に示す。

実施例１および２で得られる製剤はいずれも皮膚に対す
る密着性が良好であり、薬剤の体内への移行率（薬剤放
出率）も高い。薬剤血中濃度は２４時間にわたりほぼ一
定である。

此漱」ロー （Ａ）経皮吸収製剤の調製二組成物中にブチルステアレ
ートを含有しないこと以外は実施例１（Ａ）項と同様で
ある。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価：本比較例（Ａ）項で得
られた製剤を用い、実施例１（Ｂ）項と同様の方法で行
なった。本実施例において製剤（３ｃａ＋　ｘ３ｃｍ）
中に含有される薬剤の量は２．１ｍｇである。

各々の試験結果を表１および表２に示す。

太較炎ｌ （八）径皮吸収製剤の調製ニブチルステアレートの代わ
りにデカンを用いたこ゛と以外は実施例１（＾）項と同
様である。

ＣＢ）経皮吸収製剤の性能評価二本比較例（Ａ）項で得
られた製剤を用い、実施例１（Ｂ）項と同様の方法で行
なった。本実施例において製剤（３ｃｍ　ｘ３ａｎ）中
に含有される薬剤の量は２．０■である。

各々の試験結果を表１および表２に示す。

九較七し− （八）経皮吸収製剤の調製ニブチルステアレートの代わ
りにジオクチルアジペートを用いたこと以外は実施例１
（＾）項と同様である。

（Ｂ）経皮吸収製剤の性能評価：本比較例（八）項で得
られた製剤は、粘着性組成物層表面にジオクチルアジペ
ートのブリーディングが認められ、皮膚表面への密着性
が悪い。得られた製剤を用い。

実施例１　（Ｂ）項の方法で性能を評価した。本実施例
において製剤（３ｃｍＸ３ｃｍ）中に含有される薬剤の
量は２．３■である。各々の試験結果を表１および表２
に°示す。

（以下余白） 表２ （発明の効果） 本発明によれば、このように、狭心症に有効なＮ−（２
−ハイドロオキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステ
ルおよび／またはその塩類を薬剤として含有する経皮吸
収製剤が得られる。この製剤は、薬剤の放出性が高くか
つ徐放性を有するため、長時間にわたり有効な治療効果
が得られる。

従来の製剤のように粘着剤中に多量の薬剤が残留して無
駄になることもない。使用される薬剤は従来のニトログ
リセリンに比較して副作用が少ない。

薬剤は不揮発性であるため、製剤の保存が容易であるな
どの利点を有する。そのため１本発明の製剤は狭心症治
療用に好適に利用されうる。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、シリコーン系粘着剤と、Ｎ−（２−ハイドロオキシ
   エチル）ニコチン酸アミド硝酸エステルおよび／または
   その塩類と、溶解度パラメーターが７．５〜８．４の範
   囲にあり常温で不揮発性の溶解補助剤とを含有する粘着
   性組成物の層を柔軟な基材表面に設けてなる経皮吸収製
   剤。 ２、前記溶解補助剤が粘着性組成物層中に０．１〜１０
   重量％の割合で含有される特許請求の範囲第１項に記載
   の製剤。