JPS62289525A - カルシウム調節活性を有する化合物及び製薬組成物 - Google Patents
カルシウム調節活性を有する化合物及び製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔竜業上の利用分野〕
本発明はカルシウム調節活性を有する化合物及び製薬組
成物に関する。特に本発明はカルシウムの流出（ｆｌｕ
ｘ）における変化に対応するヒト又は動物の障害におけ
る植物生長調節剤特に植物ホルモン及び合成植物ホルモ
ン例えばアビシシン酸（ａｂｓｃｉｓｉｃ ａｃｉｄ）
（ｒ ＡＢＡ Ｊ ）及びその誘導体及び代謝生成物の
用途、このような化合物を含む製薬組成物及びこのよう
な組成物の製造に関する。 〔従来の技術〕 １９６０年代に植物から単離された多くの物質が植物に
おいて生長調節効果を有することが示さｆｔ７’ｃ０ア
ビシシン酸はこのような化合物の一つでありそｆＬは気
孔閉止の促進を含む植物の多数のプロセスに影参するこ
とが分った。 ＡＢＡに関する我々の研究は特に高級植物における細胞
レベルのその作用の根本的メカニズムを明らかにするこ
とにありそして「二ニー令フイトル（Ｎｅｗ ｐｈ７ｔ
ｏ１． ） Ｊ １０１．５５５〜５６３．１９８５に
報告されたデ・シルパ（Ｄｅ ５ｉｌｖａ ）、コック
ス（Ｃｏｘ ）、ヒザーリントン（Ｈｅｔｈｅｒｉｎｇ
ｔｏｎ ）及びマンスフイールド（Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ
） ｆｒｙ、Ａ Ｂ Ａがカルシウムイオンに対して
細胞膜の透過性を増大させそれは次にたん白カルモジュ
リンと反応する二次的メツセンジャーとして作用するこ
とを示唆している。
成物に関する。特に本発明はカルシウムの流出（ｆｌｕ
ｘ）における変化に対応するヒト又は動物の障害におけ
る植物生長調節剤特に植物ホルモン及び合成植物ホルモ
ン例えばアビシシン酸（ａｂｓｃｉｓｉｃ ａｃｉｄ）
（ｒ ＡＢＡ Ｊ ）及びその誘導体及び代謝生成物の
用途、このような化合物を含む製薬組成物及びこのよう
な組成物の製造に関する。 〔従来の技術〕 １９６０年代に植物から単離された多くの物質が植物に
おいて生長調節効果を有することが示さｆｔ７’ｃ０ア
ビシシン酸はこのような化合物の一つでありそｆＬは気
孔閉止の促進を含む植物の多数のプロセスに影参するこ
とが分った。 ＡＢＡに関する我々の研究は特に高級植物における細胞
レベルのその作用の根本的メカニズムを明らかにするこ
とにありそして「二ニー令フイトル（Ｎｅｗ ｐｈ７ｔ
ｏ１． ） Ｊ １０１．５５５〜５６３．１９８５に
報告されたデ・シルパ（Ｄｅ ５ｉｌｖａ ）、コック
ス（Ｃｏｘ ）、ヒザーリントン（Ｈｅｔｈｅｒｉｎｇ
ｔｏｎ ）及びマンスフイールド（Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ
） ｆｒｙ、Ａ Ｂ Ａがカルシウムイオンに対して
細胞膜の透過性を増大させそれは次にたん白カルモジュ
リンと反応する二次的メツセンジャーとして作用するこ
とを示唆している。
驚くべきことに化合物は製薬上の用途の可能性がある動
物細胞のカルシウム調節に効果があることが本発明者は
見い出した。例えばすべての筋では収縮性活性の維持は
ａ砲門カルシウムのＳ励に依存する。多数の研究からの
証拠はを椎吻物の平滑筋及び心筋において箭肉の収縮は
内側へのカルシウム流出により始まりそして貯えられた
細胞のカルシウムを放出する〔チェノ（Ｃｈｅｎｇ ）
ｒジャグ・Ｊ＠ファーマク（Ｊａｐ＠Ｊ’Ｐｈａｒｒ
ｎａｅ、 ） Ｊ ２６ 会７３〜７８．１９７６；フ
ァビアト（Ｆａｂｉａｔｏ ）及びファビアト「アン拳
しプ◆フィシオル＊ （Ａｎｎ＊ＲＣ’Ｙ＊Ｐｈ７ｓｉ
ｏ１．） Ｊ ４１ 、４７３〜４８４ 、１９７９
；及びハダート（Ｈｕｄｄａｒｔ ）らｒＪ、フィシオ
ル（Ｐｈｙｓｉｏｌ）Ｊ３４９舎１８３〜１９４．１９
８４参照〕。 安静時細胞は１０−’Ｍのカルシウム濃度を有し血漿は
２．５ｍＭのカルシウム濃度を有する。カルシウムの結
果として生ずる内側への負の流出はカルシウムを外へ圧
す膜中のＡＴＰアーゼの作用によりバランスされる。細
胞を減極する得られる傾向に拮抗するためにナトリウム
の内側への流出及び内側へのカリウムに対する外側への
ナトリウムのそＡＩＣ見合う移動が生ずる。 筋肉細胞の収縮のために細胞内の急激な大量のカルシウ
ム量の増大が必要となる。筋肉活性が開始すると伝達物
質例えばアセチルコリンカインパルスに応じて放出さｎ
神経の末端に達しセして血漿膜のレセプターと結合する
。このレセプターが血漿膜にチャンネル（「レセプター
操作チャンネル」）を操作し細胞への促進されたカルシ
ウム（そして成る場合にはナトリウム］の侵入を行わせ
る。次の減極はこの早いレセプター操作チャンネルを不
活性化するがその代り遅い電圧依存チャンネルを活性化
する。これら蘂抑制さ九な活性の念めに筋肉線維へカル
シウムを供給する。 大動脈におけるアンギア及び痙？を含む種々の障害は細
胞への過剰なカルシウム侵入によるものと思われそして
カルシウム拮抗剤即ち特に遅い電圧依存チャンネル？経
て筋肉細胞へのカルシウムの内側への運動をブロックす
る薬剤を見い出すために製薬企業により多くの研究が行
わｎてきた。 ベラパミル及びニフェジピンが最近市販さｎている２種
の拮抗剤である。こ几らは血漿膜の遅いカルシウムチャ
ンネルと反応しカルシウム侵入を阻害しそして徴候を緩
和する。 しかしある場合例えば必不全では細胞へのカルシウム侵
入を増大させる必要があると思わ九ている。しかし製薬
企業によるこの分野におけるかなりな研究は限定さ：ｎ
７’ｈ成功をしか挙げておらず、バイエルのヨーロッパ
特許第２２０８Ｂ号及び米国特許第４，２４８，８７３
号明細書の実施例７及び英国特許第２，１０５，９８９
Ａ号明細書の実施例２７に記載され念化合物メチル１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−ニトロ−４−（
２−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−３−ピリジ
ンカルボキシレート（ＢＡＹ Ｋ８６４４として知ら
れている）が現在カルシウム作用剤として臨床上の使用
の可能性について評価されている。 本発明前らは他の化合物ＡＢＡも又動物でカルシウム作
用剤として作用すると思わ几ることを見い出した。この
植物生長調節剤は成る時期知られていたがその存在は動
物においてつい最近検出さｆＬ極めて最近発表された結
果は化合物が動物では内生的であることを示唆している
。今迄の研究は動物におけるカルシウム調節活性に関す
る化合物について製薬上の用途を見い出していない。 従ってＦ、Ｔ、アジコツト（Ａｄｄｉｃｏｔｔ ）によ
り編集された「アビシシツク争アシッド（Ａｂｓｃｉｓ
ｉｃＡｃｉｄ ） Ｊプレーガー（Ｐｒａｅｇｅｒ
） １９８３９１５章においてピッシャー（ｖｉｓｓｃ
ｈｅｒ ）はＡＢＡに関する彼の研究ヲ遣じこの化合物
に関する他の動物生理学者の研究を検討しそして成る特
定の濃度においてそれを摂取する櫃食性の動物の生長及
び生殖をそれが阻害する動物の代謝にＡＢＡが重要な役
割（不完全にしか規定されていないが）を果していると
結論している。例えばピッシャーは次の観察に言及して
いる。即ちＡＢＡが温室で生長した健康な草に加えられ
そしてＡ・エリオテイ（ｅｌｌｉｏｔｔｉ ）及びＸ・
コラリペス（ｃｏｒａｌｌｉｐｅｓ ）の生殖しうる成
体へ与えると、ＡＢＡが即時の投与量に移存した生長遅
延効果を発育中の胎児の子孫に生じさせ、それはこれら
のメスにより出産さｎる胎児が生育しうる卵の数を顕著
に減少させることに関係がある。ピッシャーは又成る濃
度のＡＢＡにより処理さｎた群においてメスのマウスの
＠娠の数を低下はせる傾向を示す実験を記述している。 米国特許第４．２０９．５３０号明細書は昆虫コントロ
ール剤としてのＡＢＡ及びその♂導体の用途全述べてい
る。リビングストン（Ｌｉｖｉｍｇｓｔｏｎ ）の米国
特許第３，９５８．０２５号明細書はビタミンとしての
ＡＢＡ及びその同族体の用途を記述しセして又そｎがマ
ウスの成る白血病腫瘍の阻害に顕著な効果を有すること
を述べている。しかしＡＢＡ又はその誘導体が切物にお
いてカルシウム調節作用を有することを示唆している研
究は知られていない。 本発明は（１）ＡＢＡ、その製薬上適当な誘導体又は適
切なヒト又は＠物の代謝生成物又は（１１）ヒト又は動
物の体で分解してＡＢＡ又はその適切なヒト又は動物の
代謝生成物となりうるＡＢＡＣ）製薬上適当な誘導体又
は＜ ｉｉｉ ）製薬上適当なサイトキニン、ジベレリ
ン又はオーキシン又はその誘導体又は代謝生成物の、特
に平滑筋又は心筋の膜を経る細胞膜を婦るカルシウムの
運動に効果を有する薬剤忙おける用途に関する。従って
本発明は（１）特に平滑筋又は心筋の＠を経る細胞膜を
経るカルシウム移動の異常性に基〈ヒト又は動物の体の
障害の治療又は予防の処理又は徴候のＷＨＯのため、（
，１１１９ｖ経るカルシウムの流出の増大又は減少が要
求される手術そして＜ ｉｉｉ ）血小板凝集のモジュ
レーション又は組織保存における、ＡＢＡ又はＡＢＡの
製薬上適当な誘導体又は他の製薬上適当な植物ホル毎ン
又は合成植物ホルモン又はその誘導体の用途を提供する
。 アビシシン酸及びその誘導体の多くは周知の化合物であ
るが本発明以前ではヒト及び動物におけるカルシウム流
出をコントロールするのに用いられる薬剤としてのとｎ
らの化合物の有用性を誰も認めていなかった。細胞膜を
通るカルシウム移動のコントロールが手術又は治療の目
的で要求さｎる患者を治療するのに適した形でとｎもの
化合物を処方することについて何も教示さ九ていなかっ
た。又このような目的にこれらの化合物を投与する方法
について何も示唆されていなかった。 本発明はその多くが植物生長調節活性を有する成る製薬
上許容しうる化合物を含む組成物の用途に関し、カルシ
ウム調節剤による治療をうけるヒト又は動物の障害を治
療することに関しそしてこのような組成物の製造に関す
る。このような用途について考えられている化合物の中
に下記の式％式％ （式中Ｒ１は７個以下の炭素のアルキル基又は飽和又は
不飽和６員炭素環であって置換されていてもよ＜；Ｒｔ
はシアノ基、チオ又はヒドロキシ低級アルキル基又は
カルボニルを含む基であり；Ｒ３は水素、低級アルキル
又はトリフルオロメチルであジｔＲａ は水素、低級ア
ルキル又はハロゲン化物であり；Ｒｓ は水素又はヒド
ロキシであり；Ｒ６は水素、カルボキシ又はカルボキシ
低級アルキルであるか、又はＲｓ 及びＲ６は−緒にな
ってそｎらが結合している炭素の間に結合を形成するか
又はそ几らが結合している炭素と一緒になって炭素環式
基を形成し；又はＲ２及びＲ６はそれらが結合している
炭素と一緒になって複素環式環を形成し；ｎは０又は１
であり、ただしｎが０のとき胞はアシル基であジ：Ｘは
一〇Ｈ雪−１−ＣＨ＝α−１−ＣＨｘ−ＣＨ言−１−Ｃ
Ｈｚ −ＮＨ−、−ＣＨｚ−０−１−ＣＭ言−８−又は
−ＮＨ−Ｃｏ−であり；そしてＹは単一の炭素を介して
Ｒ１及びＲ３へ結合した炭素環式基である）を有するも
のである。 上述の武門に含ｉれる化合物の光学及び幾何学上の異性
体は本発明に用いら几ること金目的としている。又本発
明において用いられることが考えているものはヒト又は
動物の体で分解して上述の式の化合物及び上述の式の化
合物の代謝生成物の一つを形成しうる化合物である。 これらの化合物はカルシウム作用剤又セ拮抗剤の活性を
有する。このような活性はと９わけアンギア、高血圧、
不整脈、ぜん息、虚血性心不全及び骨又は膀胱の疾患を
含む種々の障害の治療にそれらを有用にする。拮抗剤活
性を有する化合物は又組織保存及び血小板凝集のモジュ
レーションに有用である。 第１〜５図はそのテストが実施例で詳述されている本発
明の化合物のテストの結果を示す。 本発明はヒト又は動物における細胞膜を通るカルシウム
流出を変更又は調節するための上述の式の化合物の用途
に関する。さらに広く本発明はヒト及び動物における細
ｇ＠膜を通るカルシウム流出に成る変化を与えるための
、上述の化合物及び植物の細胞膜を通るカルシウム移動
に影響を与える任意の他の植物生長調節剤の用途忙関す
る。本発明は又化合物を含む製薬組成物、かかる組成物
の製造九カルシウム作用剤Ｌ ｃａｌｃｉｕｍ ａｇｏ
ｎｉａｔｓ ）又は拮抗剤Ｌ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｔｓｓ）として有用性を有する製薬組成物
の処方及びこのような組成物によるヒト及び動物を治療
する方法に関する。 本発明において有用性を有する特別な化合物はアビシシ
ン酸及びその夷薬上許容しうる誘導体、サイトキニン、
ジベレリン及びオーキシン？含む。 本発明の化合物の多くは上述の式により広く規定される
。使用しうる置換基の例は下記に一層特に規定さｎる。 Ｒ１及びＲ２の規定は両方の式について同一である。Ｒ
１はアルキル最も普通には７員アルキル又は６員炭素環
式基の何れかである。墳は充分に飽和さｎているか又は
１．２又は３個の二重結合を有する。３個の二重結合の
場合８１ はもち論フェニルである。環は１個以上の
同−又は異る置換基によＪｆｔ攬されているか又は未置
換である。Ｒ１の０９基の例はヒドロキシ、チオ、オキ
ソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、トリフルオロメチル、ハライド、カルボキシエステル
、エポキシ、エビジオキシド、セミカルバジノ、低級ア
ルキレン及びアルケニレン橋かけ基及び二価基−Ｃ（０
）−ＱＣ（０）−を含む。置換基は８１の任意の位置に
ある。 普通Ｒ１の置換基はアピシシン酸のシクロヘキセニル環
の置換基のそれと同様な方法で位置される。引用の容易
さのために本発明緬書で言及されるＲ１ 置換基の位
置は命名の目的の大めの序列が支配する番号をつけるこ
とよりもアビシシン酸のシクロヘキセニル環の置換基に
関するぞｎらの位置による。従ってジメチル基がアビシ
シン酸において結合している炭素がＲ１の置換基の位置
のこの一般的な論議において６位とされる。 ８１ 基の置換基の下記の議論は例示のためである。概
してＲ１は炭素環式基であるとき本発明で用いられる化
合物では６位は未置換であるか又は２個のメチル置換基
を有する。４位においてオキソ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ例えばメトキシ又はセミカルバジノが存在しよう
。オキソ置換基は又２又は３位に存在しよう。２位で低
級アルキル好ましくはメチル又はヒドロキシが存在しよ
う。 ハライド置換基は任意の１個以上の１．２又は４位で存
在しよう。ハライドとして臭素及び／又は塩素置換基が
存在するが塩装置？！Ｉ８はより普通である。エポキシ
置換基は最も代表的には１及び２位の間に位置しそして
一層（０）−０−Ｃ（０）−置換基は２及び３立の間に
位置する。エビジオキシド、アルケニレン及びアルキレ
ン橋かけ基は一般に１及び４位の間に位置しそして例え
ば −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨｓ ） −ｔ”含みＣ（ＣＨｓ）基は
１位に結合している０１位の他の置換基は普通ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルキルカルボキシルエステル
基を含む。不飽和は最も普通には完全であるか又は２及
び３位の間の単一の二重結合の何ｎかである。Ｒ１がフ
ェニルの場合置換基は好ましくはヒドロキシ、低級アル
コキシ（例えばメトキシ）及びハロゲン（例えば塩素及
び臭素）から選択さｎる。ヒドロキシ及び低級アルコキ
シ置換基は例えば４位にありそしてハロゲン例えば塩素
は２・３及び／又は４位にある。 Ｒ２はシアノ基又はヒドロキシ又はチオ低級アルキル基
の場合を除いて少くとも１伺のカルボニル官能−Ｒ２含
む。−役にＲ２はカルボキシル基又はそのエステルであ
る。エステルは一般に低級アルキル、前項又は未置換フ
ェニル又はフェニル低級アルキルエステルの何几かであ
る。ｎは０であるときＲ８はアシル基例えばＣ（ＣＨｓ
） Ｏであろう。 Ｒ：が基ＣＯＮ （Ｒｔ Ｒｓ ） であってＲ７及
びＲ８が複素段式瑣を形成するとき＊は好ましくは５又
は６只全有する。適当な複素環式基の例はイミダゾール
、チアゾール、オキサゾール及びピロリジンを含む。 普通にはＲｓ 及びＲ６は−緒になってそれらが結合し
ている炭素間の共有結合である。それがそうでないとき
にはそれらは一般に水素であるか前述の置換基が用いら
れるＯ Ｒ４は最も普通には水素である。Ｒｓ は最も
代表的にはメチルである。 Ｒ４がハライドのときそれは一般にクロリドであるＯ Ｙは３〜６個の炭素の環である。最も普通にはＹはシク
ロプロピルである。 Ｘは最も代表的には−ＣＨ＝ＣＨであるＯＸがヘテロ原
子を含むときその基は本明細書で記載された如く左から
右へ配向されそして右手の原子は島へ配向しそして左手
の原子はＲ１へ配向することは理解されよう。 とのｓｉｔ通して低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキレン、低級アルケニレンなどへの言及は長鎖が明
らかに含まれている場合を除いて１個以上追加のメチル
基が置換基である鎖の１〜４個の炭素を有する基を含む
ものと理解すべきである。直鎖及び枝分れ鎖の基の両方
は用語アルキル、アルコキシ、アルキレン及ヒアルケニ
レン内に含まれる。好ましいアルキル、アルコキシ、ア
ルキレン及びアルケニレン基は１〜３個の炭素を有する
。メチルは基ＣＤｓも含むことを目的としている。 本発明内に含まれる化合物の多く位アビシシン酸に見い
出さｎる１個以上の官能基を含む。アピシシン酸の天然
に生ずる形は化合物 （＋ ）−（１’ Ｓ＊２Ｚ−４Ｅ）−５−Ｌ’ １’
−ヒ）’ ｏ ｄＰ シー ２’ −６’、６’ −）
リフチル−４′−オキソシクロヘキセ−２′−エニル）
−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸 用語「アビシシン酸」はこの化合物のすべての立体異性
体を含む九めに一般に本明細書で用いられる。カルシウ
ム調節活性を有するアビシシン酸のすべての誘導体が用
いられよう。用語「誘導体」は例えば関係のある化合物
の類似体（構造異性体を含む）そして化合物及びその類
似体の塩及び官能性誘導体例えば対応する塩基そして化
合物及びその他の誘導体の代謝生成物そしてヒト又は動
物の体で分解してこれらの任意の形を形成しうる化合物
を含むように本明細書で用いられる。ＡＢＡへ適用され
るように用語誘導体はこのような化合物が植物生長調節
活性を有するか否かにかかわらず前述の式に含ま几る化
合物を含む。 ＡＢＡＯ誘導体の例は（＋）−ボミフリオール（ｖｏｍ
ｉｆｏｌｉｏｌ ）である。他の誘導体及び類似体はＦ
、Ｔ、アデイコット編「アビシシクΦアシッド」第４章
に記載され七〇は参考文献として引用する。 従ってアビシシン酸及びその光学異性体の適当な塩及び
エステルが利用さｎ例えばアビシシン酸のメチル、フェ
ニル、グルコシド又はグルコースエステルである。アビ
シシン酸及びその誘導体の２−シス形が特に興味がある
。他の適当なアビシシン酸の誘導体は英国特許第１，０
７３，８８２号、同第１，１２３．４８７号、同第１，
１２３，４８８号及び同第１．１６４．５６４号（シェ
ル）明細書に記載さｎておす、参考文献として引用さｎ
る〇本発明で用いられることか考えらｎる化合物は第１
及び■表に示さｎているものを含む。 第１表において好ましい異性体への言及は製造さｎそし
て他の異性体に比べて好ましい活性を示さない異性体を
示す。 本発明は又Ｙを含む化合物の列として１− （２，４−
ジクロロフェニル）−フクロプロパンカルボン酸を含む
。本発明内の化合物の他の例はジベレリン酸（ＧＡｓ
） 、インドール−３−酢宜及びジヒドロゼアチンを含
む。 アビシシン酸及びその同康体の合成法は英国特許第１，
０７３，８８２号、同第１，１２３，４８７号、同第１
．１２３．４８８号及び同第１，１６４，５６４号明細
書；米国特許第２．８２７，４８１号、同第３，５７６
，８８０号、同第３．７９３，３７５号及び同第３．８
（１３），２１７号明細書；「Ｊ、オルグ、ケム（Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、） Ｊ ２２ 、２２４及び１６１１（
１９５７）； ｒヘルプ、キム、アクタ（Ｈｅ１ｖ、Ｃ
ｈｉｒｎ、Ａｃｔａ ） Ｊ ４５ 、５２８（１９６
２） ；「ネイチュア（Ｎａｔｕｒｅ）Ｊ ２０６．７
１５（１９６５）；「アグル、パイオル、ケム、 （Ａ
ｇｒ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ）Ｊ２９．９６２（１９６５
）、３０．４３４（１９６６）、３２゜１３５７（１９
６９）及び３４．１８２１（１９７０）；「ケム、コ毒
エン、 （Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ ） Ｊ １９６７
會１１４（１９６７）； ｒカン、Ｊ、ケム、 （Ｃ
ａｎ、Ｊ。 Ｃｈｅｍ、）４４９．２３６９（１９７１）；そして「
Ｊ。 アメル、ケム、ソサ、 （Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｎｎ、Ｓｏ
ｃ、） Ｊ ９５ ＊２３９（１９７３）に記載されて
いる。広くいえば化合物の製造は例えば下記の如く行わ
れよう。 メタ−クロロ過安息香酸による適当に１置換さｎたベー
ターイオノンの処理は対応する置換シクロヘキサン−１
，２−エポキシドを形成しよう。側鎖の２個の炭素の伸
張は試薬例えばトリエチルホスホノアセテートを用いて
ウイテイヒ（Ｗｉ’ｔｔｉｇ ）反応により達成される
。選択的酸性条件下のエポキシドの開環はジオール又は
ブロモー又はクロロヒドリンを提供しよう。 適当に置換さｒＬｆｃベーターイオノンの側鎖の２個の
炭素の伸張は試薬トリエチルホスホノアセテートを用い
てウイテツヒ反応により達成さｎる。 ＮＢＳによる臭素化次いで脱臭素化は対厄する１憤シク
ロヘキサ−１，２，３，４−ジエンを生じそし工存在す
る酸素により照射されると２．３−シクロヘキ七ンー１
，４−エビジオキシドを形成しよう。 適当にｉｔ！！８さｎ念２．３−シクロヘキセン−１，
４−エビジオキシドは塩基水溶液により処理さｎるとき
再配置して対応する置換１−ヒドロキシ−４−ケト−２
，３−シクロヘキセン化合物を形成する。 ケトンの選択的還元は１．４−ジヒドロキシ−２，３−
シクロヘキセン化合物を形成しよう。適当に置換された
ｌ−ヒドロキシ−４−ケト−２，３−シクロヘキセン化
合物はケトン基の保護的ブロッキング、選択的脱ヒドロ
キシル化及びケトンの脱ブロッキングによる３段階で１
−デヒドロキシ化合物へ転換さｎうる。このようにして
製造され之置換４−ケトー２．３−シクロヘキセン化合
物は次に選択的に還元されて対応する置換４−ヒドロキ
シ−２，３−シクロヘキセン化合物を形成する。 アビシシン板の成る芳香族類似体は適当に置換されたベ
ンズアルデヒドプレカーサーから３段階で製造される。 例えばアセトンによる４−メトキシベンズアルデヒドの
箸合次にエチルブロモアセテートによるレホルマツスキ
−（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ ）反応そしてパラトルエ
ンスルホン酸による脱水ハ二ｆ）Ｌｔ ５− （４−メ
トキシフェニル）−３−メチル−２，４−ペンタジェノ
エートを提供しよう。 側鎖にスピロシクロプロパンを含む芳香族類似体は適当
にＲ換さｎたベンゼンプレカーサーから多数の段階で製
造される。例えばエチルオキザリルクロリドによる１、
３−ジクロロベンゼンのフリーデル令クラフッ反応、メ
チルグリニヤールによる反応、酸性脱水ショートメタン
及び亜鉛、鋼カップルとの反応の４段階が１．１− （
２’ 、４’−ジクロロフェニル）シクロプロパンカル
ボキシレートを提供しよう。エステルはけん化されて対
応する収となる。 側鎖の窒素及びシクロプロパンを含む芳香族類似体は−
Ｘ当に置換されたアニリンプレカーサーから製造される
。例えば無水マレイン酸による４−クロロアニリンのア
シル化次にショートメタン及び亜鉛中４カップルとの反
応はＮ−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミド
−２−カルボン酸全提供しよう。 側鎖に窒素及びベンゼン環を含む芳香族類似体は適当に
置換さｎたアニリンプレカーサーから多数の段階で製造
される。例えばエチル２−アミノベンゾエートによる４
−クロロベンズアルデヒドのカップリング次に形成され
たイミンの選択的還元ハエチルＮ−（４−クロロベンジ
ル）−２−アミノベンゾエートヲ提供しよう。エステル
は対する酸へけん化される。 １０個の炭素の側鎖を有する化合物は２−（２−デセニ
ル）こはく酸無水物又は適当に置換された類似体から製
造される。例えば塩基例えばナトリウムメトキシドによ
る２−（２−デセニル）こはくｒｉ無水物の処理は２−
（２−デセニル）こはく酸を形成し；水酸化アンモニウ
ムによる２−（２−デセニル）こはく酸無水物の加熱は
２−（２−デセニル）サクシンイミドを形成しよう。 本発明で有用な成る化合物がカルシウム作用剤であるか
又はカルシウム拮抗剤であるかを予告するのは不可能で
ある◇構造の比較的小さな変化が゛ 化合物のカルシ
ウム移動効果の逆転をすら顕著な差を生じさせる。例え
ば化合物ニフェジピンはカルシウム拮抗剤として作用し
；そｆ’ＬｆｌＡＢＡ及び化合物ＲＡＹＫ８６４４の効
果に拮抗する。ニアニジビン及びＢＡＹＫ８６４４化合
物の両者はジヒドロピリジン誘導体でありそしてそれぞ
ｎ下記の一般式■及び■分有する。 いずれにしろ特別の誘導体が従来のテストによりカルシ
ウム作用剤又は拮抗剤の活性を肩するかどうかを立証す
ることが出来る。カルシウム移動に特に顕著な効果を有
する化合物は又容易に従来のテストにより確めらｎる。 筋肉ａｍへのカルシウム侵入のメカニズムハ「メンブラ
ン・バイオケム、 （Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｒｏｃ−
ｈｅｍ、） Ｊ ５ 、１３１〜１６６ 、１９８４に
おいてスペレラキス（５ｐｅｒｅｌａｋｉｓ ］Ｋより
そして１９８６．ｒアンΦレプ・ファーマコル・トキシ
コル、 （Ａｎｎ＊Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｏ
ｘｉｃｏｌ、 ） Ｊ ２６ ＊ ２２５〜２５８にお
いてホルビツツ（Ｈｕｒｗｉｔｚ ）によ５詳しく研究
されている。カルシウムは二つの明確なチャンネル（い
わゆる早いレセプター操作チャンネル及び遅い電圧依存
チャンネル）により血染から多くの内臓の筋肉に入る。 カルシウム侵入をコントロールするこれらのチャンネル
はそれらの動力学において異ることばかりでなくそれら
が操作している細胞膜電圧差の範囲において異る。活性
化すると操作するのは４辺は早いチャンネルであるがそ
れにより生成される変化する細胞極性によすそｎらは自
動的に不活性化嘔ｎ遅いチャンネルが開く。 細胞の収縮は早いチャンネルが不活性化さｎるにつれ始
まり遅いチャンネルが開くにつれ続く。 遅いカルシウムチャンネルは早いチャンネルよりも低い
負の電圧範囲で操作しそして後者はに＋減極により不活
性化される。遅いチャンネルは従＋ つてに−％ｔの多い塩水を用いて早いチャンネルの電圧
不活性化により別に研究されうる。 は乳動物の二二タリ平滑筋において遅いカルシウムチャ
ンネルの最近の研究はこ几らのチャンネルが多数の薬剤
例えばパパペリン、ベラパミル、ニフェジピン及びオク
チロニウムブロミドによりナイ 容易にブロックされることを示している〔刈≠ラ−（Ｎ
ａｙｌｅｒ ）及びプール中ウィルソン（Ｐｏｏｌｅ−
Ｗｉｌｓｏｎ ） ｒベーシック・レス・カルシオル。 （Ｂａ５ｉｃ Ｒｅｓ、Ｃａｒｄｉｏｌ ） Ｊ ７６
、１〜ｉ５＊ １９８１ ；プラデイング（Ｂｒａｄ
ｉｎｇ ）ら「Ｊ、フィシオル（Ｐｈ）’ｇｓｉｏｌ、
） Ｊ ３４９ 、１８３〜１９４．１９８４及びハ
ダー） （Ｈｕｄｄａｒｔ ）及びパトラ−（Ｂｕｔｌ
ｅｒ ）「ゼン、ファーマ；ル、 （Ｇｅｎ脅Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ ） Ｊ１７．６９５〜７（１３）．１９８
６ 参照〕。筋肉線維の遅いカルシウムチャンネルは従
って膜を通るカルシウム移動を活性化又は不活性化する
薬剤について好都合なバイオアッセイを提供する。 ラットの精管及び膀胱の平滑筋は電極による領域刺激に
対応しそしてこれらの筋肉のすべての収縮性の活性と同
じく遅いカルシウムチャンネルの操作を経るカルシウム
依存の一定した再現しうる収縮が生ずる〔ハダートら、
同上、「Ｊ、エキスプ・パイオル（Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ
） Ｊ １０７ 、７３〜９３ 、 ＋１９８３及びハ
ダート及びパトラ−１同上参照】。 １０−＠Ｍの濃度でＡＢＡは約２５％両方の筋肉のこｎ
らの領域刺呟レスポンスを増大させることを本発明者は
見い出した（両方のケースでｎ ＝ １６ ）。 この増大（そしてレスポンスそれ自体）は遅いチャンネ
ルブロッカ−であるニフェジピンにより阻害さｎる＠ 早いチャンネルが電圧により不活性化される１１減極筋
肉において１０−６ＭのＡＢＡがかなり収縮張力を増大
しそしてレスポンスの強直性の相を増加することを本発
明者は見い出した。後者は遅いカルシウムチャンネル活
性に非常に強く依存する＠他のカルシウム依存活性はを
椎動物の心臓の収縮性のサイクルである。カレイの心臓
において１０−’Ｍ（２）ＡＢＡは収縮性の力管増大さ
せそして作用値ニフェジピンにより阻害されるが一方長
期間ＡＢＡにさらすと顕著な心不整脈を誘発した。 これらの結果はＢＡＹ Ｋ８６４４により得られた結
果と極めて似ている◇ これらの発見は非常に予備的であるがそれらはＡＢＡが
カルシウム流入を増大させる血漿膜への一般的な作用を
有することを示唆している。ＡＢＡの作用のメカニズム
はこの際推測に過ぎない。 ＡＢＡの作用がニアニジピン感受性であるのでＡＢＡが
イオノフオア様作用を有するとは思わｎず即ちその活性
位合成Ｃａ”＋イオノフオアであるＡ２３１８７（カル
ビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ）カタログ１９８７
］のそｎとは全く異っているようである、。多数の可能
性が考られる〇 （１）ＡＢＡは以前閉じたチャンネルを開けるように働
く。 （２）ＡＢＡがチャンネルの開放時間を増大させるか又
はチャンネルの閉止時間を短くするかの何ｎかである（
成る昆虫神経活性ヘプチドが行うように）。 （３）ＡＢＡは実際にチャンネルの動力学を増強して移
動数を増大させる。 （４）ＡＢＡは細胞がカルシウムを放出する方法をブロ
ックする。 （５）ＡＢＡは結合された細胞の貯え場所からのカルシ
ウムの放出を誘発する。 作用の態様にかかわらず本発明はとト又ＦＸＷｒｈ物の
体の細胞嗅を、１ちるカルシウム移動を活性化するカル
シウム作用剤の効果を有するＡＢＡ又はその製薬上適当
な誘導体を含む組゛成物の製造及び用途を提供し、セし
て又ヒト又は動物の体のｉ胸膜を通るカルシウム移動を
不活性化するカルシウム拮抗剤の作用を肩するＡＢＡの
製薬上適当な誘導体を含む組成物の製造及び用途を提供
する。冠動脈及び血管の疾患の領域の使用が特に推奨さ
れる。 作用剤の使用の可能性は一層の収縮性の力が筋肉に要求
される場合である。カルシウム作用剤に対応すると思わ
れる症状の一般的な例は低血圧、虚血性心不全、胃腸疾
患、膀胱疾患及び骨疾患を含む。一層特定な症例は例え
ば膀胱の緊張の消失又は左心室不全の場合、粘膜の腫脹
の治療、血塘の低下又は不正確な塩及び体液のバランス
を含む疾患の治療、低血圧性循環器の症状の治療又は小
さな手術中の末梢血流の一時的抑制である。肝細胞から
のグルコースのホルモン誘発放出はカルシウム刺激であ
るとの最近の発見〔ウッヅ（Ｗｏｏｄｓ）カスパートソ
ン＜、 ＣＨ２ｈｂｅｒｔｓｏｎ ）及びコブボルド（
Ｃｏｂｂｏｌｄ ） ｒネイチ二アＪ ３１９．６００
〜６０２゜１９８６］はＡＢＡ及び／又はその誘導体が
又肝機能不全に治療的な用途を有することを明らかにし
ている。 拮抗剤の使用の可能性は末梢血管拡張剤として例えばレ
イノー病の治療、高血圧の低下、アンギア、ぜん息、心
血管疾患又は心血管又は脳血管のシステムの障害の治療
、主要な血管、膀胱又は胃腸管の痙掌の補正、心不整脈
の補正及び偏頭痛、アテローム性動脈硬化又は骨粗しよ
う症の治療である。カルシウム拮抗剤は又組織の保存例
えば腎臓、肝臓及び心臓及び血小板凝集に有用である。 カルシウム作用剤及び拮抗剤の他の用途は例えばディタ
ー・マルタ（Ｄｉｅｔｅｒ Ｍａｒｍｅ ）！ｌ！ ｒ
カルシウム・アンドウセル・フイジオロジ−（Ｃａｌｃ
ｉｕｍａｎｄ Ｃｅ１ｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ７ ）
ＪスプリンガーΦフエルラーグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖ
ｅｒｌａｇ ） ＶＣ記載さｎている。 カルシウム活性化又は不活性化が顕著な動物組織に植物
生長調節剤が広範囲の作用を有する事実は既に脣わｎて
いなかった。 上述の如＜ＡＢＡは動物におけるカルシウム調節剤とし
て働くばかりでなく気孔構造忙対するその作用において
植物におけるこの方法で作用するように思わｎる。他の
植物生長調節剤であるサイトキニン、ギペレリン及びオ
ーキシン（インドール−３−イル酢酸（ＩＡＡ ）及び
関連化合物）は又気管構造に影響？与えることが知られ
ている。成る化合物は他禮に対して拮抗的に働く。例え
ばＡＢＡとは対照的にＩＡＡは気管の開放を助ける。 これらの他の植物生長調節剤がカルシウムチャンネルに
影響？及ぼすことにより植物に働くかどうかは末だ知ら
几ていない。 本発明はたとえＡＢＡの誘導体でなくても任意の製薬上
適当な天然又は合成の植物生長調節剤、その誘導体又は
伏線生成物の用途を含むことを目的としており、セルら
はヒト又は動物の体にカルシウム調節活性を有しそして
細胞膜特に平滑筋又は心筋の膜を通るカルシウム流出の
増大又は低下による治療をうけるヒト又は動物の体の障
害の治療又は予防の処理又は徴候の緩和、又はこのよう
な増大又は低下が要求される手術における使用に用いら
れる。本発明に含まれる化合物は天然又は合成の物質で
あろう。ＡＢＡ及びその誘導体とは別にサイトキニンが
特に推奨される。 活性成分は１日当９１回以上例えば３回投与さｎよう。 投与量は化合物の活性及びそれが投与される指示に応じ
て概して０．０１〜２００■／に９ｌ日であろう。例え
ばヒトでは０．１５＃り〜３９７日の投与量が投与され
よう。補助的な活性成分を含む組成物の場合投与量は該
成分の通常の投与及び投与方法に依り決めらｎる。 本発明してよＶ製造される薬剤は活性成分及び製薬上適
当な担体を含む製薬組成物の形であるか又はそれは製薬
組成物に用いられるのに適した形の活性成分そ汎自体（
即ち実質的に純粋）よりなるかそして注射用の物質の場
合発熱物質のない形でありそして製薬組成物の場合製薬
企業のグツド・マニュファクチュアリング舎プラクチス
の基準により製造される。 投与の答易さ及び投二物の均一性のために投与単位の形
に＠成物乏処方するのが特に有利である。 本明細書で用いられる「投与単位の形」とは治療さｎる
べき患者に単一の投与として４ ｔ、た物理的に分ｎｅ
ｔ単位でありそして各単位は所望の冶僚効果？生ずるよ
うに計算され念予定量の活性物質を含む。本発明の投与
単位の形の明細は（ａ）活性物質の独特な／ｌｉ′Ｆ誉
及び達成されるべき特別の治療効果及びＣｂ）生きてい
る患者の疾患の治療に対する活性物質′ｆ！：混合する
技術に個有の制限により規定されしかも直接的罠依存す
る。 本発明の組成物の処方は活性成分と担体物質例えば希釈
剤、味調整剤（例えば香味剤）又は製剤技術で従来用い
られている他の添加物とを混合しそして投与の所望の形
へ転換することによりそれ自体公知の方法で行われよう
。 本明細書で弔いら几るとき「製薬上適当な（又は許容し
うる）担体」は任意のそしてすべての適当な溶媒は、分
散媒体、コーティング、抗菌及び抗かび剤、等張性及び
吸収遅延性剤及び他の適当な補助剤を含む。製薬上活性
な物質用のこのような媒体及び剤の使用は当業者に周知
である。任意の従来の媒体又は剤が活性成分と混和しな
い場合を除いて治療組成物におけるその使用が考慮され
る。補助的な活性成分も又組成物に混入さ１うる。 本発明の組成物に用いら几うる製薬上適当な担体は例え
ばでん粉、セルロース、デキストラン、化学的に変性し
念セルロース、大鼓カルシウム、りん酸カルシウム、り
ん酸マグネシウム、シリカ、けい酸マグネシウム、けん
酸チタン、タルク及ヒ処方さｎたカゼイン（乾燥処方用
）：水、シュガーシロップ及びヒト血漿等優性塩水（液
体処方用）そしてココアバター及びポリエチレングリコ
ールステアレート（廃剤又は局所適用クリーム用）であ
る。もち論任意の製薬組成物を製造するのに用いられる
任意の物質は製薬上純粋でありそして用いられる量にお
いて実質的に無害でなければならない。 本発明の薬剤及び組成物＃：ｒ経口、非経口、直腸内、
静脈内、皮下、粘膜下又は舌下の投与に適し念形例えば
錠剤、コーティングさｎた錠剤、糖衣錠、粉末、ピル、
カプセル、軟ゼラチンカプセル、シロップ、アンプルに
パックさｎ７’を飲用懸濁液又は溶液、マルチ投与フラ
スコ又は自動注入用器具又は廃剤の形であろう。 製薬組Ｆｉｊｔ物中の活性成分の含量は治療上の用途及
び組成物の投与方法に依り変化しよう。含量は又治療さ
ｎる患者の体重及び年令及び治療さｎる障害の程度に応
じて変化しよう。含量は例えば単位投与の形当りｏ、ｏ
ｓａｙ〜ＩＯＦに及ぶだろう。 より普通には個々の投与単位は０．５ Ｍｆ〜１ｇさら
に特［１１９〜２５０１１Ｉの活性成分を含むだろう〇
しかし個々の投与単位は６ＯＮｆ程度又は１０岬程度を
含むだろう。普通の投与は他のカルシウム拮抗剤につい
て用いらｎているので充分であり即ち１日３回５〜２０
キであろう。非経口又は直腸内投与を目的とする製薬組
成物では活性成分のｔは範囲の下限であろう。 経口投与を目的とするときは活性化合物は例えば不活性
希釈剤とともに又は同化しうる食用担体とともに処方さ
ｎるか又はそ九らは硬又は軟カプセル中に封入されるか
又はそれらは不活性セルロース又はデキストラン担体と
ともに錠剤に圧縮されるか又はそｎらは食品又は飼料忙
直接混入さ九るかする。活性化合物はス助剤とともに混
入されそして消化可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプ
セル、エリキシル、懸濁液、シロップ又はウェハースの
形で用いられる。一般にこのような組成物は少くとも０
．１チの活性化合物を含むべきである。 組成物中のチはもち論変化しそして好都合には２〜６０
重量％例えば１０〜５０重量％の単位であろう。このよ
うな治療上有用な組成物中の活性化合物Ｏｆは治療上有
効な投与が得ら几るようなものである。杼口投与単位の
形の組成物は少くとも１ ｘｑ 〜１ ｇ サラニｎシ
＜ｎ １ｘｑ 〜１０ｑＯ活性化合物を含むだろう。 経口用の錠剤、トローチ、ピル、カプセル及びもろこし
でん粉、デキストラン又はゼラチン；助剤例えばりん酸
二カルシウム；崩壊剤例えばとうもろこしでん粉、ば几
いしよでん粉又はアルギン酸；滑沢剤例えばステアリン
酸マグネシウム；甘味剤例えばシュクロース、ラクトー
ス、アスパルテーム又はサッカリン；又は香味剤例えば
ハツカ、ヒメコウジの油又はサクシの香を含むだろう。 投与単位の形がカプセルのときそｆ’Ｌは例えば上述の
型の材料に加えて液体担体を含むだろう。種々の他の材
料がコーディングなどとして存在して投与単位の物理的
な形を変性する。例えば錠剤、ピル又はカプセルはシェ
ラツク、シュガー又は両方によりコートさｎよう。シロ
ップ又はエリキシルは活性化合物、甘味剤としてのシュ
クロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン
、染料及び香味剤例えばサクシ又はオレンジのフレーバ
ーを含むだろう。さらに活性化合物は徐放性組成物及び
処方に混入さｎよう。従って例えば持続性０作用を達成
するために活性成分はマイクロカプセルの形で用いら九
よう。 経口投与に加えて活性化合物は又非仔口的に、腹腔内に
又は皮下に投与さｎよう。活性化合物の溶液は適当には
界面活性剤例えばヒドロキシグロビルセルロースと混合
さｎた水中で製造されよう。 分散物は又グリセロール、液状ポリエチレングリコール
及びその混合物及び油中で製造さｎよう。 貯蔵及び使用の通常の条件下でこｎらの組成物は保存剤
を含んで微生物の生長を防ぐ。 注入しうる用途に適し念製薬上の形は滅菌水溶液又は分
散液及び滅菌した注射可能な溶液又は分散液の即席の組
成物用の滅菌粉末を含む。すべての場合において形態は
滅菌されていなけｎばならずそして容易な注射可能性が
ある程度に液状でなけ１ばならない。それは製造及び貯
蔵の条件下で安定でなければならずそして微生物例えば
細菌及びかびの汚染作用に対して保護さｎていなけｎば
ならない。活性成分の光安定性について特に注意すべき
でありそして適当なオバークコ−ティング又は貯蔵容器
が用いられよう。担体は例えば水、エタノール、ポリオ
ール（＠えばグリセロール、プロピレングリコール及び
液体ポリエチレングリコール］、その適当な混合物及び
植物油を含む溶媒又は分散媒体であろう。適当な流体性
が例えばコーティング例えばレシチンの使用により、分
散液の場合には所望の粒径を保つことによＶそして界面
活性剤の使用により保持でれよう。微生物の作用の防止
は種々の抗菌及び抗かび剤例えばパラベン、クロロフタ
ノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールによ
り生じよう。多くの場合等張用剤例えばシュガー又は塩
化ナトリウムを含むのが好ましい。注射可能な組成物の
長期間の吸収は吸収を遅らす剤例えばアルミニウムモノ
ステアレート及びゼラチンの使用により生じよう。 滅菌した注射しうる溶液は必要に応じ上述の他の成分の
種々のものとともに適切な溶媒へ必要量の活性化合物を
混入しそして滅菌声遇することによＶ製造さｎよう。分
散液は基本的な分散媒体及び上述からの必要な他の成分
を含む滅菌媒体へ滅菌し念活性成分を混入することによ
り製造さｎよう。滅菌した注射可能な溶液の製造用の滅
菌粉末の場合製造方法は例えば真空乾燥及び凍結乾燥技
術で、ｉＳりそｎは以前滅菌濾過し念溶液から任意の追
加の所望の成分とともに活性成分の粉末を生ずる。 静脈内投与に適した投与単位の形は５００η以下さらに
特に１０１ｑ以下又は１岬程度を含む。 薬剤はその使用の指示を含むパックの形であろう。 本発明は製薬上適当な担体と混合又は組合わさったカル
シウム調節活性を有する製薬上適当な植物生長調節剤又
はその合成誘導体よりなる製薬組成物を提供し、該組成
物は投与単位の形でありしかも投与単位当り２５０１１
Ｐ以下特に６０１ｑ以下さ゛らに特に１０Ｍ９以下の活
性成分を含む。 本発明は又製薬上適当な担体と混合又は組合わさったカ
ルシウム調節活性を有するＡＢＡ又はその誘導体よりな
る製薬組成物を提供し、該組成物は投与単位の形であり
そして投与単位当９２５０岬以下特に６０４以下さらに
特にｌ０Ｗ１以下の活性成分を含む。 本発明はさらにヒト又は動物の体の治療法上提供し、該
方法はヒト又は動物の体にカルシウム調節活性を有する
製薬上適当な植物生長−節剤又はその合成誘導体を有効
且無害７！貴ヒト又はヒト以外の動物へ投与することよ
りなる。 本発明は又ヒト又は動物の体を治療する方法全提供し、
該方法はカルシウム作用剤又は拮抗剤としてヒト又はヒ
ト以外の動物へヒト又は動物の体にカルシウム調節活性
を有するＡＢＡ又は製薬上適当なその誘導体全有効且無
害な量設与することよりなる。 〔実施例〕 下記の実施例は本発明を説明する。 平滑筋標品をオスのウィスタ一種アルピノラットから得
喪。動物の頭を打面して殺し平滑筋のストリップ（約■
ｘ １０ ｒｍ ） ｋ膀胱から切断し念。 精管を二つに切断し縦に切開した。心筋のテストは単離
し念カニヌレートし九カレイの心＠を用いて行つ九。す
べてのは乳動物の標品は下記のクレプス溶液中に保存さ
ｎた。 Ｎａ（Ｊ ： １２０．７ｍＭ； ＮａＨ１Ｐ
Ｏ４： １．３ｍＭＭＣｌ ＠５．９ｍＭ；
ＮａＨＣＯｓ ： １５．５ｍＭＣｈＣ１１
： ２．５ ｍＭ ； グルコース ：
１１．５ｍＭＭ９Ｃ１ｘ ： １．２ｍ
Ｍ；クレブスの溶液ｔ−Ｈ（Ｊによ５ ｐＨ７，３に訓
節しそして連続的に通気しそして３７℃に保った。 カレイの心臓を下記のものを含むカレイの塩水中で１０
℃に保った。 ＮａＣ１ｔ ： １１６．７ｍＭ＊ Ｃｈ
ＣＩｌｘ ： １．７２ｍＭ５ＮａｓＳＯ４：
１８．６ｍＭｅ ＴＥＳ ：
２．５ｍＭＫＣ＃ ” ２．７１ｍＭ＊
グルコース ： ５．０ｍＭＭ’９８０ ａ
： ０．６７ ｍＭ ｍり１７．６５０ 張力を記録するために筋肉の標品奢ジャケット付器管浴
（連続的に通気さｎそしてその内容が早く変えられる）
中に垂直に置い比。標品を調節可能なラック機構に保持
されたグラス鳴インストルメンｙ （Ｃｒａ８ｓ Ｉｎ
ｓｔｕｍｅｎｔｓ ） ＳＴｏ、３０力変位トランスデ
ュサーのセットに付層させそしてラック？調節して標品
に少しばかり張力をかけた。潅流浴に、青いた後標品を
１時間平衡させ浴の塩水を１５分毎に変えた。力変位ト
ランスデュサーの出力を４チヤンネルグラスモデル７９
ポリグラフへ接続した。刺激電極の末端全直列で駆動す
る２個のグラス８４８刺激計に接続したグラス５ＩＵ５
単離ユニツトに結合し九〇刺激列のパラメーターは異る
標品で変化するが普通のものは５０Ｈｚで２００ｍ秒の
列よりな９各パルスは４０〜５０ｖで２〜５ｍ秒であつ
九。列は通常１００又は５０秒の間隔で自動的に操返さ
れた。技術は「ゼン、ファーマツク４１７．６９５〜７
（１３）（１９８６）にノーダート及びパトラ−（１９
８６）に詳しく記述されている０牛 テストは合成アビシシン酸（（１’Ｓ、２Ｚ、ｔ’Ｅ
） −５−（１’ヒドロキシ−２’ 、６’ 、６’
−）ジメチル−４′−オキソシクロヘキセ−２′−エニ
ル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸のラセミ
体）により行われた。 実施例１ 平滑筋標品をパースベクス棒から１０ｍ離れ念２個の銀
／塩化銀電極環（内径４ ｍ ）に通した０下のひもを
棒の底でナイロンスクリューの細い孔に通した。スクリ
ューを回すことにより筋肉のストリップが電極の環を通
って正確に引り張らｎ ｆｔ。 電極のアセンブリーを次に前述のジャケット付器管浴に
入れそしてトランスデュサーへ結合した上方の筋肉のひ
もの張力を測った。精管及び膀胱の平滑筋の両者は一定
の繰返しうる収縮をともなう領域刺激に対応した０これ
らの収縮は違いカルシウムチャンネルの操作を経るカル
シウム依存であると思わｎる。こｎらの収縮に対するＡ
ＢＡの効果は潅流溶液へその濃厚溶液を加えることによ
りテストされて１０−’Ｍの全ＡＢＡ濃度を与えた。２
種の精管の研究において遅いカルシウムチャンネルブロ
ッカ−のニアニジピンが同じやり方で加えらｎて１０−
？Ｍｏ濃度を生じ念。結果を第１図に示す。Ａ＝クラッ
ト膀胱の非甲筋；Ｂミラットの精管平滑筋；そしてＣ＝
クラット精管平滑筋。 理解さｎるようにＡＢＡは１０−６Ｍ０＃［で２５〜４
０％両方の筋の領域刺激レスポンスを増大しそしてこの
活性は遅いカルシウムチャンネルブロッカ−であるニフ
ェジピンにより阻害さｎた。 実施例２ （Ａ）ラットの膀胱非尿筋のストリップｔ−６０ｍＭの
＋ Ｋ ）度を与える等モル量のカリウム化合物によりクレ
プス０溶液中のナトリウム化合物ヲ萱き換えることによ
り製造した高に塩水中でテストした。 このレベルの減礪において早いカルシウムチャンネルが
１王により不活性化さｎると思わｎる。第２図のＡに示
される如く高にクレプス溶液に対する露出は最初の大き
な相成分及び長期間の小さい強い収縮よりなる収縮レス
ポンスを明らかにし大。 この収縮に対するＡＢＡの効果は以下の如くテストされ
た。ＣＢ）高に浴液によるクレプスの溶液の置換１５分
前に七の濃溶液をクレプスの潅流溶液（１０−＠ＭｏＡ
ＢＡ濃度とすル）ニ加え、第２図ＯＢに示す如く５０チ
の収縮張力の増大が得らまた。 （Ｃ）最初の相レスポンス直後ＡＢＡを高に塩水に加え
て１０−＠Ｍの濃度とし、第２図のＣｊＣ示す如く強い
相がかなり増強し念。収縮張力及び強い張力の両者は遅
いカルシウムチャンネル活性に依存するものと思われる
。 実施例３ ヒラメの心臓の収縮力を潅流溶液へのＡＢＡの添加前及
び後で測った。結果を第３図に示す。第３図のＡに示す
如（ＡＢＡは１０−’で収縮力を増強することが分りこ
の作用ｈニフェジピンにより阻害さｎた０第３Ｂ図はＡ
ＢＡへ露出１５分後に１回拍出量（上方のトレース）及
び収縮力（下方のトレース）に対する効果を示す。 心臓の収縮バ一般に遅いカルシウムチャンネル活性と考
えらｎそして第３図のＡのその増大はＡＢＡがカルシウ
ム作用剤であるというアイデアをさらに支持する。第３
図のＢの明らかな不整脈はこの理論に一致しそして恐ら
く石細胞への過剰のカルシウム侵入により生じる。 実施例４ 現在の所唯−の成功したカルシウムチャンネル作用剤は
バイエルの化合物であるＢ Ａ Ｙ Ｋ８６４４である
。ＡＢＡがカルシウムチャンネル作用剤の活性を有する
という見解を確めるためにＡＢＡ及びＢＡＹ Ｋ８６４
４ の効果を用量反応関係を立証するためて同一の条件
下で同様な組織に対し平行した試みで比較した。とｎら
の結果を第４及び５図に示す。Ｂ Ａ Ｙ Ｋ８６４
４及びＡＢＡはラットの＋− 精管平滑筋において増大したＫ 誘発（２０ｍｋｌＫ
）収縮張力で同じ活性を有することが分った。（一部減
唖）。第４図において左手のパネルは三つのコントロー
ルに収縮を示し右手のパネルはに収縮に対するＡＢＡの
作用を示す。ＡＢＡの作用の臨界値はレスポンスの１０
０％増大に対して約５Ｘ１０−’ Ｍであつ九。第５図
において左手のパネルは２個のコントロール収縮ケ示し
そして右手のパネルは収縮張力に対するＢＡＹ Ｋ８
６４４の作用を示す。Ｂ Ａ Ｙ Ｋ８６４４のに収
縮張力の１００％増大に対する臨界値は１０−９〜５
Ｘ １０−１’Ｍであって、大体ＡＢＡより−桁大きい
。従ってＢ Ａ Ｙ Ｋ８６４４はこれらのテストでや
や有効であると思わｎるがＡＢＡは明らかに同様な作用
を示すと思わ几る。 もつとも最近の発見はＡＢＡがカリウム刺激ミクロソー
ムカルシウム流出を増大させそして領域刺激レスポンス
を増大することを示す。 これらの結果が示唆することはＡＢＡが増大した細胞の
カルシウムレベルを有して内臓及び心臓の筋肉のとｎら
の増大し念レスポンスを生じることである。
物細胞のカルシウム調節に効果があることが本発明者は
見い出した。例えばすべての筋では収縮性活性の維持は
ａ砲門カルシウムのＳ励に依存する。多数の研究からの
証拠はを椎吻物の平滑筋及び心筋において箭肉の収縮は
内側へのカルシウム流出により始まりそして貯えられた
細胞のカルシウムを放出する〔チェノ（Ｃｈｅｎｇ ）
ｒジャグ・Ｊ＠ファーマク（Ｊａｐ＠Ｊ’Ｐｈａｒｒ
ｎａｅ、 ） Ｊ ２６ 会７３〜７８．１９７６；フ
ァビアト（Ｆａｂｉａｔｏ ）及びファビアト「アン拳
しプ◆フィシオル＊ （Ａｎｎ＊ＲＣ’Ｙ＊Ｐｈ７ｓｉ
ｏ１．） Ｊ ４１ 、４７３〜４８４ 、１９７９
；及びハダート（Ｈｕｄｄａｒｔ ）らｒＪ、フィシオ
ル（Ｐｈｙｓｉｏｌ）Ｊ３４９舎１８３〜１９４．１９
８４参照〕。 安静時細胞は１０−’Ｍのカルシウム濃度を有し血漿は
２．５ｍＭのカルシウム濃度を有する。カルシウムの結
果として生ずる内側への負の流出はカルシウムを外へ圧
す膜中のＡＴＰアーゼの作用によりバランスされる。細
胞を減極する得られる傾向に拮抗するためにナトリウム
の内側への流出及び内側へのカリウムに対する外側への
ナトリウムのそＡＩＣ見合う移動が生ずる。 筋肉細胞の収縮のために細胞内の急激な大量のカルシウ
ム量の増大が必要となる。筋肉活性が開始すると伝達物
質例えばアセチルコリンカインパルスに応じて放出さｎ
神経の末端に達しセして血漿膜のレセプターと結合する
。このレセプターが血漿膜にチャンネル（「レセプター
操作チャンネル」）を操作し細胞への促進されたカルシ
ウム（そして成る場合にはナトリウム］の侵入を行わせ
る。次の減極はこの早いレセプター操作チャンネルを不
活性化するがその代り遅い電圧依存チャンネルを活性化
する。これら蘂抑制さ九な活性の念めに筋肉線維へカル
シウムを供給する。 大動脈におけるアンギア及び痙？を含む種々の障害は細
胞への過剰なカルシウム侵入によるものと思われそして
カルシウム拮抗剤即ち特に遅い電圧依存チャンネル？経
て筋肉細胞へのカルシウムの内側への運動をブロックす
る薬剤を見い出すために製薬企業により多くの研究が行
わｎてきた。 ベラパミル及びニフェジピンが最近市販さｎている２種
の拮抗剤である。こ几らは血漿膜の遅いカルシウムチャ
ンネルと反応しカルシウム侵入を阻害しそして徴候を緩
和する。 しかしある場合例えば必不全では細胞へのカルシウム侵
入を増大させる必要があると思わ九ている。しかし製薬
企業によるこの分野におけるかなりな研究は限定さ：ｎ
７’ｈ成功をしか挙げておらず、バイエルのヨーロッパ
特許第２２０８Ｂ号及び米国特許第４，２４８，８７３
号明細書の実施例７及び英国特許第２，１０５，９８９
Ａ号明細書の実施例２７に記載され念化合物メチル１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−ニトロ−４−（
２−（トリフルオロメチル）−フェニル〕−３−ピリジ
ンカルボキシレート（ＢＡＹ Ｋ８６４４として知ら
れている）が現在カルシウム作用剤として臨床上の使用
の可能性について評価されている。 本発明前らは他の化合物ＡＢＡも又動物でカルシウム作
用剤として作用すると思わ几ることを見い出した。この
植物生長調節剤は成る時期知られていたがその存在は動
物においてつい最近検出さｆＬ極めて最近発表された結
果は化合物が動物では内生的であることを示唆している
。今迄の研究は動物におけるカルシウム調節活性に関す
る化合物について製薬上の用途を見い出していない。 従ってＦ、Ｔ、アジコツト（Ａｄｄｉｃｏｔｔ ）によ
り編集された「アビシシツク争アシッド（Ａｂｓｃｉｓ
ｉｃＡｃｉｄ ） Ｊプレーガー（Ｐｒａｅｇｅｒ
） １９８３９１５章においてピッシャー（ｖｉｓｓｃ
ｈｅｒ ）はＡＢＡに関する彼の研究ヲ遣じこの化合物
に関する他の動物生理学者の研究を検討しそして成る特
定の濃度においてそれを摂取する櫃食性の動物の生長及
び生殖をそれが阻害する動物の代謝にＡＢＡが重要な役
割（不完全にしか規定されていないが）を果していると
結論している。例えばピッシャーは次の観察に言及して
いる。即ちＡＢＡが温室で生長した健康な草に加えられ
そしてＡ・エリオテイ（ｅｌｌｉｏｔｔｉ ）及びＸ・
コラリペス（ｃｏｒａｌｌｉｐｅｓ ）の生殖しうる成
体へ与えると、ＡＢＡが即時の投与量に移存した生長遅
延効果を発育中の胎児の子孫に生じさせ、それはこれら
のメスにより出産さｎる胎児が生育しうる卵の数を顕著
に減少させることに関係がある。ピッシャーは又成る濃
度のＡＢＡにより処理さｎた群においてメスのマウスの
＠娠の数を低下はせる傾向を示す実験を記述している。 米国特許第４．２０９．５３０号明細書は昆虫コントロ
ール剤としてのＡＢＡ及びその♂導体の用途全述べてい
る。リビングストン（Ｌｉｖｉｍｇｓｔｏｎ ）の米国
特許第３，９５８．０２５号明細書はビタミンとしての
ＡＢＡ及びその同族体の用途を記述しセして又そｎがマ
ウスの成る白血病腫瘍の阻害に顕著な効果を有すること
を述べている。しかしＡＢＡ又はその誘導体が切物にお
いてカルシウム調節作用を有することを示唆している研
究は知られていない。 本発明は（１）ＡＢＡ、その製薬上適当な誘導体又は適
切なヒト又は＠物の代謝生成物又は（１１）ヒト又は動
物の体で分解してＡＢＡ又はその適切なヒト又は動物の
代謝生成物となりうるＡＢＡＣ）製薬上適当な誘導体又
は＜ ｉｉｉ ）製薬上適当なサイトキニン、ジベレリ
ン又はオーキシン又はその誘導体又は代謝生成物の、特
に平滑筋又は心筋の膜を経る細胞膜を婦るカルシウムの
運動に効果を有する薬剤忙おける用途に関する。従って
本発明は（１）特に平滑筋又は心筋の＠を経る細胞膜を
経るカルシウム移動の異常性に基〈ヒト又は動物の体の
障害の治療又は予防の処理又は徴候のＷＨＯのため、（
，１１１９ｖ経るカルシウムの流出の増大又は減少が要
求される手術そして＜ ｉｉｉ ）血小板凝集のモジュ
レーション又は組織保存における、ＡＢＡ又はＡＢＡの
製薬上適当な誘導体又は他の製薬上適当な植物ホル毎ン
又は合成植物ホルモン又はその誘導体の用途を提供する
。 アビシシン酸及びその誘導体の多くは周知の化合物であ
るが本発明以前ではヒト及び動物におけるカルシウム流
出をコントロールするのに用いられる薬剤としてのとｎ
らの化合物の有用性を誰も認めていなかった。細胞膜を
通るカルシウム移動のコントロールが手術又は治療の目
的で要求さｎる患者を治療するのに適した形でとｎもの
化合物を処方することについて何も教示さ九ていなかっ
た。又このような目的にこれらの化合物を投与する方法
について何も示唆されていなかった。 本発明はその多くが植物生長調節活性を有する成る製薬
上許容しうる化合物を含む組成物の用途に関し、カルシ
ウム調節剤による治療をうけるヒト又は動物の障害を治
療することに関しそしてこのような組成物の製造に関す
る。このような用途について考えられている化合物の中
に下記の式％式％ （式中Ｒ１は７個以下の炭素のアルキル基又は飽和又は
不飽和６員炭素環であって置換されていてもよ＜；Ｒｔ
はシアノ基、チオ又はヒドロキシ低級アルキル基又は
カルボニルを含む基であり；Ｒ３は水素、低級アルキル
又はトリフルオロメチルであジｔＲａ は水素、低級ア
ルキル又はハロゲン化物であり；Ｒｓ は水素又はヒド
ロキシであり；Ｒ６は水素、カルボキシ又はカルボキシ
低級アルキルであるか、又はＲｓ 及びＲ６は−緒にな
ってそｎらが結合している炭素の間に結合を形成するか
又はそ几らが結合している炭素と一緒になって炭素環式
基を形成し；又はＲ２及びＲ６はそれらが結合している
炭素と一緒になって複素環式環を形成し；ｎは０又は１
であり、ただしｎが０のとき胞はアシル基であジ：Ｘは
一〇Ｈ雪−１−ＣＨ＝α−１−ＣＨｘ−ＣＨ言−１−Ｃ
Ｈｚ −ＮＨ−、−ＣＨｚ−０−１−ＣＭ言−８−又は
−ＮＨ−Ｃｏ−であり；そしてＹは単一の炭素を介して
Ｒ１及びＲ３へ結合した炭素環式基である）を有するも
のである。 上述の武門に含ｉれる化合物の光学及び幾何学上の異性
体は本発明に用いら几ること金目的としている。又本発
明において用いられることが考えているものはヒト又は
動物の体で分解して上述の式の化合物及び上述の式の化
合物の代謝生成物の一つを形成しうる化合物である。 これらの化合物はカルシウム作用剤又セ拮抗剤の活性を
有する。このような活性はと９わけアンギア、高血圧、
不整脈、ぜん息、虚血性心不全及び骨又は膀胱の疾患を
含む種々の障害の治療にそれらを有用にする。拮抗剤活
性を有する化合物は又組織保存及び血小板凝集のモジュ
レーションに有用である。 第１〜５図はそのテストが実施例で詳述されている本発
明の化合物のテストの結果を示す。 本発明はヒト又は動物における細胞膜を通るカルシウム
流出を変更又は調節するための上述の式の化合物の用途
に関する。さらに広く本発明はヒト及び動物における細
ｇ＠膜を通るカルシウム流出に成る変化を与えるための
、上述の化合物及び植物の細胞膜を通るカルシウム移動
に影響を与える任意の他の植物生長調節剤の用途忙関す
る。本発明は又化合物を含む製薬組成物、かかる組成物
の製造九カルシウム作用剤Ｌ ｃａｌｃｉｕｍ ａｇｏ
ｎｉａｔｓ ）又は拮抗剤Ｌ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｔｓｓ）として有用性を有する製薬組成物
の処方及びこのような組成物によるヒト及び動物を治療
する方法に関する。 本発明において有用性を有する特別な化合物はアビシシ
ン酸及びその夷薬上許容しうる誘導体、サイトキニン、
ジベレリン及びオーキシン？含む。 本発明の化合物の多くは上述の式により広く規定される
。使用しうる置換基の例は下記に一層特に規定さｎる。 Ｒ１及びＲ２の規定は両方の式について同一である。Ｒ
１はアルキル最も普通には７員アルキル又は６員炭素環
式基の何れかである。墳は充分に飽和さｎているか又は
１．２又は３個の二重結合を有する。３個の二重結合の
場合８１ はもち論フェニルである。環は１個以上の
同−又は異る置換基によＪｆｔ攬されているか又は未置
換である。Ｒ１の０９基の例はヒドロキシ、チオ、オキ
ソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、トリフルオロメチル、ハライド、カルボキシエステル
、エポキシ、エビジオキシド、セミカルバジノ、低級ア
ルキレン及びアルケニレン橋かけ基及び二価基−Ｃ（０
）−ＱＣ（０）−を含む。置換基は８１の任意の位置に
ある。 普通Ｒ１の置換基はアピシシン酸のシクロヘキセニル環
の置換基のそれと同様な方法で位置される。引用の容易
さのために本発明緬書で言及されるＲ１ 置換基の位
置は命名の目的の大めの序列が支配する番号をつけるこ
とよりもアビシシン酸のシクロヘキセニル環の置換基に
関するぞｎらの位置による。従ってジメチル基がアビシ
シン酸において結合している炭素がＲ１の置換基の位置
のこの一般的な論議において６位とされる。 ８１ 基の置換基の下記の議論は例示のためである。概
してＲ１は炭素環式基であるとき本発明で用いられる化
合物では６位は未置換であるか又は２個のメチル置換基
を有する。４位においてオキソ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ例えばメトキシ又はセミカルバジノが存在しよう
。オキソ置換基は又２又は３位に存在しよう。２位で低
級アルキル好ましくはメチル又はヒドロキシが存在しよ
う。 ハライド置換基は任意の１個以上の１．２又は４位で存
在しよう。ハライドとして臭素及び／又は塩素置換基が
存在するが塩装置？！Ｉ８はより普通である。エポキシ
置換基は最も代表的には１及び２位の間に位置しそして
一層（０）−０−Ｃ（０）−置換基は２及び３立の間に
位置する。エビジオキシド、アルケニレン及びアルキレ
ン橋かけ基は一般に１及び４位の間に位置しそして例え
ば −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨｓ ） −ｔ”含みＣ（ＣＨｓ）基は
１位に結合している０１位の他の置換基は普通ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルキルカルボキシルエステル
基を含む。不飽和は最も普通には完全であるか又は２及
び３位の間の単一の二重結合の何ｎかである。Ｒ１がフ
ェニルの場合置換基は好ましくはヒドロキシ、低級アル
コキシ（例えばメトキシ）及びハロゲン（例えば塩素及
び臭素）から選択さｎる。ヒドロキシ及び低級アルコキ
シ置換基は例えば４位にありそしてハロゲン例えば塩素
は２・３及び／又は４位にある。 Ｒ２はシアノ基又はヒドロキシ又はチオ低級アルキル基
の場合を除いて少くとも１伺のカルボニル官能−Ｒ２含
む。−役にＲ２はカルボキシル基又はそのエステルであ
る。エステルは一般に低級アルキル、前項又は未置換フ
ェニル又はフェニル低級アルキルエステルの何几かであ
る。ｎは０であるときＲ８はアシル基例えばＣ（ＣＨｓ
） Ｏであろう。 Ｒ：が基ＣＯＮ （Ｒｔ Ｒｓ ） であってＲ７及
びＲ８が複素段式瑣を形成するとき＊は好ましくは５又
は６只全有する。適当な複素環式基の例はイミダゾール
、チアゾール、オキサゾール及びピロリジンを含む。 普通にはＲｓ 及びＲ６は−緒になってそれらが結合し
ている炭素間の共有結合である。それがそうでないとき
にはそれらは一般に水素であるか前述の置換基が用いら
れるＯ Ｒ４は最も普通には水素である。Ｒｓ は最も
代表的にはメチルである。 Ｒ４がハライドのときそれは一般にクロリドであるＯ Ｙは３〜６個の炭素の環である。最も普通にはＹはシク
ロプロピルである。 Ｘは最も代表的には−ＣＨ＝ＣＨであるＯＸがヘテロ原
子を含むときその基は本明細書で記載された如く左から
右へ配向されそして右手の原子は島へ配向しそして左手
の原子はＲ１へ配向することは理解されよう。 とのｓｉｔ通して低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキレン、低級アルケニレンなどへの言及は長鎖が明
らかに含まれている場合を除いて１個以上追加のメチル
基が置換基である鎖の１〜４個の炭素を有する基を含む
ものと理解すべきである。直鎖及び枝分れ鎖の基の両方
は用語アルキル、アルコキシ、アルキレン及ヒアルケニ
レン内に含まれる。好ましいアルキル、アルコキシ、ア
ルキレン及びアルケニレン基は１〜３個の炭素を有する
。メチルは基ＣＤｓも含むことを目的としている。 本発明内に含まれる化合物の多く位アビシシン酸に見い
出さｎる１個以上の官能基を含む。アピシシン酸の天然
に生ずる形は化合物 （＋ ）−（１’ Ｓ＊２Ｚ−４Ｅ）−５−Ｌ’ １’
−ヒ）’ ｏ ｄＰ シー ２’ −６’、６’ −）
リフチル−４′−オキソシクロヘキセ−２′−エニル）
−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸 用語「アビシシン酸」はこの化合物のすべての立体異性
体を含む九めに一般に本明細書で用いられる。カルシウ
ム調節活性を有するアビシシン酸のすべての誘導体が用
いられよう。用語「誘導体」は例えば関係のある化合物
の類似体（構造異性体を含む）そして化合物及びその類
似体の塩及び官能性誘導体例えば対応する塩基そして化
合物及びその他の誘導体の代謝生成物そしてヒト又は動
物の体で分解してこれらの任意の形を形成しうる化合物
を含むように本明細書で用いられる。ＡＢＡへ適用され
るように用語誘導体はこのような化合物が植物生長調節
活性を有するか否かにかかわらず前述の式に含ま几る化
合物を含む。 ＡＢＡＯ誘導体の例は（＋）−ボミフリオール（ｖｏｍ
ｉｆｏｌｉｏｌ ）である。他の誘導体及び類似体はＦ
、Ｔ、アデイコット編「アビシシクΦアシッド」第４章
に記載され七〇は参考文献として引用する。 従ってアビシシン酸及びその光学異性体の適当な塩及び
エステルが利用さｎ例えばアビシシン酸のメチル、フェ
ニル、グルコシド又はグルコースエステルである。アビ
シシン酸及びその誘導体の２−シス形が特に興味がある
。他の適当なアビシシン酸の誘導体は英国特許第１，０
７３，８８２号、同第１，１２３．４８７号、同第１，
１２３，４８８号及び同第１．１６４．５６４号（シェ
ル）明細書に記載さｎておす、参考文献として引用さｎ
る〇本発明で用いられることか考えらｎる化合物は第１
及び■表に示さｎているものを含む。 第１表において好ましい異性体への言及は製造さｎそし
て他の異性体に比べて好ましい活性を示さない異性体を
示す。 本発明は又Ｙを含む化合物の列として１− （２，４−
ジクロロフェニル）−フクロプロパンカルボン酸を含む
。本発明内の化合物の他の例はジベレリン酸（ＧＡｓ
） 、インドール−３−酢宜及びジヒドロゼアチンを含
む。 アビシシン酸及びその同康体の合成法は英国特許第１，
０７３，８８２号、同第１，１２３，４８７号、同第１
．１２３．４８８号及び同第１，１６４，５６４号明細
書；米国特許第２．８２７，４８１号、同第３，５７６
，８８０号、同第３．７９３，３７５号及び同第３．８
（１３），２１７号明細書；「Ｊ、オルグ、ケム（Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、） Ｊ ２２ 、２２４及び１６１１（
１９５７）； ｒヘルプ、キム、アクタ（Ｈｅ１ｖ、Ｃ
ｈｉｒｎ、Ａｃｔａ ） Ｊ ４５ 、５２８（１９６
２） ；「ネイチュア（Ｎａｔｕｒｅ）Ｊ ２０６．７
１５（１９６５）；「アグル、パイオル、ケム、 （Ａ
ｇｒ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ）Ｊ２９．９６２（１９６５
）、３０．４３４（１９６６）、３２゜１３５７（１９
６９）及び３４．１８２１（１９７０）；「ケム、コ毒
エン、 （Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ ） Ｊ １９６７
會１１４（１９６７）； ｒカン、Ｊ、ケム、 （Ｃ
ａｎ、Ｊ。 Ｃｈｅｍ、）４４９．２３６９（１９７１）；そして「
Ｊ。 アメル、ケム、ソサ、 （Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｎｎ、Ｓｏ
ｃ、） Ｊ ９５ ＊２３９（１９７３）に記載されて
いる。広くいえば化合物の製造は例えば下記の如く行わ
れよう。 メタ−クロロ過安息香酸による適当に１置換さｎたベー
ターイオノンの処理は対応する置換シクロヘキサン−１
，２−エポキシドを形成しよう。側鎖の２個の炭素の伸
張は試薬例えばトリエチルホスホノアセテートを用いて
ウイテイヒ（Ｗｉ’ｔｔｉｇ ）反応により達成される
。選択的酸性条件下のエポキシドの開環はジオール又は
ブロモー又はクロロヒドリンを提供しよう。 適当に置換さｒＬｆｃベーターイオノンの側鎖の２個の
炭素の伸張は試薬トリエチルホスホノアセテートを用い
てウイテツヒ反応により達成さｎる。 ＮＢＳによる臭素化次いで脱臭素化は対厄する１憤シク
ロヘキサ−１，２，３，４−ジエンを生じそし工存在す
る酸素により照射されると２．３−シクロヘキ七ンー１
，４−エビジオキシドを形成しよう。 適当にｉｔ！！８さｎ念２．３−シクロヘキセン−１，
４−エビジオキシドは塩基水溶液により処理さｎるとき
再配置して対応する置換１−ヒドロキシ−４−ケト−２
，３−シクロヘキセン化合物を形成する。 ケトンの選択的還元は１．４−ジヒドロキシ−２，３−
シクロヘキセン化合物を形成しよう。適当に置換された
ｌ−ヒドロキシ−４−ケト−２，３−シクロヘキセン化
合物はケトン基の保護的ブロッキング、選択的脱ヒドロ
キシル化及びケトンの脱ブロッキングによる３段階で１
−デヒドロキシ化合物へ転換さｎうる。このようにして
製造され之置換４−ケトー２．３−シクロヘキセン化合
物は次に選択的に還元されて対応する置換４−ヒドロキ
シ−２，３−シクロヘキセン化合物を形成する。 アビシシン板の成る芳香族類似体は適当に置換されたベ
ンズアルデヒドプレカーサーから３段階で製造される。 例えばアセトンによる４−メトキシベンズアルデヒドの
箸合次にエチルブロモアセテートによるレホルマツスキ
−（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ ）反応そしてパラトルエ
ンスルホン酸による脱水ハ二ｆ）Ｌｔ ５− （４−メ
トキシフェニル）−３−メチル−２，４−ペンタジェノ
エートを提供しよう。 側鎖にスピロシクロプロパンを含む芳香族類似体は適当
にＲ換さｎたベンゼンプレカーサーから多数の段階で製
造される。例えばエチルオキザリルクロリドによる１、
３−ジクロロベンゼンのフリーデル令クラフッ反応、メ
チルグリニヤールによる反応、酸性脱水ショートメタン
及び亜鉛、鋼カップルとの反応の４段階が１．１− （
２’ 、４’−ジクロロフェニル）シクロプロパンカル
ボキシレートを提供しよう。エステルはけん化されて対
応する収となる。 側鎖の窒素及びシクロプロパンを含む芳香族類似体は−
Ｘ当に置換されたアニリンプレカーサーから製造される
。例えば無水マレイン酸による４−クロロアニリンのア
シル化次にショートメタン及び亜鉛中４カップルとの反
応はＮ−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミド
−２−カルボン酸全提供しよう。 側鎖に窒素及びベンゼン環を含む芳香族類似体は適当に
置換さｎたアニリンプレカーサーから多数の段階で製造
される。例えばエチル２−アミノベンゾエートによる４
−クロロベンズアルデヒドのカップリング次に形成され
たイミンの選択的還元ハエチルＮ−（４−クロロベンジ
ル）−２−アミノベンゾエートヲ提供しよう。エステル
は対する酸へけん化される。 １０個の炭素の側鎖を有する化合物は２−（２−デセニ
ル）こはく酸無水物又は適当に置換された類似体から製
造される。例えば塩基例えばナトリウムメトキシドによ
る２−（２−デセニル）こはくｒｉ無水物の処理は２−
（２−デセニル）こはく酸を形成し；水酸化アンモニウ
ムによる２−（２−デセニル）こはく酸無水物の加熱は
２−（２−デセニル）サクシンイミドを形成しよう。 本発明で有用な成る化合物がカルシウム作用剤であるか
又はカルシウム拮抗剤であるかを予告するのは不可能で
ある◇構造の比較的小さな変化が゛ 化合物のカルシ
ウム移動効果の逆転をすら顕著な差を生じさせる。例え
ば化合物ニフェジピンはカルシウム拮抗剤として作用し
；そｆ’ＬｆｌＡＢＡ及び化合物ＲＡＹＫ８６４４の効
果に拮抗する。ニアニジビン及びＢＡＹＫ８６４４化合
物の両者はジヒドロピリジン誘導体でありそしてそれぞ
ｎ下記の一般式■及び■分有する。 いずれにしろ特別の誘導体が従来のテストによりカルシ
ウム作用剤又は拮抗剤の活性を肩するかどうかを立証す
ることが出来る。カルシウム移動に特に顕著な効果を有
する化合物は又容易に従来のテストにより確めらｎる。 筋肉ａｍへのカルシウム侵入のメカニズムハ「メンブラ
ン・バイオケム、 （Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｒｏｃ−
ｈｅｍ、） Ｊ ５ 、１３１〜１６６ 、１９８４に
おいてスペレラキス（５ｐｅｒｅｌａｋｉｓ ］Ｋより
そして１９８６．ｒアンΦレプ・ファーマコル・トキシ
コル、 （Ａｎｎ＊Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｏ
ｘｉｃｏｌ、 ） Ｊ ２６ ＊ ２２５〜２５８にお
いてホルビツツ（Ｈｕｒｗｉｔｚ ）によ５詳しく研究
されている。カルシウムは二つの明確なチャンネル（い
わゆる早いレセプター操作チャンネル及び遅い電圧依存
チャンネル）により血染から多くの内臓の筋肉に入る。 カルシウム侵入をコントロールするこれらのチャンネル
はそれらの動力学において異ることばかりでなくそれら
が操作している細胞膜電圧差の範囲において異る。活性
化すると操作するのは４辺は早いチャンネルであるがそ
れにより生成される変化する細胞極性によすそｎらは自
動的に不活性化嘔ｎ遅いチャンネルが開く。 細胞の収縮は早いチャンネルが不活性化さｎるにつれ始
まり遅いチャンネルが開くにつれ続く。 遅いカルシウムチャンネルは早いチャンネルよりも低い
負の電圧範囲で操作しそして後者はに＋減極により不活
性化される。遅いチャンネルは従＋ つてに−％ｔの多い塩水を用いて早いチャンネルの電圧
不活性化により別に研究されうる。 は乳動物の二二タリ平滑筋において遅いカルシウムチャ
ンネルの最近の研究はこ几らのチャンネルが多数の薬剤
例えばパパペリン、ベラパミル、ニフェジピン及びオク
チロニウムブロミドによりナイ 容易にブロックされることを示している〔刈≠ラ−（Ｎ
ａｙｌｅｒ ）及びプール中ウィルソン（Ｐｏｏｌｅ−
Ｗｉｌｓｏｎ ） ｒベーシック・レス・カルシオル。 （Ｂａ５ｉｃ Ｒｅｓ、Ｃａｒｄｉｏｌ ） Ｊ ７６
、１〜ｉ５＊ １９８１ ；プラデイング（Ｂｒａｄ
ｉｎｇ ）ら「Ｊ、フィシオル（Ｐｈ）’ｇｓｉｏｌ、
） Ｊ ３４９ 、１８３〜１９４．１９８４及びハ
ダー） （Ｈｕｄｄａｒｔ ）及びパトラ−（Ｂｕｔｌ
ｅｒ ）「ゼン、ファーマ；ル、 （Ｇｅｎ脅Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ ） Ｊ１７．６９５〜７（１３）．１９８
６ 参照〕。筋肉線維の遅いカルシウムチャンネルは従
って膜を通るカルシウム移動を活性化又は不活性化する
薬剤について好都合なバイオアッセイを提供する。 ラットの精管及び膀胱の平滑筋は電極による領域刺激に
対応しそしてこれらの筋肉のすべての収縮性の活性と同
じく遅いカルシウムチャンネルの操作を経るカルシウム
依存の一定した再現しうる収縮が生ずる〔ハダートら、
同上、「Ｊ、エキスプ・パイオル（Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ
） Ｊ １０７ 、７３〜９３ 、 ＋１９８３及びハ
ダート及びパトラ−１同上参照】。 １０−＠Ｍの濃度でＡＢＡは約２５％両方の筋肉のこｎ
らの領域刺呟レスポンスを増大させることを本発明者は
見い出した（両方のケースでｎ ＝ １６ ）。 この増大（そしてレスポンスそれ自体）は遅いチャンネ
ルブロッカ−であるニフェジピンにより阻害さｎる＠ 早いチャンネルが電圧により不活性化される１１減極筋
肉において１０−６ＭのＡＢＡがかなり収縮張力を増大
しそしてレスポンスの強直性の相を増加することを本発
明者は見い出した。後者は遅いカルシウムチャンネル活
性に非常に強く依存する＠他のカルシウム依存活性はを
椎動物の心臓の収縮性のサイクルである。カレイの心臓
において１０−’Ｍ（２）ＡＢＡは収縮性の力管増大さ
せそして作用値ニフェジピンにより阻害されるが一方長
期間ＡＢＡにさらすと顕著な心不整脈を誘発した。 これらの結果はＢＡＹ Ｋ８６４４により得られた結
果と極めて似ている◇ これらの発見は非常に予備的であるがそれらはＡＢＡが
カルシウム流入を増大させる血漿膜への一般的な作用を
有することを示唆している。ＡＢＡの作用のメカニズム
はこの際推測に過ぎない。 ＡＢＡの作用がニアニジピン感受性であるのでＡＢＡが
イオノフオア様作用を有するとは思わｎず即ちその活性
位合成Ｃａ”＋イオノフオアであるＡ２３１８７（カル
ビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ）カタログ１９８７
］のそｎとは全く異っているようである、。多数の可能
性が考られる〇 （１）ＡＢＡは以前閉じたチャンネルを開けるように働
く。 （２）ＡＢＡがチャンネルの開放時間を増大させるか又
はチャンネルの閉止時間を短くするかの何ｎかである（
成る昆虫神経活性ヘプチドが行うように）。 （３）ＡＢＡは実際にチャンネルの動力学を増強して移
動数を増大させる。 （４）ＡＢＡは細胞がカルシウムを放出する方法をブロ
ックする。 （５）ＡＢＡは結合された細胞の貯え場所からのカルシ
ウムの放出を誘発する。 作用の態様にかかわらず本発明はとト又ＦＸＷｒｈ物の
体の細胞嗅を、１ちるカルシウム移動を活性化するカル
シウム作用剤の効果を有するＡＢＡ又はその製薬上適当
な誘導体を含む組゛成物の製造及び用途を提供し、セし
て又ヒト又は動物の体のｉ胸膜を通るカルシウム移動を
不活性化するカルシウム拮抗剤の作用を肩するＡＢＡの
製薬上適当な誘導体を含む組成物の製造及び用途を提供
する。冠動脈及び血管の疾患の領域の使用が特に推奨さ
れる。 作用剤の使用の可能性は一層の収縮性の力が筋肉に要求
される場合である。カルシウム作用剤に対応すると思わ
れる症状の一般的な例は低血圧、虚血性心不全、胃腸疾
患、膀胱疾患及び骨疾患を含む。一層特定な症例は例え
ば膀胱の緊張の消失又は左心室不全の場合、粘膜の腫脹
の治療、血塘の低下又は不正確な塩及び体液のバランス
を含む疾患の治療、低血圧性循環器の症状の治療又は小
さな手術中の末梢血流の一時的抑制である。肝細胞から
のグルコースのホルモン誘発放出はカルシウム刺激であ
るとの最近の発見〔ウッヅ（Ｗｏｏｄｓ）カスパートソ
ン＜、 ＣＨ２ｈｂｅｒｔｓｏｎ ）及びコブボルド（
Ｃｏｂｂｏｌｄ ） ｒネイチ二アＪ ３１９．６００
〜６０２゜１９８６］はＡＢＡ及び／又はその誘導体が
又肝機能不全に治療的な用途を有することを明らかにし
ている。 拮抗剤の使用の可能性は末梢血管拡張剤として例えばレ
イノー病の治療、高血圧の低下、アンギア、ぜん息、心
血管疾患又は心血管又は脳血管のシステムの障害の治療
、主要な血管、膀胱又は胃腸管の痙掌の補正、心不整脈
の補正及び偏頭痛、アテローム性動脈硬化又は骨粗しよ
う症の治療である。カルシウム拮抗剤は又組織の保存例
えば腎臓、肝臓及び心臓及び血小板凝集に有用である。 カルシウム作用剤及び拮抗剤の他の用途は例えばディタ
ー・マルタ（Ｄｉｅｔｅｒ Ｍａｒｍｅ ）！ｌ！ ｒ
カルシウム・アンドウセル・フイジオロジ−（Ｃａｌｃ
ｉｕｍａｎｄ Ｃｅ１ｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ７ ）
ＪスプリンガーΦフエルラーグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖ
ｅｒｌａｇ ） ＶＣ記載さｎている。 カルシウム活性化又は不活性化が顕著な動物組織に植物
生長調節剤が広範囲の作用を有する事実は既に脣わｎて
いなかった。 上述の如＜ＡＢＡは動物におけるカルシウム調節剤とし
て働くばかりでなく気孔構造忙対するその作用において
植物におけるこの方法で作用するように思わｎる。他の
植物生長調節剤であるサイトキニン、ギペレリン及びオ
ーキシン（インドール−３−イル酢酸（ＩＡＡ ）及び
関連化合物）は又気管構造に影響？与えることが知られ
ている。成る化合物は他禮に対して拮抗的に働く。例え
ばＡＢＡとは対照的にＩＡＡは気管の開放を助ける。 これらの他の植物生長調節剤がカルシウムチャンネルに
影響？及ぼすことにより植物に働くかどうかは末だ知ら
几ていない。 本発明はたとえＡＢＡの誘導体でなくても任意の製薬上
適当な天然又は合成の植物生長調節剤、その誘導体又は
伏線生成物の用途を含むことを目的としており、セルら
はヒト又は動物の体にカルシウム調節活性を有しそして
細胞膜特に平滑筋又は心筋の膜を通るカルシウム流出の
増大又は低下による治療をうけるヒト又は動物の体の障
害の治療又は予防の処理又は徴候の緩和、又はこのよう
な増大又は低下が要求される手術における使用に用いら
れる。本発明に含まれる化合物は天然又は合成の物質で
あろう。ＡＢＡ及びその誘導体とは別にサイトキニンが
特に推奨される。 活性成分は１日当９１回以上例えば３回投与さｎよう。 投与量は化合物の活性及びそれが投与される指示に応じ
て概して０．０１〜２００■／に９ｌ日であろう。例え
ばヒトでは０．１５＃り〜３９７日の投与量が投与され
よう。補助的な活性成分を含む組成物の場合投与量は該
成分の通常の投与及び投与方法に依り決めらｎる。 本発明してよＶ製造される薬剤は活性成分及び製薬上適
当な担体を含む製薬組成物の形であるか又はそれは製薬
組成物に用いられるのに適した形の活性成分そ汎自体（
即ち実質的に純粋）よりなるかそして注射用の物質の場
合発熱物質のない形でありそして製薬組成物の場合製薬
企業のグツド・マニュファクチュアリング舎プラクチス
の基準により製造される。 投与の答易さ及び投二物の均一性のために投与単位の形
に＠成物乏処方するのが特に有利である。 本明細書で用いられる「投与単位の形」とは治療さｎる
べき患者に単一の投与として４ ｔ、た物理的に分ｎｅ
ｔ単位でありそして各単位は所望の冶僚効果？生ずるよ
うに計算され念予定量の活性物質を含む。本発明の投与
単位の形の明細は（ａ）活性物質の独特な／ｌｉ′Ｆ誉
及び達成されるべき特別の治療効果及びＣｂ）生きてい
る患者の疾患の治療に対する活性物質′ｆ！：混合する
技術に個有の制限により規定されしかも直接的罠依存す
る。 本発明の組成物の処方は活性成分と担体物質例えば希釈
剤、味調整剤（例えば香味剤）又は製剤技術で従来用い
られている他の添加物とを混合しそして投与の所望の形
へ転換することによりそれ自体公知の方法で行われよう
。 本明細書で弔いら几るとき「製薬上適当な（又は許容し
うる）担体」は任意のそしてすべての適当な溶媒は、分
散媒体、コーティング、抗菌及び抗かび剤、等張性及び
吸収遅延性剤及び他の適当な補助剤を含む。製薬上活性
な物質用のこのような媒体及び剤の使用は当業者に周知
である。任意の従来の媒体又は剤が活性成分と混和しな
い場合を除いて治療組成物におけるその使用が考慮され
る。補助的な活性成分も又組成物に混入さ１うる。 本発明の組成物に用いら几うる製薬上適当な担体は例え
ばでん粉、セルロース、デキストラン、化学的に変性し
念セルロース、大鼓カルシウム、りん酸カルシウム、り
ん酸マグネシウム、シリカ、けい酸マグネシウム、けん
酸チタン、タルク及ヒ処方さｎたカゼイン（乾燥処方用
）：水、シュガーシロップ及びヒト血漿等優性塩水（液
体処方用）そしてココアバター及びポリエチレングリコ
ールステアレート（廃剤又は局所適用クリーム用）であ
る。もち論任意の製薬組成物を製造するのに用いられる
任意の物質は製薬上純粋でありそして用いられる量にお
いて実質的に無害でなければならない。 本発明の薬剤及び組成物＃：ｒ経口、非経口、直腸内、
静脈内、皮下、粘膜下又は舌下の投与に適し念形例えば
錠剤、コーティングさｎた錠剤、糖衣錠、粉末、ピル、
カプセル、軟ゼラチンカプセル、シロップ、アンプルに
パックさｎ７’を飲用懸濁液又は溶液、マルチ投与フラ
スコ又は自動注入用器具又は廃剤の形であろう。 製薬組Ｆｉｊｔ物中の活性成分の含量は治療上の用途及
び組成物の投与方法に依り変化しよう。含量は又治療さ
ｎる患者の体重及び年令及び治療さｎる障害の程度に応
じて変化しよう。含量は例えば単位投与の形当りｏ、ｏ
ｓａｙ〜ＩＯＦに及ぶだろう。 より普通には個々の投与単位は０．５ Ｍｆ〜１ｇさら
に特［１１９〜２５０１１Ｉの活性成分を含むだろう〇
しかし個々の投与単位は６ＯＮｆ程度又は１０岬程度を
含むだろう。普通の投与は他のカルシウム拮抗剤につい
て用いらｎているので充分であり即ち１日３回５〜２０
キであろう。非経口又は直腸内投与を目的とする製薬組
成物では活性成分のｔは範囲の下限であろう。 経口投与を目的とするときは活性化合物は例えば不活性
希釈剤とともに又は同化しうる食用担体とともに処方さ
ｎるか又はそ九らは硬又は軟カプセル中に封入されるか
又はそれらは不活性セルロース又はデキストラン担体と
ともに錠剤に圧縮されるか又はそｎらは食品又は飼料忙
直接混入さ九るかする。活性化合物はス助剤とともに混
入されそして消化可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプ
セル、エリキシル、懸濁液、シロップ又はウェハースの
形で用いられる。一般にこのような組成物は少くとも０
．１チの活性化合物を含むべきである。 組成物中のチはもち論変化しそして好都合には２〜６０
重量％例えば１０〜５０重量％の単位であろう。このよ
うな治療上有用な組成物中の活性化合物Ｏｆは治療上有
効な投与が得ら几るようなものである。杼口投与単位の
形の組成物は少くとも１ ｘｑ 〜１ ｇ サラニｎシ
＜ｎ １ｘｑ 〜１０ｑＯ活性化合物を含むだろう。 経口用の錠剤、トローチ、ピル、カプセル及びもろこし
でん粉、デキストラン又はゼラチン；助剤例えばりん酸
二カルシウム；崩壊剤例えばとうもろこしでん粉、ば几
いしよでん粉又はアルギン酸；滑沢剤例えばステアリン
酸マグネシウム；甘味剤例えばシュクロース、ラクトー
ス、アスパルテーム又はサッカリン；又は香味剤例えば
ハツカ、ヒメコウジの油又はサクシの香を含むだろう。 投与単位の形がカプセルのときそｆ’Ｌは例えば上述の
型の材料に加えて液体担体を含むだろう。種々の他の材
料がコーディングなどとして存在して投与単位の物理的
な形を変性する。例えば錠剤、ピル又はカプセルはシェ
ラツク、シュガー又は両方によりコートさｎよう。シロ
ップ又はエリキシルは活性化合物、甘味剤としてのシュ
クロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン
、染料及び香味剤例えばサクシ又はオレンジのフレーバ
ーを含むだろう。さらに活性化合物は徐放性組成物及び
処方に混入さｎよう。従って例えば持続性０作用を達成
するために活性成分はマイクロカプセルの形で用いら九
よう。 経口投与に加えて活性化合物は又非仔口的に、腹腔内に
又は皮下に投与さｎよう。活性化合物の溶液は適当には
界面活性剤例えばヒドロキシグロビルセルロースと混合
さｎた水中で製造されよう。 分散物は又グリセロール、液状ポリエチレングリコール
及びその混合物及び油中で製造さｎよう。 貯蔵及び使用の通常の条件下でこｎらの組成物は保存剤
を含んで微生物の生長を防ぐ。 注入しうる用途に適し念製薬上の形は滅菌水溶液又は分
散液及び滅菌した注射可能な溶液又は分散液の即席の組
成物用の滅菌粉末を含む。すべての場合において形態は
滅菌されていなけｎばならずそして容易な注射可能性が
ある程度に液状でなけ１ばならない。それは製造及び貯
蔵の条件下で安定でなければならずそして微生物例えば
細菌及びかびの汚染作用に対して保護さｎていなけｎば
ならない。活性成分の光安定性について特に注意すべき
でありそして適当なオバークコ−ティング又は貯蔵容器
が用いられよう。担体は例えば水、エタノール、ポリオ
ール（＠えばグリセロール、プロピレングリコール及び
液体ポリエチレングリコール］、その適当な混合物及び
植物油を含む溶媒又は分散媒体であろう。適当な流体性
が例えばコーティング例えばレシチンの使用により、分
散液の場合には所望の粒径を保つことによＶそして界面
活性剤の使用により保持でれよう。微生物の作用の防止
は種々の抗菌及び抗かび剤例えばパラベン、クロロフタ
ノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールによ
り生じよう。多くの場合等張用剤例えばシュガー又は塩
化ナトリウムを含むのが好ましい。注射可能な組成物の
長期間の吸収は吸収を遅らす剤例えばアルミニウムモノ
ステアレート及びゼラチンの使用により生じよう。 滅菌した注射しうる溶液は必要に応じ上述の他の成分の
種々のものとともに適切な溶媒へ必要量の活性化合物を
混入しそして滅菌声遇することによＶ製造さｎよう。分
散液は基本的な分散媒体及び上述からの必要な他の成分
を含む滅菌媒体へ滅菌し念活性成分を混入することによ
り製造さｎよう。滅菌した注射可能な溶液の製造用の滅
菌粉末の場合製造方法は例えば真空乾燥及び凍結乾燥技
術で、ｉＳりそｎは以前滅菌濾過し念溶液から任意の追
加の所望の成分とともに活性成分の粉末を生ずる。 静脈内投与に適した投与単位の形は５００η以下さらに
特に１０１ｑ以下又は１岬程度を含む。 薬剤はその使用の指示を含むパックの形であろう。 本発明は製薬上適当な担体と混合又は組合わさったカル
シウム調節活性を有する製薬上適当な植物生長調節剤又
はその合成誘導体よりなる製薬組成物を提供し、該組成
物は投与単位の形でありしかも投与単位当り２５０１１
Ｐ以下特に６０１ｑ以下さ゛らに特に１０Ｍ９以下の活
性成分を含む。 本発明は又製薬上適当な担体と混合又は組合わさったカ
ルシウム調節活性を有するＡＢＡ又はその誘導体よりな
る製薬組成物を提供し、該組成物は投与単位の形であり
そして投与単位当９２５０岬以下特に６０４以下さらに
特にｌ０Ｗ１以下の活性成分を含む。 本発明はさらにヒト又は動物の体の治療法上提供し、該
方法はヒト又は動物の体にカルシウム調節活性を有する
製薬上適当な植物生長−節剤又はその合成誘導体を有効
且無害７！貴ヒト又はヒト以外の動物へ投与することよ
りなる。 本発明は又ヒト又は動物の体を治療する方法全提供し、
該方法はカルシウム作用剤又は拮抗剤としてヒト又はヒ
ト以外の動物へヒト又は動物の体にカルシウム調節活性
を有するＡＢＡ又は製薬上適当なその誘導体全有効且無
害な量設与することよりなる。 〔実施例〕 下記の実施例は本発明を説明する。 平滑筋標品をオスのウィスタ一種アルピノラットから得
喪。動物の頭を打面して殺し平滑筋のストリップ（約■
ｘ １０ ｒｍ ） ｋ膀胱から切断し念。 精管を二つに切断し縦に切開した。心筋のテストは単離
し念カニヌレートし九カレイの心＠を用いて行つ九。す
べてのは乳動物の標品は下記のクレプス溶液中に保存さ
ｎた。 Ｎａ（Ｊ ： １２０．７ｍＭ； ＮａＨ１Ｐ
Ｏ４： １．３ｍＭＭＣｌ ＠５．９ｍＭ；
ＮａＨＣＯｓ ： １５．５ｍＭＣｈＣ１１
： ２．５ ｍＭ ； グルコース ：
１１．５ｍＭＭ９Ｃ１ｘ ： １．２ｍ
Ｍ；クレブスの溶液ｔ−Ｈ（Ｊによ５ ｐＨ７，３に訓
節しそして連続的に通気しそして３７℃に保った。 カレイの心臓を下記のものを含むカレイの塩水中で１０
℃に保った。 ＮａＣ１ｔ ： １１６．７ｍＭ＊ Ｃｈ
ＣＩｌｘ ： １．７２ｍＭ５ＮａｓＳＯ４：
１８．６ｍＭｅ ＴＥＳ ：
２．５ｍＭＫＣ＃ ” ２．７１ｍＭ＊
グルコース ： ５．０ｍＭＭ’９８０ ａ
： ０．６７ ｍＭ ｍり１７．６５０ 張力を記録するために筋肉の標品奢ジャケット付器管浴
（連続的に通気さｎそしてその内容が早く変えられる）
中に垂直に置い比。標品を調節可能なラック機構に保持
されたグラス鳴インストルメンｙ （Ｃｒａ８ｓ Ｉｎ
ｓｔｕｍｅｎｔｓ ） ＳＴｏ、３０力変位トランスデ
ュサーのセットに付層させそしてラック？調節して標品
に少しばかり張力をかけた。潅流浴に、青いた後標品を
１時間平衡させ浴の塩水を１５分毎に変えた。力変位ト
ランスデュサーの出力を４チヤンネルグラスモデル７９
ポリグラフへ接続した。刺激電極の末端全直列で駆動す
る２個のグラス８４８刺激計に接続したグラス５ＩＵ５
単離ユニツトに結合し九〇刺激列のパラメーターは異る
標品で変化するが普通のものは５０Ｈｚで２００ｍ秒の
列よりな９各パルスは４０〜５０ｖで２〜５ｍ秒であつ
九。列は通常１００又は５０秒の間隔で自動的に操返さ
れた。技術は「ゼン、ファーマツク４１７．６９５〜７
（１３）（１９８６）にノーダート及びパトラ−（１９
８６）に詳しく記述されている０牛 テストは合成アビシシン酸（（１’Ｓ、２Ｚ、ｔ’Ｅ
） −５−（１’ヒドロキシ−２’ 、６’ 、６’
−）ジメチル−４′−オキソシクロヘキセ−２′−エニ
ル）−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸のラセミ
体）により行われた。 実施例１ 平滑筋標品をパースベクス棒から１０ｍ離れ念２個の銀
／塩化銀電極環（内径４ ｍ ）に通した０下のひもを
棒の底でナイロンスクリューの細い孔に通した。スクリ
ューを回すことにより筋肉のストリップが電極の環を通
って正確に引り張らｎ ｆｔ。 電極のアセンブリーを次に前述のジャケット付器管浴に
入れそしてトランスデュサーへ結合した上方の筋肉のひ
もの張力を測った。精管及び膀胱の平滑筋の両者は一定
の繰返しうる収縮をともなう領域刺激に対応した０これ
らの収縮は違いカルシウムチャンネルの操作を経るカル
シウム依存であると思わｎる。こｎらの収縮に対するＡ
ＢＡの効果は潅流溶液へその濃厚溶液を加えることによ
りテストされて１０−’Ｍの全ＡＢＡ濃度を与えた。２
種の精管の研究において遅いカルシウムチャンネルブロ
ッカ−のニアニジピンが同じやり方で加えらｎて１０−
？Ｍｏ濃度を生じ念。結果を第１図に示す。Ａ＝クラッ
ト膀胱の非甲筋；Ｂミラットの精管平滑筋；そしてＣ＝
クラット精管平滑筋。 理解さｎるようにＡＢＡは１０−６Ｍ０＃［で２５〜４
０％両方の筋の領域刺激レスポンスを増大しそしてこの
活性は遅いカルシウムチャンネルブロッカ−であるニフ
ェジピンにより阻害さｎた。 実施例２ （Ａ）ラットの膀胱非尿筋のストリップｔ−６０ｍＭの
＋ Ｋ ）度を与える等モル量のカリウム化合物によりクレ
プス０溶液中のナトリウム化合物ヲ萱き換えることによ
り製造した高に塩水中でテストした。 このレベルの減礪において早いカルシウムチャンネルが
１王により不活性化さｎると思わｎる。第２図のＡに示
される如く高にクレプス溶液に対する露出は最初の大き
な相成分及び長期間の小さい強い収縮よりなる収縮レス
ポンスを明らかにし大。 この収縮に対するＡＢＡの効果は以下の如くテストされ
た。ＣＢ）高に浴液によるクレプスの溶液の置換１５分
前に七の濃溶液をクレプスの潅流溶液（１０−＠ＭｏＡ
ＢＡ濃度とすル）ニ加え、第２図ＯＢに示す如く５０チ
の収縮張力の増大が得らまた。 （Ｃ）最初の相レスポンス直後ＡＢＡを高に塩水に加え
て１０−＠Ｍの濃度とし、第２図のＣｊＣ示す如く強い
相がかなり増強し念。収縮張力及び強い張力の両者は遅
いカルシウムチャンネル活性に依存するものと思われる
。 実施例３ ヒラメの心臓の収縮力を潅流溶液へのＡＢＡの添加前及
び後で測った。結果を第３図に示す。第３図のＡに示す
如（ＡＢＡは１０−’で収縮力を増強することが分りこ
の作用ｈニフェジピンにより阻害さｎた０第３Ｂ図はＡ
ＢＡへ露出１５分後に１回拍出量（上方のトレース）及
び収縮力（下方のトレース）に対する効果を示す。 心臓の収縮バ一般に遅いカルシウムチャンネル活性と考
えらｎそして第３図のＡのその増大はＡＢＡがカルシウ
ム作用剤であるというアイデアをさらに支持する。第３
図のＢの明らかな不整脈はこの理論に一致しそして恐ら
く石細胞への過剰のカルシウム侵入により生じる。 実施例４ 現在の所唯−の成功したカルシウムチャンネル作用剤は
バイエルの化合物であるＢ Ａ Ｙ Ｋ８６４４である
。ＡＢＡがカルシウムチャンネル作用剤の活性を有する
という見解を確めるためにＡＢＡ及びＢＡＹ Ｋ８６４
４ の効果を用量反応関係を立証するためて同一の条件
下で同様な組織に対し平行した試みで比較した。とｎら
の結果を第４及び５図に示す。Ｂ Ａ Ｙ Ｋ８６４
４及びＡＢＡはラットの＋− 精管平滑筋において増大したＫ 誘発（２０ｍｋｌＫ
）収縮張力で同じ活性を有することが分った。（一部減
唖）。第４図において左手のパネルは三つのコントロー
ルに収縮を示し右手のパネルはに収縮に対するＡＢＡの
作用を示す。ＡＢＡの作用の臨界値はレスポンスの１０
０％増大に対して約５Ｘ１０−’ Ｍであつ九。第５図
において左手のパネルは２個のコントロール収縮ケ示し
そして右手のパネルは収縮張力に対するＢＡＹ Ｋ８
６４４の作用を示す。Ｂ Ａ Ｙ Ｋ８６４４のに収
縮張力の１００％増大に対する臨界値は１０−９〜５
Ｘ １０−１’Ｍであって、大体ＡＢＡより−桁大きい
。従ってＢ Ａ Ｙ Ｋ８６４４はこれらのテストでや
や有効であると思わｎるがＡＢＡは明らかに同様な作用
を示すと思わ几る。 もつとも最近の発見はＡＢＡがカリウム刺激ミクロソー
ムカルシウム流出を増大させそして領域刺激レスポンス
を増大することを示す。 これらの結果が示唆することはＡＢＡが増大した細胞の
カルシウムレベルを有して内臓及び心臓の筋肉のとｎら
の増大し念レスポンスを生じることである。
第１図はラットの平滑筋の収縮に対するＡＢＡの効果の
テスト結果を示す。 第２図はＡＢＡＯ高に塩水中でのテスト結果を示す。 第３図はヒラメの心臓の収縮力を潅流溶液へのＡＢＡの
添加前及び後の測定結果を示す。 第４図及び第５図はＡ Ｂ Ａ及びＢ Ａ Ｙ Ｋ８
６４４の効果の用量反応関係を立証するためのテスト結
果を示す。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 信１名 図面の浄書（内容に変更なし） ２／Σ 矛ＪＩＢ
テスト結果を示す。 第２図はＡＢＡＯ高に塩水中でのテスト結果を示す。 第３図はヒラメの心臓の収縮力を潅流溶液へのＡＢＡの
添加前及び後の測定結果を示す。 第４図及び第５図はＡ Ｂ Ａ及びＢ Ａ Ｙ Ｋ８
６４４の効果の用量反応関係を立証するためのテスト結
果を示す。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 信１名 図面の浄書（内容に変更なし） ２／Σ 矛ＪＩＢ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）カルシウム調節活性を有する製薬上適当な天然又
は合成植物生長調節化合物又はその誘導体又は代謝生成
物及び製薬上許容しうる担体よりなるヒト又は動物の細
胞膜を通るカルシウムの流出（フラックス）を変える製
薬組成物。 （２）化合物がカルシウム作用活性を有する特許請求の
範囲第（１）項記載の組成物。 （３）化合物がカルシウム拮抗活性を有する特許請求の
範囲第（１）項記載の組成物。 （４）化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は Ｒ＿１−Ｙ−Ｒ＿２ （式中Ｒ＿１は７個以下の炭素のアルキル基又は飽和又
は不飽和６員炭素環であつて置換されていてもよく；Ｒ
＿２はシアノ基、チオ又はヒドロキシ低級アルキル基又
はカルボニルを含む基であり；Ｒ＿３は水素、低級アル
キル又はトリフルオロメチルであり；Ｒ＿４は水素、低
級アルキル又はハロゲン化物であり；Ｒ＿５は水素又は
ヒドロキシであり；Ｒ＿６は水素、カルボキシ又はカル
ボキシ低級アルキルであるか、又はＲ＿５及びＲ＿６は
一緒になつてそれらが結合している炭素の間に結合を形
成するか又はそれらが結合している炭素と一緒になつて
炭素環式基を形成し；又はＲ＿２及びＲ＿６はそれらが
結合している炭素と一緒になつて複素環式環を形成し；
ｎは０又は１であり、ただしｎが０のときＲ＿２はアシ
ル基であり；Ｘは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−、−ＣＨ＿２
−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり；
そしてＹは単一の炭素を介してＲ＿１及びＲ＿２へ結合
した炭素環式基である） を有するものから選択される特許請求の範囲第（１）項
記載の組成物。 （５）化合物が下記の置換基即ち Ｒ＿１は（ｉ）置換又は未置換の飽和又は不飽和の６員
炭素環式基及び（ｉｉ）７個以下の炭素の低級アルキル
基よりなる群から選択され； ｎは０及び１から選択される整数であり； Ｘは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−ＮＨ
−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−ＣＨ＿２
−ＣＨ＿２−、−ＮＨ−ＣＯ−よりなる群から選択され
； Ｒ＿２は（ｉ）カルボキシル及び低級アルキル又はフェ
ニルエステル及びそれらの塩、（ｉｉ）シアノ、（ｉｉ
ｉ）式ＣＯＮ（Ｒ＿７Ｒ＿８）（式中Ｒ＿７及びＲ＿８
は独立して低級アルキル又は水素であるか又はそれらが
結合している窒素原子と一緒になつてＲ＿７及びＲ＿８
は飽和又は不飽和複素環式環を形成する）のカルバモイ
ル基、（ｉｖ）チオ又はヒドロキシ低級アルキル及び（
ｖ）ｎが０のとき式ＣＯＲ＿９（式中Ｒ＿９は低級アル
キルである）のアシル基よりなる群から選ばれ； Ｒ＿３は水素、トリフルオロメチル又は低級アルキルで
あり； Ｒ＿４は水素、低級アルキル及びハロゲン化物よりなる
群から選ばれ； Ｒ＿５は水素又はヒドロキシであり； Ｒ＿６は水素、カルボキシ又はカルボキシ低級アルキル
であり： 又はＲ＿５及びＲ＿６はそれらが結合している炭素間に
結合を形成するか又はそれらが結合している炭素と一緒
になつて３〜６員の飽和又は不飽和炭素環式基を形成し
； 又はＲ＿２及びＲ＿６はそれらが結合している炭素と一
緒になつて、その中に少くとも１個のカルボニル基及び
ヘテロ原子としての窒素を有する６員以下の複素環式基
を形成し； Ｙは環の単一の炭素を介してＲ＿１及びＲ＿２へ結合し
た３〜６員の炭素環式基である を有する特許請求の範囲第（４）項記載の組成物。 （６）化合物がＡＢＡ又はその誘導体である特許請求の
範囲第（１）項記載の組成物。 （７）細胞膜を通るカルシウムの流出の増大は減少によ
る治療をうけるヒト又は動物の体の障害の治療又は予防
の処理又は徴候の緩和のために、又はこのような増大又
は減少が要求される手術に用途のために、ヒト又は動物
の体のカルシウム調節活性を有する任意の製薬上適当な
天然又は合成の植物生長調節化合物その誘導体又は代謝
生成物の用途。 （８）化合物がカルシウム作用効果を有する特許請求の
範囲第（７）項記載の用途。 （９）化合物がカルシウム拮抗効果を有する特許請求の
範囲第（７）項記載の用途。 （１０）流出が変えられる細胞膜が平滑筋膜又は心筋膜
である特許請求の範囲第（７）項記載の用途。 （１１）化合物が膀胱緊張の消失、左室不全、粘膜の腫
脹、血糖又は不正確な塩又は体液のバランスの低下を含
む疾患、低血圧循環症状又は肝機能不全に、又は手術中
の末梢血液流の一時的な限定に用いられる特許請求の範
囲第（７）項記載の用途。 （１３）化合物が高血圧、アンギア、心血管系障害の治
療又は予防の処理、主な血管の痙縮の矯正又は心不整脈
の矯正又は末梢血管拡張剤として用いられる特許請求の
範囲第（７）項記載の用途。 （１３）化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は Ｒ＿１−Ｙ−Ｒ＿２ （式中Ｒ＿１は７個以下の炭素のアルキル基又は飽和又
は不飽和６員炭素環であつて置換されていてもよく；Ｒ
＿２はシアノ基、チオ又はヒドロキシ低級アルキル基又
はカルボニルを含む基であり；Ｒ＿３は水素、低級アル
キル又はトリフルオロメチルであり；Ｒ＿４は水素、低
級アルキル又はハロゲン化物であり；Ｒ＿５は水素又は
ヒドロキシであり；Ｒ＿６は水素、カルボキシ又はカル
ボキシ低級アルキルであるか、又はＲ＿５及びＲ＿６は
一緒になつてそれらが結合している炭素の間に結合を形
成するか又はそれらが結合している炭素と一緒になつて
炭素環式環を形成し；又はＲ＿２及びＲ＿６はそれらが
結合している炭素と一緒になつて複素環式環を形成し；
ｎは０又は１であり、ただしｎが０のときＲ＿２はアシ
ル基であり；Ｘは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−、−ＣＨ＿２
−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり；
そしてＹは単一の炭素を介してＲ＿１及びＲ＿２へ結合
した炭素環式基である） を有する特許請求の範囲第（７）〜（１２）項の何れか
一つの項記載の用途。 （１４）有効且つ非毒性の量のヒト又は動物の体にカル
シウム調節活性を有する製薬上適当な天然又は合成植物
生長調節化合物又はその誘導体又は代謝生成物をヒト又
はヒト以外の動物に投与することよりなる細胞膜を通る
カルシウムの流出を含むヒト又は動物の障害を治療する
方法。 （１５）化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は Ｒ＿１−Ｙ−Ｒ＿２ （式中Ｒ＿１は７個以下の炭素のアルキル基又は飽和又
は不飽和６員炭素環であつて置換されていてもよく；Ｒ
＿２はシアノ基、チオ又はヒドロキシ低級アルキル基又
はカルボニルを含む基であり；Ｒ＿３は水素、低級アル
キル又はトリフルオロメチルであり；Ｒ＿４は水素、低
級アルキル又はハロゲン化物であり；Ｒ＿５は水素又は
ヒドロキシであり；Ｒ＿６は水素、カルボキシ又はカル
ボキシ低級アルキルであるか、又はＲ＿５及びＲ＿６は
一緒になつてそれらが結合している炭素の間に結合を形
成するか又はそれらが結合している炭素とともに炭素環
式基を形成し；又はＲ＿２及びＲ＿６はそれらが結合し
ている炭素と一緒になつて複素環式環を形成し；ｎは０
又は１であり、ただしｎが０のときＲ＿２はアシル基で
あり；Ｘは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２
−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−Ｏ−
、−ＣＨ＿２−Ｓ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり；そして
Ｙは単一の炭素を経てＲ＿１及びＲ＿２へ結合した炭素
環式基である）を有する特許請求の範囲第（１４）項記
載の方法。
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