JPS62285792A - 帯状疱疹ウイルスに対するワクチン - Google Patents
帯状疱疹ウイルスに対するワクチンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
水痘は、ヘルペスウィルス群の一員である帯状庖疹ウィ
ルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ−ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ
） （ＶＺＶ）により生じる。該疾患は、前もってＶＺ
Ｖ免疫を持たない人に起こる。ＶＺＶ−特異抗体は発病
後すぐに検出され、回復期間に減少するが、多年の間残
存し該疾患に対する免疫と関連する。水痘は高伝染性で
ある；２０才以前に人口の９０％以上がＶＺＶに曝され
る。全部ではないにせよ、大部分の例においてＶＺＶは
明らかに後板神経節細胞（ｄｏｒｓａ １ｒｏｏｔ ｇ
ａｎｇｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ）中に潜伏する。このン汁
伏状態から、ＶＺＶは再活性化し、おそらくは低下した
細胞性免疫の結果、特異的抗体の存在下においてでも帯
状庖疹を起こす。この疾患は免疫抑制された人および２
０才以上の人に特に起こり易い。
ルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ−ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ
） （ＶＺＶ）により生じる。該疾患は、前もってＶＺ
Ｖ免疫を持たない人に起こる。ＶＺＶ−特異抗体は発病
後すぐに検出され、回復期間に減少するが、多年の間残
存し該疾患に対する免疫と関連する。水痘は高伝染性で
ある；２０才以前に人口の９０％以上がＶＺＶに曝され
る。全部ではないにせよ、大部分の例においてＶＺＶは
明らかに後板神経節細胞（ｄｏｒｓａ １ｒｏｏｔ ｇ
ａｎｇｌｉｏｎ ｃｅｌｌｓ）中に潜伏する。このン汁
伏状態から、ＶＺＶは再活性化し、おそらくは低下した
細胞性免疫の結果、特異的抗体の存在下においてでも帯
状庖疹を起こす。この疾患は免疫抑制された人および２
０才以上の人に特に起こり易い。
ＶＺＶはその表面に５種の主要糖蛋白を存する；ｇｐＨ
５（１１５キロダルトン（ｋＤ）糖蛋白）、ｇｐ１０５
、ｇｐ９２、ｇｐ８３ 、ｇｐ５５゜これら糖蛋白は明
らかに３つの遺伝子の産物である：ｇｐｌ［Ｉ（ｇｐｌ
０５） 、ｇｐＨ（ｇｐ Ｌ ｌ ５、非還元状態、
逼元種ｇρ６２およびｇｐ５７からなる）、そしてｇｐ
１（ｇｐ９２、（Ｈｐ８３、ｇｐ５５）。以前は、これ
ら遺伝子は各々ｇＡ、ｇＢ、およびｇＣとして参照され
ていた。ｇ八およびｇＢに対するモノクローナル（Ｍｃ
Ａｂ）およびポリクローナルｍ−特異的抗体はＶＺＶの
連体−非依存性中和を示し、ｇＣに対するそのような抗
体は補体依存性の中和を示す。
５（１１５キロダルトン（ｋＤ）糖蛋白）、ｇｐ１０５
、ｇｐ９２、ｇｐ８３ 、ｇｐ５５゜これら糖蛋白は明
らかに３つの遺伝子の産物である：ｇｐｌ［Ｉ（ｇｐｌ
０５） 、ｇｐＨ（ｇｐ Ｌ ｌ ５、非還元状態、
逼元種ｇρ６２およびｇｐ５７からなる）、そしてｇｐ
１（ｇｐ９２、（Ｈｐ８３、ｇｐ５５）。以前は、これ
ら遺伝子は各々ｇＡ、ｇＢ、およびｇＣとして参照され
ていた。ｇ八およびｇＢに対するモノクローナル（Ｍｃ
Ａｂ）およびポリクローナルｍ−特異的抗体はＶＺＶの
連体−非依存性中和を示し、ｇＣに対するそのような抗
体は補体依存性の中和を示す。
免疫原性外層ウィルス糖蛋白ｇρ■をコードするＶＺＶ
の遺伝子がＤＮＡ配列分析により同定された。
の遺伝子がＤＮＡ配列分析により同定された。
そのＤＮＡ配列から帰属されたペプチドに対して向けら
れた抗体は、それ自身中和抗体の標的であるｇｐＨｌｔ
Ｊ！蛋白と反応することが出来る。精製されたｇρ■の
アミン末端の配列はＤＮＡ配列から帰属されたアミノ酸
配列の部分と同一である。この糖蛋白は、ＶＺＶのため
のワクチンの調製に有用である。
れた抗体は、それ自身中和抗体の標的であるｇｐＨｌｔ
Ｊ！蛋白と反応することが出来る。精製されたｇρ■の
アミン末端の配列はＤＮＡ配列から帰属されたアミノ酸
配列の部分と同一である。この糖蛋白は、ＶＺＶのため
のワクチンの調製に有用である。
νＺＶ感染に伴う疾患を防ぐ抗原を供給することが本発
明の目的である。もう一つの目的は、ＶＺＶに対する抗
体を（食出するための診断に用いられ得る抗体を供給す
ることである。もう一つの目的は、これら抗原の調９Ｊ
ＩＪのための方法を与えることである。もう一つの目的
は、その抗原をＶＺＶに対する抗体を形成させるために
用いる方法を与えることである。もう一つの目的は、他
の手段で合成されるかまた。は発現ベクター中で発現さ
れ得るペプチド抗原を含むであろう蛋白抗原の全配列を
記載することである。本発明のこれらおよび他の目的は
以下の記載により明らかとなろう。
明の目的である。もう一つの目的は、ＶＺＶに対する抗
体を（食出するための診断に用いられ得る抗体を供給す
ることである。もう一つの目的は、これら抗原の調９Ｊ
ＩＪのための方法を与えることである。もう一つの目的
は、その抗原をＶＺＶに対する抗体を形成させるために
用いる方法を与えることである。もう一つの目的は、他
の手段で合成されるかまた。は発現ベクター中で発現さ
れ得るペプチド抗原を含むであろう蛋白抗原の全配列を
記載することである。本発明のこれらおよび他の目的は
以下の記載により明らかとなろう。
本発明は、防御免疫原性ｇｐＨｒ糖蛋白をコートするＶ
ＺＶ ＤＮＡ部分の同定に向けられている。より特定す
ると、各ヌクレオチド配列（および由来するアミノ酸配
列）が全ＶＺＶゲノム中に帰属されている２、５キロ塩
基対（ｋｂｐ） ＤＮＡ断片に向けられている。本発明
はまた、この２．５ ｋｂｐ ＤＮＡ断片の全部または
一部を含むベクターにも向けられている。
ＺＶ ＤＮＡ部分の同定に向けられている。より特定す
ると、各ヌクレオチド配列（および由来するアミノ酸配
列）が全ＶＺＶゲノム中に帰属されている２、５キロ塩
基対（ｋｂｐ） ＤＮＡ断片に向けられている。本発明
はまた、この２．５ ｋｂｐ ＤＮＡ断片の全部または
一部を含むベクターにも向けられている。
本発明はまた、これらベクターを含み、２．５ ｋｂρ
断片によりコードされるポリペプチドの全部または一部
を発現することの可能な宿主細胞にも向けられている。
断片によりコードされるポリペプチドの全部または一部
を発現することの可能な宿主細胞にも向けられている。
既知の技法に従っで、本分野の熟練者においては、前述
のポリペプチドが化学的に合成され得ること、または修
飾されてなお抗原性を保持し得ることは自明であろう。
のポリペプチドが化学的に合成され得ること、または修
飾されてなお抗原性を保持し得ることは自明であろう。
従っで、本発明はまた、この蛋白のドメイン、特に疎水
領域およびスレオニンまたはセリンおよびアスパラギン
−Ｘ−セリンまたはアスパラギン−Ｘ−スレオニン残基
、ここにＸは任意のアミノ酸残基、を含みがつ取り囲む
領域の化学合成にも向けられている。
領域およびスレオニンまたはセリンおよびアスパラギン
−Ｘ−セリンまたはアスパラギン−Ｘ−スレオニン残基
、ここにＸは任意のアミノ酸残基、を含みがつ取り囲む
領域の化学合成にも向けられている。
これらドメインがウィルスの外表上に位置すると思われ
るからである。
るからである。
ｇｐｎＴをコードするＤＮＡ部分は以下のように正確に
同定された： ＭｃＡｂを介した免疫アフィニチークロ
マトグラフィーの利用により、該ｇｐＩ１１ポリペプチ
ドは９０％均質性にまで精製された。この試料は、完全
フロインドアジュバント中でモルモットに投与されると
中和抗体の生産を誘起し得る。この精製試料は、調製用
ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳
動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により電気泳動され、ポリブレ
ンでコートされたグラスファイバーシート上に単一の１
０５ｋＤポリペプチドとして単離される。この試料はア
ミノ末端配列分析にかけられる。その分析において明ら
かになった７連続アミノ酸に基づいで、ヘプタペプチド
のための各可能なコードの組合せを意味するオリゴヌク
レオチドのプールが合成される。そのオリゴヌクレオチ
ドプールは、ＶＺＶ ＤＮＡ断片に対するハイブリダイ
ゼーションプローブとして用いるために放射能標識され
る。選択的なハイブリダイゼーションが旧ｎｄＩＩ［Ｂ
断片中に見いだされる。
同定された： ＭｃＡｂを介した免疫アフィニチークロ
マトグラフィーの利用により、該ｇｐＩ１１ポリペプチ
ドは９０％均質性にまで精製された。この試料は、完全
フロインドアジュバント中でモルモットに投与されると
中和抗体の生産を誘起し得る。この精製試料は、調製用
ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳
動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により電気泳動され、ポリブレ
ンでコートされたグラスファイバーシート上に単一の１
０５ｋＤポリペプチドとして単離される。この試料はア
ミノ末端配列分析にかけられる。その分析において明ら
かになった７連続アミノ酸に基づいで、ヘプタペプチド
のための各可能なコードの組合せを意味するオリゴヌク
レオチドのプールが合成される。そのオリゴヌクレオチ
ドプールは、ＶＺＶ ＤＮＡ断片に対するハイブリダイ
ゼーションプローブとして用いるために放射能標識され
る。選択的なハイブリダイゼーションが旧ｎｄＩＩ［Ｂ
断片中に見いだされる。
１１ｉｎｄｌｌｌ ８断片のこの領域のＤＮＡ配列分析
が２．５ｋｂｐ解放読み取り枠（ＯＲＦ）を明らかにす
る。このＤＮＡ配列から帰属されたアミノ酸配列中で、
残基１８−２７は上述のアミノ末端配列と完全な一致を
示す。帰属されたアミノ酸配列に基づいで、１３−２２
残基長の３ペプチドが免疫原性があると思われ、選択さ
れる。これらペプチドが合成され、ウシ血清アルブミン
と連結され、ウサギに注射される。抗−ペプチド血清の
いくつかは、ウェスタン（Ｗｅｓ ｔｅｒｎ）プロット
および免疫沈降分析によりｇｐｌＴＩと反応する。抗−
ペプチド血清の特異性はさらに、免疫沈降分析における
抗−ペプチド抗体のｇｐ［こ対するＭｃＡｂとの競合能
力により示される。加えで、その抗−ペプチド抗体は、
２．５ ｋｂｐＯＲＦにより選ｉ尺されたｍＲＮ＾ハイ
フ゛リッドの８０ｋＤ試験管内翻訳産物を免疫沈降する
ことが出来る。
が２．５ｋｂｐ解放読み取り枠（ＯＲＦ）を明らかにす
る。このＤＮＡ配列から帰属されたアミノ酸配列中で、
残基１８−２７は上述のアミノ末端配列と完全な一致を
示す。帰属されたアミノ酸配列に基づいで、１３−２２
残基長の３ペプチドが免疫原性があると思われ、選択さ
れる。これらペプチドが合成され、ウシ血清アルブミン
と連結され、ウサギに注射される。抗−ペプチド血清の
いくつかは、ウェスタン（Ｗｅｓ ｔｅｒｎ）プロット
および免疫沈降分析によりｇｐｌＴＩと反応する。抗−
ペプチド血清の特異性はさらに、免疫沈降分析における
抗−ペプチド抗体のｇｐ［こ対するＭｃＡｂとの競合能
力により示される。加えで、その抗−ペプチド抗体は、
２．５ ｋｂｐＯＲＦにより選ｉ尺されたｍＲＮ＾ハイ
フ゛リッドの８０ｋＤ試験管内翻訳産物を免疫沈降する
ことが出来る。
既知の技法に従っで、本分野の熟練者にとってその防御
免疫原ポリペプチドの全部または一部を生産する目的で
上述のＤ昂断片の全部または一部を発現ヘクター系に置
くことが出来るのは自明である。そのような発現ベクタ
ー系は、しばしば異種ポリペプチドの発現を指示するた
めに、原核または真核細胞中に挿入されるプラスミドか
らなる。
免疫原ポリペプチドの全部または一部を生産する目的で
上述のＤ昂断片の全部または一部を発現ヘクター系に置
くことが出来るのは自明である。そのような発現ベクタ
ー系は、しばしば異種ポリペプチドの発現を指示するた
めに、原核または真核細胞中に挿入されるプラスミドか
らなる。
そのようなプラスミドは通常、異種ポリペプチドを特定
するコード配列それ自体に加えで、そのプラスミドを含
んでいる宿主細胞の選択、宿主内でのプラスミドコピー
数の増幅、異種ポリペプチドのための遺伝子の転写開始
、異種ポリペプチドのための遺伝子の転写終結のための
配列を含む。従っで、本研究はまた、２．５ ｋｂｐ
ＤＮＡ断片の全部または一部を含んでいる宿主細胞およ
びヘクターにも向けられでいる。ＶＺＶ蛋白の発現のた
めに適当な宿主細胞の例には、Ｅ、コリ （Ｅ、 ｃｏ
ｌｉ）およびＢ。
するコード配列それ自体に加えで、そのプラスミドを含
んでいる宿主細胞の選択、宿主内でのプラスミドコピー
数の増幅、異種ポリペプチドのための遺伝子の転写開始
、異種ポリペプチドのための遺伝子の転写終結のための
配列を含む。従っで、本研究はまた、２．５ ｋｂｐ
ＤＮＡ断片の全部または一部を含んでいる宿主細胞およ
びヘクターにも向けられでいる。ＶＺＶ蛋白の発現のた
めに適当な宿主細胞の例には、Ｅ、コリ （Ｅ、 ｃｏ
ｌｉ）およびＢ。
サチルス（Ｂ、 ５ｕｂｔｉｌｉｓ）のような原核細胞
および、Ｓ、セレヴイシエ（Ｓ、 ｃｅｒｅｖｉｓｉａ
ｅ）およびチャイニーズハムスター卵巣細胞およびヘロ
（Ｖｅｒｏ）細胞を含むがそれに限定されムい継続哺乳
動物細胞系がある。
および、Ｓ、セレヴイシエ（Ｓ、 ｃｅｒｅｖｉｓｉａ
ｅ）およびチャイニーズハムスター卵巣細胞およびヘロ
（Ｖｅｒｏ）細胞を含むがそれに限定されムい継続哺乳
動物細胞系がある。
これらの蛋白は、単独または併用で、生理的に受容可能
な担体、例えば生理食塩水または燐酸緩衝生理食塩水中
におかれ、哺乳動物の一員例えばモルモットに投与当り
約５から１５０ｍｃｇ、好ましくは投与当り約１０から
５０ｍｃｇＯ量で投与されると、ＶＺＶ疾患に対する中
和抗体を誘起するのに有用である。一つまたはそれ以上
の量がＶＺＶ疾患に対する有効な防御をもたらすのに投
与されよう。該蛋白は、注射、例えば皮下または筋肉内
、により投与されよう。これら蛋白はアデノ、ワクチニ
ア、または単純ヘルブスのような適当なウィルス発現ヘ
クターの方法によりヒトの中で直接発現され得ることも
また理解されるべきである。
な担体、例えば生理食塩水または燐酸緩衝生理食塩水中
におかれ、哺乳動物の一員例えばモルモットに投与当り
約５から１５０ｍｃｇ、好ましくは投与当り約１０から
５０ｍｃｇＯ量で投与されると、ＶＺＶ疾患に対する中
和抗体を誘起するのに有用である。一つまたはそれ以上
の量がＶＺＶ疾患に対する有効な防御をもたらすのに投
与されよう。該蛋白は、注射、例えば皮下または筋肉内
、により投与されよう。これら蛋白はアデノ、ワクチニ
ア、または単純ヘルブスのような適当なウィルス発現ヘ
クターの方法によりヒトの中で直接発現され得ることも
また理解されるべきである。
以下の実施例は本発明を説明するがそれだけに限定する
ものではない。以下の実施例中に指摘されている開示は
ここに参考として取り入れられている。
ものではない。以下の実施例中に指摘されている開示は
ここに参考として取り入れられている。
実施例１
ＭｃＡｂ （ケラ−（Ｋｅｌｌｅｒ）ほか、ジャーナル
オブ ヴイロロジ−（Ｊ、 Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）第５
２巻：２９３頁、１９８４年）を保持する腹水液がマウ
スから収摂された。等量の０．１５ Ｍ ＮａＣ７！が
添加された。
オブ ヴイロロジ−（Ｊ、 Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）第５
２巻：２９３頁、１９８４年）を保持する腹水液がマウ
スから収摂された。等量の０．１５ Ｍ ＮａＣ７！が
添加された。
次いで飽和（Ｎ）１４） ｚｓＯ４ン８？＆が全等量添
加され４℃で一夜保たれた。この混合液はｌＯ’ｃ、２
０００ｒｐｍで遠心された。そのペレ・７トは蒸留水中
に再懸濁（２■／ｍｅ）され、カップリングバッファ（
０，ＩＭ Ｎａ１ｌＣＯｚ、０．５Ｍ ＮａＣ７！、
ｐＨ８，４）に対して一夜透析された。１グラムのシア
ン化臭素（ｃｙａｎｏｇｅｎ ｂｒｏｍｉｄｅ） −
活性化セファロース４Ｂ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ）、ビス力タウエイ（Ｐｉｓｃａｔａｉｖａｙ）
、ニューシャーシー）が０．００１Ｎ１１Ｃ１中で膨
潤され、６０ｍｊ！の粗珪酸ガラスロート中に空けられ
た。このものは２００ｍｊ！の０．００１Ｎ ｌＩＣ
ｆｆで、次いで５０ｍｊｌ！のカップリングバッファー
で洗浄された。そのセファロースは次いで１０ｍｊ２の
ＭｃＡｂ溶液と混合され、２３゛Ｃで２時間回転された
。次いで、８０μβのエタノールアミンが添加され、そ
の溶液は２３°Ｃで１時間回転された。その樹脂は使い
捨てクロマトグラフィーカラム（ＢｉｏＲａｄ）中に空
けられ、水を流出され、ｌＱｍｌ容の以下の溶液で連続
的に洗浄された＝１） カップリングハソフ７ ｉ
２） Ｏ，ＩＭ Ｎａ２１１ＰＯ４：０．５Ｍ Ｎａ
Ｃ１、ｐｉｔ ８．２ ； ３） ０．１Ｍ Ｎａ０
Ａｃ、 ０．５ＭＮａＣｌ！、 ｐｉｔ４．ｏ ；
４） ０．１Ｍ ＮａＨＢ０４． ｐＨ８，２；５
） ３Ｍ ＫＳＣＮ ； ６） ０．１Ｍ ＮａＨＢ
Ｏａ、 ｐＨ８，２゜次いで、使用前０．１Ｍ Ｎａ
１ＢＯ４，ｐＨ８，２，４°Ｃで保存された。
加され４℃で一夜保たれた。この混合液はｌＯ’ｃ、２
０００ｒｐｍで遠心された。そのペレ・７トは蒸留水中
に再懸濁（２■／ｍｅ）され、カップリングバッファ（
０，ＩＭ Ｎａ１ｌＣＯｚ、０．５Ｍ ＮａＣ７！、
ｐＨ８，４）に対して一夜透析された。１グラムのシア
ン化臭素（ｃｙａｎｏｇｅｎ ｂｒｏｍｉｄｅ） −
活性化セファロース４Ｂ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ）、ビス力タウエイ（Ｐｉｓｃａｔａｉｖａｙ）
、ニューシャーシー）が０．００１Ｎ１１Ｃ１中で膨
潤され、６０ｍｊ！の粗珪酸ガラスロート中に空けられ
た。このものは２００ｍｊ！の０．００１Ｎ ｌＩＣ
ｆｆで、次いで５０ｍｊｌ！のカップリングバッファー
で洗浄された。そのセファロースは次いで１０ｍｊ２の
ＭｃＡｂ溶液と混合され、２３゛Ｃで２時間回転された
。次いで、８０μβのエタノールアミンが添加され、そ
の溶液は２３°Ｃで１時間回転された。その樹脂は使い
捨てクロマトグラフィーカラム（ＢｉｏＲａｄ）中に空
けられ、水を流出され、ｌＱｍｌ容の以下の溶液で連続
的に洗浄された＝１） カップリングハソフ７ ｉ
２） Ｏ，ＩＭ Ｎａ２１１ＰＯ４：０．５Ｍ Ｎａ
Ｃ１、ｐｉｔ ８．２ ； ３） ０．１Ｍ Ｎａ０
Ａｃ、 ０．５ＭＮａＣｌ！、 ｐｉｔ４．ｏ ；
４） ０．１Ｍ ＮａＨＢ０４． ｐＨ８，２；５
） ３Ｍ ＫＳＣＮ ； ６） ０．１Ｍ ＮａＨＢ
Ｏａ、 ｐＨ８，２゜次いで、使用前０．１Ｍ Ｎａ
１ＢＯ４，ｐＨ８，２，４°Ｃで保存された。
ｖ ｚ ｖ ｔａ蛋白は、ｖｚｖの感染した特Ｃ−５ヒ
ト２倍体繊維芽細胞より８０％細胞変性効果を示すまで
精製された。７５０ｃＩ１１のローラーボトル中の細胞
が、０．１５Ｍ ＮａＣ１，０，０１Ｍ ＮａｚＨＰＯ
ａ 、ｐＨ７，２で２回洗浄され水分がよく除かれた。
ト２倍体繊維芽細胞より８０％細胞変性効果を示すまで
精製された。７５０ｃＩ１１のローラーボトル中の細胞
が、０．１５Ｍ ＮａＣ１，０，０１Ｍ ＮａｚＨＰＯ
ａ 、ｐＨ７，２で２回洗浄され水分がよく除かれた。
１０ｍ１の５０ｍＭ）リス、ｐｉｔ ７．５．２％Ｔｒ
ｉｊｏｎ Ｘ Ｉ Ｏ０１４１１１Ｍフェニルメチ
ルスルフォニルフルオライド（ＰＭＳＦ）がボトル中で
回転しつつ１５分間インキュベートされた。同一の１０
ｍｆが次いで連続的にもう９つのローラーボトルを抽出
するのに用いられた。新鮮な１０ｍβ量のバッファーが
連続的に１０のローラーボトルをすすぐのに用いられ、
最初の液と共に貯められた。その結果２０ｍｊ！の抽出
ｌ夜が１０のローラーボトルからの素材にｔ目当する。
ｉｊｏｎ Ｘ Ｉ Ｏ０１４１１１Ｍフェニルメチ
ルスルフォニルフルオライド（ＰＭＳＦ）がボトル中で
回転しつつ１５分間インキュベートされた。同一の１０
ｍｆが次いで連続的にもう９つのローラーボトルを抽出
するのに用いられた。新鮮な１０ｍβ量のバッファーが
連続的に１０のローラーボトルをすすぐのに用いられ、
最初の液と共に貯められた。その結果２０ｍｊ！の抽出
ｌ夜が１０のローラーボトルからの素材にｔ目当する。
抽出液は用いられるまで一７０°Ｃで貯蔵された。抽出
液は融解され、４°ＣでＱ、１５Ｍ ＮａＣβ、０．０
１Ｍ ＮａｚｌｌＰＯｓ 、０．０５％トリトン（Ｔｒ
ｉｔｏｎ） Ｘ −１００、ｐｉｔ ７．２に一夜透
析され、次いで４°ＣＣ１１５００ｒｐ、１５分の遠心
により１ｎ澄化された。
液は融解され、４°ＣでＱ、１５Ｍ ＮａＣβ、０．０
１Ｍ ＮａｚｌｌＰＯｓ 、０．０５％トリトン（Ｔｒ
ｉｔｏｎ） Ｘ −１００、ｐｉｔ ７．２に一夜透
析され、次いで４°ＣＣ１１５００ｒｐ、１５分の遠心
により１ｎ澄化された。
抽出液（２０ｍＡ）は１ｇのＭｃＡｂ−結合樹脂に添加
され、４℃で−ｐｉＮとうしつつインキュベートされた
。そのスラリーは４°ｃ、 １５００ｒｐＩ１１，１
５分間遠心され、０．１Ｍ Ｎａ１ｌＢＯ，、ｐＨ８，
２で３回洗浄された。該Ｖ！蛋白は、２３℃でｌｏｎ＋
ｊ！の３ＭにＳＣＮとインキュベートすることにより？
容出された。
され、４℃で−ｐｉＮとうしつつインキュベートされた
。そのスラリーは４°ｃ、 １５００ｒｐＩ１１，１
５分間遠心され、０．１Ｍ Ｎａ１ｌＢＯ，、ｐＨ８，
２で３回洗浄された。該Ｖ！蛋白は、２３℃でｌｏｎ＋
ｊ！の３ＭにＳＣＮとインキュベートすることにより？
容出された。
溶出物は直ちに４°Ｃで０．１５Ｍ ＮａＣ１，０，０
１ＭＮａｚＨＰ０４．０．０５％トリトンＸ−１００、
ｐＨ７，２に対して一夜透析され、約１■／ｍｌにまで
′ｃｔ縮された。
１ＭＮａｚＨＰ０４．０．０５％トリトンＸ−１００、
ｐＨ７，２に対して一夜透析され、約１■／ｍｌにまで
′ｃｔ縮された。
このピークは以下の基準によりｖｚｖ ｇｐｍであるこ
とが確かめられた。還元条件下で行われた５ＯＳ−ＰＡ
ＧＥの銀染色においで、該試料は、ケラ−はか、同上、
すなわちｇｐ１０５；シラキ（Ｓｈｉｒａｋｉ）ほか、
ジャーナル オブ ジェネラル ヴイロロジー（Ｊ、
Ｇｓｎ、 Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）第６１巻、２５５頁（１
９８２年）、すなわちｇｐｌ；グロウス（にｒｏｓｅ）
ほか、インフエクシャス イムノロジー（Ｉｎｆ、 ｉ
ｍｍｕｎ、）第４０巻、３８１頁（１９８３年）、すな
わちｇｐＨ８、フォルガニ（Ｆｏｒｇｈａｎ ｉ）ほか
、ジャーナル オブ ヴイロロジー 第５２巻、５５頁
（１９８４年）、すなわち１１８にと述べられたように
、分子ｆｆ１１０５ｋＤのひとつのポリペプチド種とし
て解析された。加うるに、その技法により精製された平
行した［３５３）−メチオニン標識細胞抽出液試料は、
ｇｐＩ［［に対するＭｃＡｂで選択的に免疫沈降され、
５Ｏ５−ＰＡＧＥによる解析において単一の１０５ｋＤ
種を示した。
とが確かめられた。還元条件下で行われた５ＯＳ−ＰＡ
ＧＥの銀染色においで、該試料は、ケラ−はか、同上、
すなわちｇｐ１０５；シラキ（Ｓｈｉｒａｋｉ）ほか、
ジャーナル オブ ジェネラル ヴイロロジー（Ｊ、
Ｇｓｎ、 Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）第６１巻、２５５頁（１
９８２年）、すなわちｇｐｌ；グロウス（にｒｏｓｅ）
ほか、インフエクシャス イムノロジー（Ｉｎｆ、 ｉ
ｍｍｕｎ、）第４０巻、３８１頁（１９８３年）、すな
わちｇｐＨ８、フォルガニ（Ｆｏｒｇｈａｎ ｉ）ほか
、ジャーナル オブ ヴイロロジー 第５２巻、５５頁
（１９８４年）、すなわち１１８にと述べられたように
、分子ｆｆ１１０５ｋＤのひとつのポリペプチド種とし
て解析された。加うるに、その技法により精製された平
行した［３５３）−メチオニン標識細胞抽出液試料は、
ｇｐＩ［［に対するＭｃＡｂで選択的に免疫沈降され、
５Ｏ５−ＰＡＧＥによる解析において単一の１０５ｋＤ
種を示した。
実施例２
精製されたＶＺＶｇｐ［ポリペプチドは試験管内でνＺ
Ｖ惑染感染中和する抗体を誘導するモルモットが、完全
フロインドアジュバント中の２０マイクログラムのＶＺ
Ｖ 、；ｐｍ （実施例１で記載されたように免疫−ア
フィニチークロマトグラフィーにより精製された）を筋
肉内に投与され、続いて１月後に２週問おいて不完全フ
ロインドアジュバント中のＶＺＶｇｐ［各１０マイクロ
グラムづつ２回投与された。これら３回の投与の後その
モルモットから血清が得られた。各モルモット血清は、
記載（ケラ−はか、前出）されたように、試験管内にお
けるνＺｖ中和試験に用いられた。この試験により、免
疫後の血清はＶＺＶ−中和抗体を含んでいたが、免疫前
の血清は含まなかった。
Ｖ惑染感染中和する抗体を誘導するモルモットが、完全
フロインドアジュバント中の２０マイクログラムのＶＺ
Ｖ 、；ｐｍ （実施例１で記載されたように免疫−ア
フィニチークロマトグラフィーにより精製された）を筋
肉内に投与され、続いて１月後に２週問おいて不完全フ
ロインドアジュバント中のＶＺＶｇｐ［各１０マイクロ
グラムづつ２回投与された。これら３回の投与の後その
モルモットから血清が得られた。各モルモット血清は、
記載（ケラ−はか、前出）されたように、試験管内にお
けるνＺｖ中和試験に用いられた。この試験により、免
疫後の血清はＶＺＶ−中和抗体を含んでいたが、免疫前
の血清は含まなかった。
実施例３
精製されたｖｚｖ ｇｌ）ＩＩＩポリペプチドのＮ−末
端アミノ酸配列 実施例１で記載されたように調製された２００、ｕ ｇ
ｆ７）ＶＺＶ ｇｐ［ｌが、調製用５Ｏ３−ＰＡＧＥ
（７，５％ポリアクリルアミド）により電気泳動され
、ポリブレンでコートされたグラスファイバー シート
上に１０５ｋＤの単一スボ・７トとして単離された（ヴ
アン デ ケルコブ（ｖａｎ ｄｅ Ｋｅｒｃｋｏｖｅ
）ほか、ヨーロピアン ジャーナル オブ バイオケミ
ストリー （Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、）第１
５２巻、９頁（１９８５年））。この試料はアプライド
バイオシステムズ 気層 シクエネーターを用いるア
ミノ−末端配列分析にかけられた（ヘウィノク（Ｉｌｅ
ｗｉｃｋ）ほか、ジャーナル オブ バイオロジカル
ケミストリー（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、）第２５
６巻、７７９０頁（１９８１年））。各段階で産生じた
フェニルチオヒダントイン アミノ酸は分離され、高速
液体クロマトグラフィーにより定量された（スパイス（
Ｓｐｅｉｓｓ）ほか、プロシーヂングス オブ ザナシ
ョナル アカデミ−オブ サイエンス 米国（Ｐｒｏｃ
、 Ｎａｔ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、）
第７０巻、２９７４頁（１９７９年））。配列分析は、
ｇｐｍが単一のブロックされていないアミノ−末端を有
していることを明らかにした。表１に示されるように、
この配列（２箇所欠けている）は、２．５ｋｂｐ ＯＲ
ＦのＤＮＡ配列から帰属されていた実施例５（以下参照
）中のアミノ酸１８−２７と完全に整合し得る。
端アミノ酸配列 実施例１で記載されたように調製された２００、ｕ ｇ
ｆ７）ＶＺＶ ｇｐ［ｌが、調製用５Ｏ３−ＰＡＧＥ
（７，５％ポリアクリルアミド）により電気泳動され
、ポリブレンでコートされたグラスファイバー シート
上に１０５ｋＤの単一スボ・７トとして単離された（ヴ
アン デ ケルコブ（ｖａｎ ｄｅ Ｋｅｒｃｋｏｖｅ
）ほか、ヨーロピアン ジャーナル オブ バイオケミ
ストリー （Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、）第１
５２巻、９頁（１９８５年））。この試料はアプライド
バイオシステムズ 気層 シクエネーターを用いるア
ミノ−末端配列分析にかけられた（ヘウィノク（Ｉｌｅ
ｗｉｃｋ）ほか、ジャーナル オブ バイオロジカル
ケミストリー（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、）第２５
６巻、７７９０頁（１９８１年））。各段階で産生じた
フェニルチオヒダントイン アミノ酸は分離され、高速
液体クロマトグラフィーにより定量された（スパイス（
Ｓｐｅｉｓｓ）ほか、プロシーヂングス オブ ザナシ
ョナル アカデミ−オブ サイエンス 米国（Ｐｒｏｃ
、 Ｎａｔ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、）
第７０巻、２９７４頁（１９７９年））。配列分析は、
ｇｐｍが単一のブロックされていないアミノ−末端を有
していることを明らかにした。表１に示されるように、
この配列（２箇所欠けている）は、２．５ｋｂｐ ＯＲ
ＦのＤＮＡ配列から帰属されていた実施例５（以下参照
）中のアミノ酸１８−２７と完全に整合し得る。
表１
１Ｙ製されたシＺｌ、’ｇｐｆｆｌのＮ−末端アミノ酸
配列ｉ ａｓｎ ｌｙｓ ｓｅｒ ｔｙｒ ｖａｔ Ｌ
ｈｒ ｐｒｏ ｊｈｒ ｐｒｏ ａｌａ３ − １ｙｓ
ｓｅｒ ｔｙｒ ｖａｔ ｔｈｒ ｐｒｏ ｔｈｒ
−ａｌａ１＝実施例５から帰属されたアミノ酸。
配列ｉ ａｓｎ ｌｙｓ ｓｅｒ ｔｙｒ ｖａｔ Ｌ
ｈｒ ｐｒｏ ｊｈｒ ｐｒｏ ａｌａ３ − １ｙｓ
ｓｅｒ ｔｙｒ ｖａｔ ｔｈｒ ｐｒｏ ｔｈｒ
−ａｌａ１＝実施例５から帰属されたアミノ酸。
２＝配列ｌのＯＲＦ中のアミノ酸位置。
３＝精製ｖｚｖ ｇｐＩＩＩのアミノ酸配列、ダッシュ
（−）は分析においてアミノ酸が解析されなかったこと
を意味する。
（−）は分析においてアミノ酸が解析されなかったこと
を意味する。
実施例４
ｇｐｍ遺伝子を同定するためのアミノ酸配列データに基
づ（オリゴヌクレオチドの利用 実施例３において記載され表Ｉに与えられているｇｐｍ
のＮ−末端アミノ酸配列に基づいで、このアミノ酸配列
をコードすることのできる全ての可能なりＮＡ配列の組
合せを現わすオリゴヌクレオチドのプールが設計された
。このプールは八ＡＣＡＡＡ ＡＡ ＴＣＧＴＡ ＧＴＧＡＣＧＣＣＧＡＣおよびＣＴ
ＣＣＣ Ｔ ＴＴＴ 八ＣＣＡＡＡ ４八 ＡＧ ＴＡ ＧＴＧＡＣＧＣＣＧＡＣＴＴＣ
ＣＣ ＴＴＴ ｌｙｓ−ｓｅｒ−ｔｙｒ−ｖａｌ−ｔｈｒ−ｐｒｏ−ｔ
ｈｒ （アミノ酸残基１９−２５）である。
づ（オリゴヌクレオチドの利用 実施例３において記載され表Ｉに与えられているｇｐｍ
のＮ−末端アミノ酸配列に基づいで、このアミノ酸配列
をコードすることのできる全ての可能なりＮＡ配列の組
合せを現わすオリゴヌクレオチドのプールが設計された
。このプールは八ＡＣＡＡＡ ＡＡ ＴＣＧＴＡ ＧＴＧＡＣＧＣＣＧＡＣおよびＣＴ
ＣＣＣ Ｔ ＴＴＴ 八ＣＣＡＡＡ ４八 ＡＧ ＴＡ ＧＴＧＡＣＧＣＣＧＡＣＴＴＣ
ＣＣ ＴＴＴ ｌｙｓ−ｓｅｒ−ｔｙｒ−ｖａｌ−ｔｈｒ−ｐｒｏ−ｔ
ｈｒ （アミノ酸残基１９−２５）である。
これらオリゴヌクレオチドプールは、Ｔ４ポリヌクレオ
チドキナーゼの存在下で（”Ｐ） ＡＴＰにより標識さ
れた。該プローブはＶＺＶの旧ｎｄＩＩＩ断片のサザー
ンプロットにハイブリダイズされた。この分析により、
上述の遺伝子配列は、旧ｎｄＩ［［Ｂ断片に帰属された
。
チドキナーゼの存在下で（”Ｐ） ＡＴＰにより標識さ
れた。該プローブはＶＺＶの旧ｎｄＩＩＩ断片のサザー
ンプロットにハイブリダイズされた。この分析により、
上述の遺伝子配列は、旧ｎｄＩ［［Ｂ断片に帰属された
。
実施例５
ＶＺＶＤＮＡの２．５ ｋｂρ部分のヌクレオチド配列
の決定 ３５ ＶＺＶ−１１ｉｎｄｌｌｒ−Ｂ ＤＮＡ部分の完
全ヌクレオチド配列はいくつかの大ＯＲＦを含む。これ
らＯＲＦのひとつは長さ２．５ ｋｂｐであり、９０ｋ
Ｄの蛋白をコードし、実施例３におけるアミノ末端ｇｐ
ｍ配列をコードするＤＮ＾配列（実施例４）を含む。該
ｇｐｌＩＩ糖蛋白をコードする全２．５ ｋｂρ部分の
ヌクレオチド配列は以下に与えられている： ＡＴＧ ＴＴＴ ＧＣＧ ＣＴＡ ＧＴＴ
ＴＴＡ ＧＣＧ ＧＴＧ ＧＴＡ ＡＴＴＧＴ
Ａ ＡＣＡ ＣＣＡ ＡＣＣＣＣＴ ＧＣＧ
ＡＣＴ ＣＧＣＴＣＴ ＡＴＣＧＡＣＣＧＴ
ＡＡＴ ＡＴＧ ＴＣＴ ＣＴＧ ＡＡＡ
ＴＴＡ ＧＡＡ ＧＣＣＡ八八 へへＡ ＣＴＴ
ＣＡＣＴＧＧ ＧＧＡ ＡＡＴ ＧＡＴ
ＡＧＡ ＡＡＡＡＣＡ ＡＣＡ ＣＡＣＧへＡ
ＧＧＡ ＧＡＣＧＴＣＧＧＧ ＣＴＧ ＧＴＴ
ＴＴＣＡＡＡ ＧＣＡ ＧＡＡ ＣＡＴ ＣＧ
Ａ ＧＣＡ ＣＣＧ ＴＴＴ ＣＣＴＡＣＡ
ＣＣＣＧＡＣＧＴＧ ＡＧＣＴＴＣＴＴＴ ＧＡ
ＣＡＧＴ ＴＣＧＧＣＧ ＴＴＴ ＡＣＴ Ａ
ＣＧ ＴＴＣＣＣＡ ＣＣＡ ＡＡＣＣＣＣＣＴ
ＴＴＣＴ ＧＣＡ ＧＡＡ ＡＧＧ ＣＣＧ
ＴＴＴ ＧＧＧ ＧＴＡ ＡＧＴ ＣＴＴＡ
ＴＴ ＣＴＧ ＧＡＡ ＣＡＴ ＡＡＡ Ｇ
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ＣＴ前記のヌクレオチド配 八ｌａ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｖａｌ
Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ａｓｎ列は以下のペプチドをコー
ドする： Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｒｐ Ｔ
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ｙ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｐｒ。
の決定 ３５ ＶＺＶ−１１ｉｎｄｌｌｒ−Ｂ ＤＮＡ部分の完
全ヌクレオチド配列はいくつかの大ＯＲＦを含む。これ
らＯＲＦのひとつは長さ２．５ ｋｂｐであり、９０ｋ
Ｄの蛋白をコードし、実施例３におけるアミノ末端ｇｐ
ｍ配列をコードするＤＮ＾配列（実施例４）を含む。該
ｇｐｌＩＩ糖蛋白をコードする全２．５ ｋｂρ部分の
ヌクレオチド配列は以下に与えられている： ＡＴＧ ＴＴＴ ＧＣＧ ＣＴＡ ＧＴＴ
ＴＴＡ ＧＣＧ ＧＴＧ ＧＴＡ ＡＴＴＧＴ
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ＣＴ前記のヌクレオチド配 八ｌａ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｖａｌ
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Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｔｒｐ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｇｌｙ ５
ｅｒＯ２６０ １Ｇｌｕ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｇｌｙ
Ｖａｔ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｍｅｔ ５ｅｒｏ ［
Ｉｅ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｉ’
ｒｏ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｖａｌｏ
３００ｒ Ｔ
ｒｐ Ｐｈｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｐ
ｒｏ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ａｓｐｏ
３２０ｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｓ
ｐ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｌｙｓｏ
３４０ｏ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｐ
Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ｌｅｕｏ
３６
０ｔ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｇｉ
ｎ Ｈｉｓ Ａｓｐ Ｔｉｅ Ａｓｎｇ Ｉｌｅ Ａｌ
ａ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｌ
ｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｕｏ
４００ｕ Ａｓｐ
Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｇ
ｉｎ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕｏ
４２０Ｂ Ｇ
ｌｙ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｈｉｓ Ｐｒｏ
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ｏ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ａｓｐ Ｇｌｕ
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Ｈｉｓ Ｔｈｒ ＨｉｓＶａｌ Ｐｒｏ Ｇｌｕ
Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｇｌｎ
Ａｓｐ １□ Ｔｈｒ ｉ５０
６６０１１ａ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ
Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ
ｌ１ｅｉ７０
６８０１ａｌ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａ
ｒｇ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｉｎ Ａｒ
ｇ Ｇｌｙ Ｌｅｕｉ９０
７００１ｙｒ Ａｓｎ Ｐｒ
ｏ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｔｙｒ
Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｒｇｌｌｏ
７２０１ｅ Ｇｌｕ
Ｔｈｒ Ｖａｔ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｈｉｓ
Ｐｒｏ Ａｓｐ Ａｓｎｔａｌ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ａ
ｒｇ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ａｌ
ａ Ｉｌｅ＋５０
７６０１ｓｐ Ｔｈｒ Ｇｌｕ
Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｌａ
Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ａｓｎ１ｅｔ Ｈｉｓ
Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ
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Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｍｅｔ＋１０
８２０ｉ１ｙ Ｇｌｙ
Ａｌａ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ａｌａ ’Ｖａｌ Ｖａｌ
Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙｉｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ
Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ ｒｌｅ
Ｐｒｏ Ｌｅｕ実施例６ 実施例５のＤＮＡ配列およびその帰属されたアミノ酸配
列に基づいで、ｇｐＨｌに対する抗体の産生を誘起する
と思われるペプチドの合成の目的で３ドメインが選ばれ
た。これらドメインは：１）ｔｙｒ”２−ｐｒｏ”３（
２２Ｆｉｒ体） 、２）ｇｌｕ７９３−ｔｙｒ”’（１
２量体） 、３）ｇｌｙ””−ｔｈｒ８４’ （１３
ｆｆ１体）である。最初の２つは、ペニンスラ ラボラ
トリーズ インク （Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ、）から人手された。後者はア
プライド ハイオシステムズ インク （Ａｐｐｌｉｅ
ｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ、） ４３０ Ａ固
層ペプチド合成機で合成された。アミノ−末端アセチル
グループおよびカルボキシ−末端水酸基をもつ全ての合
成ペプチドは、逆層商運液体クロマトグラフィーおよび
アミノ酸分析により特性付けされた。各ペプチドは、確
立された技法（ウオルタ−（Ｗａｉｔｅｒ）ほか、プロ
シーヂングス オブザ ナショナル アカデミ−オブ
サイエンス米国 第７７巻、５１９７頁（１９８０年）
；グトコウス力（Ｇｕ ｔｋｏｉｎｓｋａ）ほか、バイ
オケミカルアンド バイオフィジカル リサーチ コミ
ュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ
、 Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）第１２２巻、５９３頁（
１９８４年））に従ってウシ血清アルブミンに結合され
た。５−１０■／ｍｌｌの各結合物のある量が、０週目
に完全フロイント アジュバント中で、４週目に不完全
フロイント アジュバント中で、ウサギ筋肉内に投与さ
れた。ウサギは８週目に放血された。血清はウェスタン
プロット解析に１：５００希釈で用いられた。該抗血
清は１０５ｋＤポリペプチドを認識した。免疫沈降分析
においで、（：１５３）メチオニン−標識感染細胞抽出
液とインキエヘートされた血清の１：３０希釈物は、１
０５ｋＤポリペプチドを免疫沈降した。該１０５ｋＤ種
がｇｌｌｌｎであることは、抗血清による１０５ｋＤポ
リペプチドの免疫沈降性に対する■害により示されるよ
うに、８２Ｍに対するＭｃＡｂ （ケラ−ほか、前出、
におけるＡｔ）が２回の連続した免疫沈降により、該ラ
イゼート（細胞溶解液）から１０５ｋＤポリペプチドを
除去してしまう能力があるのに、ｇｐＩまたはｇｐｎに
対するＭｃＡｂ （リーラ−ほか、前出、における各Ｃ
５およびＢｌ）にはないことにより、決定的に示された
。
Ｐｈｅ Ａｓｐ Ａｌａ Ａｌａ ＰｈｅＴｈｒ Ａ
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Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ
ｌ１ｅｉ７０
６８０１ａｌ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａ
ｒｇ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｉｎ Ａｒ
ｇ Ｇｌｙ Ｌｅｕｉ９０
７００１ｙｒ Ａｓｎ Ｐｒ
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７２０１ｅ Ｇｌｕ
Ｔｈｒ Ｖａｔ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｈｉｓ
Ｐｒｏ Ａｓｐ Ａｓｎｔａｌ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ａ
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Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙｉｅｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ
Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ｌｙｓ ｒｌｅ
Ｐｒｏ Ｌｅｕ実施例６ 実施例５のＤＮＡ配列およびその帰属されたアミノ酸配
列に基づいで、ｇｐＨｌに対する抗体の産生を誘起する
と思われるペプチドの合成の目的で３ドメインが選ばれ
た。これらドメインは：１）ｔｙｒ”２−ｐｒｏ”３（
２２Ｆｉｒ体） 、２）ｇｌｕ７９３−ｔｙｒ”’（１
２量体） 、３）ｇｌｙ””−ｔｈｒ８４’ （１３
ｆｆ１体）である。最初の２つは、ペニンスラ ラボラ
トリーズ インク （Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ、）から人手された。後者はア
プライド ハイオシステムズ インク （Ａｐｐｌｉｅ
ｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ、） ４３０ Ａ固
層ペプチド合成機で合成された。アミノ−末端アセチル
グループおよびカルボキシ−末端水酸基をもつ全ての合
成ペプチドは、逆層商運液体クロマトグラフィーおよび
アミノ酸分析により特性付けされた。各ペプチドは、確
立された技法（ウオルタ−（Ｗａｉｔｅｒ）ほか、プロ
シーヂングス オブザ ナショナル アカデミ−オブ
サイエンス米国 第７７巻、５１９７頁（１９８０年）
；グトコウス力（Ｇｕ ｔｋｏｉｎｓｋａ）ほか、バイ
オケミカルアンド バイオフィジカル リサーチ コミ
ュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ
、 Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）第１２２巻、５９３頁（
１９８４年））に従ってウシ血清アルブミンに結合され
た。５−１０■／ｍｌｌの各結合物のある量が、０週目
に完全フロイント アジュバント中で、４週目に不完全
フロイント アジュバント中で、ウサギ筋肉内に投与さ
れた。ウサギは８週目に放血された。血清はウェスタン
プロット解析に１：５００希釈で用いられた。該抗血
清は１０５ｋＤポリペプチドを認識した。免疫沈降分析
においで、（：１５３）メチオニン−標識感染細胞抽出
液とインキエヘートされた血清の１：３０希釈物は、１
０５ｋＤポリペプチドを免疫沈降した。該１０５ｋＤ種
がｇｌｌｌｎであることは、抗血清による１０５ｋＤポ
リペプチドの免疫沈降性に対する■害により示されるよ
うに、８２Ｍに対するＭｃＡｂ （ケラ−ほか、前出、
におけるＡｔ）が２回の連続した免疫沈降により、該ラ
イゼート（細胞溶解液）から１０５ｋＤポリペプチドを
除去してしまう能力があるのに、ｇｐＩまたはｇｐｎに
対するＭｃＡｂ （リーラ−ほか、前出、における各Ｃ
５およびＢｌ）にはないことにより、決定的に示された
。
実施例７
該２．５ ｋｈｐ ＤＮＡ ＯＲＦは、ｇｐｍへの前駆
体蛋白をコート′するＲＮＡを選１尺することができる
Ｘ、■脂質性ＲＮＡカ、ＶＺＶ−感染ＭＲＣ−５ｆＪＩ
ｌ胞カラ、記載された（チャーブウィン（Ｃｈ ｉ ｒ
ｇｗ ｉ ｎ）ほか、バイオケミストリー 第１８巻、
５２９４真（１９７９年））ように調製された。３ｇｖ
ｚｖ１１ｉｎｄｌＩＩ Ｒ断片内の２．５ ｋｂｐ ０
＋？ＦによりコードされるＲＮＡは、非選択ならびに他
の断片により選択されたＩ？ＮＡと同しように、ニトロ
セルロースに結合した（クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）ほか
、ジャーナル オブ ヴイロロジー 第３７巻、２８４
頁（１９８１年））クローン化されたＶＺＶ ＯＮへ断
片（エノカーおよびハイマン（Ｅｃｋｅｒ ＆ ｔｌｙ
ｍａｎ）、プロシーヂングス オブ ザ ナショナル
アカデミ−オブ サイエンス 米国第７９巻、１５６頁
（１９８２年））に対するハイブリダイゼーションによ
り選択された。これらｆ？ＮＡは、ウサギ網状赤血球ラ
イゼート中で翻訳された。該ポリペプチド産物は、実施
例６中に記載された合成ペプチドに対して形成されたひ
とつのポリクローナルな単一特異的ウサギ抗体により免
疫沈降された。この分析により、該ＶＺＶ Ｈ４ｎｄ
［１−８回片中の２．５ｋｂｐ ＯＲＦにより選択され
たｍＲＮＡからの８０ｋＤ試験管内翻訳産物が、抗−ペ
プチド血清により免疫沈降されることが判明した。
体蛋白をコート′するＲＮＡを選１尺することができる
Ｘ、■脂質性ＲＮＡカ、ＶＺＶ−感染ＭＲＣ−５ｆＪＩ
ｌ胞カラ、記載された（チャーブウィン（Ｃｈ ｉ ｒ
ｇｗ ｉ ｎ）ほか、バイオケミストリー 第１８巻、
５２９４真（１９７９年））ように調製された。３ｇｖ
ｚｖ１１ｉｎｄｌＩＩ Ｒ断片内の２．５ ｋｂｐ ０
＋？ＦによりコードされるＲＮＡは、非選択ならびに他
の断片により選択されたＩ？ＮＡと同しように、ニトロ
セルロースに結合した（クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）ほか
、ジャーナル オブ ヴイロロジー 第３７巻、２８４
頁（１９８１年））クローン化されたＶＺＶ ＯＮへ断
片（エノカーおよびハイマン（Ｅｃｋｅｒ ＆ ｔｌｙ
ｍａｎ）、プロシーヂングス オブ ザ ナショナル
アカデミ−オブ サイエンス 米国第７９巻、１５６頁
（１９８２年））に対するハイブリダイゼーションによ
り選択された。これらｆ？ＮＡは、ウサギ網状赤血球ラ
イゼート中で翻訳された。該ポリペプチド産物は、実施
例６中に記載された合成ペプチドに対して形成されたひ
とつのポリクローナルな単一特異的ウサギ抗体により免
疫沈降された。この分析により、該ＶＺＶ Ｈ４ｎｄ
［１−８回片中の２．５ｋｂｐ ＯＲＦにより選択され
たｍＲＮＡからの８０ｋＤ試験管内翻訳産物が、抗−ペ
プチド血清により免疫沈降されることが判明した。
出願人 メルク エンド カムパニーインコーポ
レーテノド
レーテノド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、以下のヌクレオチド配列を有するＶＺＶ ＤＮＡの
２．５ｋｂｐ断片。 【塩基配列があります】 【ヌクレオチド配列があります】 ２、以下の帰属されたアミノ酸配列を有する特許請求の
範囲第１項のＤＮＡ断片によりコードされるポリペプチ
ド。 【アミノ酸配列があります】 【アミノ酸配列があります】 ３、適当な宿主中で、ＶＺＶ ＤＮＡ断片によりコード
される蛋白の少なくとも一部を発現するように適応され
た、特許請求の範囲第１項の２．５ｋｂｐ ＤＮＡ断片
の全部または一部を含むベクター。 ４、宿主が原核または真核生物である特許請求の範囲第
３項によるベクター。 ５、特許請求の範囲第３項によるベクターを含む適当な
原核または真核宿主。 ６、特許請求の範囲第２項のポリペプチドまたはそのサ
ブユニットを生理的に受容可能な担体中に含むことから
なり、そのサブユニットが中和抗体の形成を誘導するの
に有効である組成物。 ７、当該蛋白の全部または一部が直接哺乳動物種中で発
現する、特許請求の範囲第３項によるウィルス発現ベク
ター。 ８、感受性な哺乳動物種に、中和抗体の形成を誘導する
のに有効な量の特許請求の範囲第２項のポリペプチド又
はそのサブユニットを投与することからなる、ＶＺＶに
対して免疫する方法。 ９、ポリペプチドまたはその免疫サブユニットが、生理
的に受容可能な担体中で投与される、特許請求の範囲第
８項による方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/859,159 US4952674A (en) | 1986-05-02 | 1986-05-02 | Vaccine against varicella-zoster virus |
| US859159 | 1986-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62285792A true JPS62285792A (ja) | 1987-12-11 |
| JP2530847B2 JP2530847B2 (ja) | 1996-09-04 |
Family
ID=25330208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62108777A Expired - Lifetime JP2530847B2 (ja) | 1986-05-02 | 1987-05-01 | 帯状疱疹ウイルスに対するワクチン |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4952674A (ja) |
| EP (1) | EP0244155B1 (ja) |
| JP (1) | JP2530847B2 (ja) |
| AT (1) | ATE73495T1 (ja) |
| DE (1) | DE3777233D1 (ja) |
| DK (1) | DK222587A (ja) |
| ES (1) | ES2039239T3 (ja) |
| IE (1) | IE59791B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017035112A (ja) * | 2011-01-31 | 2017-02-16 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 新規なヘルペス抗原をコードする核酸分子、それを含むワクチン及びその使用方法 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2071770T3 (es) * | 1989-06-27 | 1995-07-01 | Smithkline Beecham Biolog | Nuevos compuestos. |
| US6406902B1 (en) | 1991-07-05 | 2002-06-18 | Johns Hopkins University | Herpes virus proteinase and methods of assaying |
| US5434074A (en) | 1991-07-05 | 1995-07-18 | Gibson; D. Wade | Cytomegalovirus proteinase |
| DE122006000063I1 (de) * | 1992-07-17 | 2007-05-10 | Merck & Co Inc | Methode zur Verhinderung von Zoster und Linderung der mit Varicellea verbundenen Postherpetischen Neuralgie |
| US5728386A (en) * | 1993-12-21 | 1998-03-17 | Merck & Co., Inc. | Thermostable varicella zoster virus |
| AU2361495A (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-29 | Aviron | A novel vzv gene, mutant vzv and immunogenic compositions |
| KR100374308B1 (ko) * | 1995-07-27 | 2003-12-18 | 주식회사 엘지생명과학 | 재조합차이니스햄스터오바리세포로부터발현된수두바이러스의지피i당단백질의정제방법 |
| JP2000504336A (ja) | 1996-02-02 | 2000-04-11 | ゼネカ・リミテッド | 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物 |
| BR9707400A (pt) * | 1996-02-09 | 2000-01-04 | Smithkline Beecham Biolog | Vacinas contra produto do gene 63 de vìrus varicella zoster. |
| US7112331B2 (en) | 1996-02-09 | 2006-09-26 | Smithkline Beecham Biologicals, S.A. | Vaccines against varicella zoster virus gene 63 product |
| US5710248A (en) * | 1996-07-29 | 1998-01-20 | University Of Iowa Research Foundation | Peptide tag for immunodetection and immunopurification |
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