JPS62283920A - 薬剤放出制御用膜及び該膜を用いた外用薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理作用を有する生理活性物質を、必要な部位
に、必要な時間、必要な量だけ投与するいわゆるドラッ
グ・デリバリ−・システム＜ＤＯ３）に用いる薬物放出
制御用高分子及びそれを利用した消炎鎮痛外用薬に関す
るものである。

〔従来の技術〕

従来薬物は、治療を目的とする症状、薬理作用及び薬動
力学的性質に応じて、経口剤、外用剤、坐剤、注射、吸
入剤等の剤形で投与されている。

しかし、経口剤には消化管系への刺激や肝臓におけるい
わゆる“初期通過効果”によるパイオアベラビリティ（
生物学的薬物利用率）の低下等の問題があった。薬剤を
外用剤として用いる場合には薬物の吸収が困難でさらに
薬物投与量のコントロールも難しいという問題があった
。一方、薬剤を坐剤として用いると、直腸に残留する糞
の量により薬物吸収量が変！ＪＪ　Ｌ、また注射ては非
常な苦痛を患者に与え、長期の連用が困難であるなどの
問題があった。

これに対して近年、ＤＤＳ（Ｄ開発がさかんになってお
り、ＤＤＳの中で実用化されているものとしては、狭心
症治療用のニトログリセリンや亜硝酸エステル系薬物、
乗物酔い止め用のスコポラミンなどの経皮吸収型外用剤
があげられる。

しかし、これらは単に薬物の徐放化を図ったものがほと
んどであり、薬物の放出量を症状の程度に応じて制御す
るという本来のＤＤＳに近いものではなかった。

最近、ジアルキルジメチルアンモニウムブロマイドを高
分子に担持させた膜は、温度変化に応じて物質の膜内拡
散係数が変化することが報告されている。例えば、ジャ
ーナル　オブ　アメリカンケミカル　ソサエティー（Ｊ
、　Ａｍｅｒｉｃａｎ、　Ｃｈｅ＋ｎ、　５ｏｃ１．）
１０５、＋ｌＪｏ、　ｌ　５．４８５５−４８５９　（
１９８３）やケミストリー　レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、）６４５−６４８　（１９７９
）などに記載されている。

しかしこれらの膜は微少温度変化に応答しく尋るもので
はなく、またその時の拡散係数の変化も大きいとは言い
難いものであった。さらにまた温度により拡散を制御し
える対象がナトリウムイオンや塩素イオンといった小さ
なものに限られ、一般に薬理効果を存する大きな分子の
拡散制御を行うまでには至っていないのである。さらに
また、これらの高分子膜に担持させたジアルキルジメチ
ルアンモニウムブロマイドはイオン性を有するものであ
り、イオン性を有する多くの薬物分子の放出制御には適
していない。

次に、従来の消炎鎮痛外用薬をみると、消炎鎮痛作用を
有する薬物を軟膏基剤又はゲル基剤中に溶解又は分散し
たものは、薬物放出量が時間とともに指数函数的に減少
する、いわゆる−次放出パターンに従うものであるため
炎症部位の症状に応じて必要且つ充分な薬物放出量をコ
ントロールできるものではなかった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、本発明は微少温度変化に敏感に応答する事が可
能で、しかも薬物分子の拡散制御を十分」二行うことが
でき、薬理効果を有する大きな分子の拡散をも制御し得
るとともにイオン性薬物にも悪影響を及ぼさない薬物放
出制御用高分子を提供することを目的とする。またこの
高分子を用いて、炎症部位の症状に応じて必要且つ充分
な薬物放出量をコントロールできる消炎鎮痛外用薬を提
供することを目的とする。

、二問題点を解決するための手段〕 本発明；ま、特定の性質を有する液晶形成性化合物を、
表面自由エネルギー又は臨界表面張力がある特定の渣よ
り低く、本質的に疎水性である高分子化合物に国定化す
ることにより、上記問題点を有効に解決した薬物放出制
御用高分子が得られ、かつ、該高分子を用いると、炎症
部位の症状に基づく微少温度変化に応答して、消炎鎮痛
性薬物の投与量を制御し得るとの知見に基づいてなされ
たものである。

すなわち、本発明は、２５〜４５℃の範囲のゲル液晶転
移温度を有する液晶形成性化合物を、高分子化合物に固
定したことを特徴とする薬剤放出制御用高分子を提供す
る。

本廃明の液晶形成性分子担持用高分子化合物としては、
表面自由エネルギー又は臨界表面張力が４５、　Ｏｄｙ
ｎ　’／　Ｃｍ以下であるような、本質的に疎水性の高
分子が用いられる。つまり親水性高分子を用いると、そ
の高分子実質中に多数存在するいわゆる’Ｗａｔｅｒ−
Ｃｈａｎｎｅｌ　　”を通じて薬物分子の漏れが起こり
、液晶形成性化合物の微小集合ｆ−ｔｉ分の放出の制御
を行うことができないからである。本発明で用いる高分
子化合物として、具体的に：ま、ポリへキサフルオロプ
ロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリトリフル
オロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニ
ル、ポリエチレン、ポリトリフルオロクロロエチレン、
ポリスチレン、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリ塩
化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタ
レート、ナイロン、ポリジメチルンロキサン、ポリカー
ボネート、酢酸セルロース、ポリエチレンビニルアセテ
ート、ポリエチレンビニルアルコール、ポリメチル（メ
タ）アクリレート、ポリエチル（メタ）アクリレート、
ポリブチル（メタ）アクリレート、ポリヘキシル（メタ
）アクリレート、ポリオクチル（メタ）アクリレート、
ポリラウリル（メタ）アクリレート、ポリステアリル（
メタ）アクリレート、ポリブタジェン、ポリブテン、ポ
リイソプレン、天然ゴムなどが例示される。これらのう
ち、表面自由エネルギー又は臨界表面張力が４　Ｑｄｙ
ｎ　／ｃｍ未満の高分子化合物が好ましく、さらに好ま
しくは表面自由エネルギー又は臨界表面張力が３５６ｙ
ｎ　／ｃｍ未満の高分子である。

本発明の液晶形成性化合物としては、ゲル液晶転移温度
が２５〜４５℃の範囲にある種々の液晶形成性化合物が
使用される。これらのうち、非イオン化合物、特にポリ
アルキレングリコールの末端水素の少なくとも１つが炭
化水素で封鎖された非イオン性化合物が好ましい。これ
らのうち、下記一般式［〕又は〔■〕で表わされるもの
が好ましい。

Ｒ，−Ｃ）！　−０＋ＣＨ２ＣＨ２Ｏ廿Ｒ４Ｒ，−ＣＨ
、−０＋ＣＨ２ＣＨ２Ｏ±＝ＲｇＲｔ−ｏ（ＣＨ２ＣＨ
２ＯｈｒＲａ　　　　　　　・・・〔■〕（式中、Ｒ，
、Ｒ２及びＲ５は水素又は炭素数１〜６のアルキル基、
Ｒ４、Ｒｓ及びＲ６は、水素、炭素数６〜３０のアルキ
ル基、又は−ＣＯＲ，、−ＣＯＲ，、、−ＣＯＲ’、、
で表わされる基（Ｒ９−Ｒ１１は、それぞれ水素又は炭
素数６〜３０のアルキル基である。）である。但し、Ｒ
１−Ｒ６の少なくとも１つは炭素数６以上である。ａ、
ｂ、ｃは、０〜２０、ｎは０又は１である。Ｒ１は水素
、炭素数１〜３０のアルキル基又は−ＣＯＲ，で表わさ
れる基（Ｒ，□は水素又は炭素数１〜３０のアルキル基
）、Ｒ８は水素、炭素数１〜３０のアルキル基又は−Ｃ
ＯＲＩ３で表わされる基（Ｒ１３は水素又は炭素数１〜
３０のアルキル基）であるが、式〔Ｉ（Ｅの化合物の少
なくとも１つの末端は炭素数６以上のアルキルエーテル
又はアルキルエステルである。又、ｄは１〜２０である
。）上記式中、Ｒｌ’　−Ｒ３は水素又は炭素数２〜３
のアルキル基が好ましく、Ｒ１−Ｒ６及びＲ８〜ＲＩ＋
におけるアルキル基としては炭素数１２〜１８のものが
好ましＩＪで。ａ、ｂ、ｃの合計は０〜６０、好ましく
は１〜４０、より好ましくは３〜２０である。又、Ｒ，
、Ｒ，、Ｒ，。、Ｒｔ３のアルキル基としては炭素数１
２〜１８のものが好ましく、ｄは、３〜１２が好ましい
。

これらのうち、構造式〔１〕で表わされる化合物におい
て、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６の１つ以上が炭素数６〜２４のア
ルキル基である液晶形成性化合物としては、ポリオキシ
エチレングリセリールモノステアリルエーテル、ポリオ
キシエチレングリセリールジステアリルエーテル、ポリ
オキシエチレングリセリールトリステアリルエーテル、
ポリオキシエチレングリセリールモノミリスチルエーテ
ル、ポリオキシエチレングリセリールジミリスチルエー
テル、ポリオキシエチレングリセリールトリミリスチル
エーテル等が例示される。

又、Ｒ＝　、Ｒｓ　、Ｒｓの１つ以上が−ＣＯＲ（Ｒは
炭素数６〜２４のアルキル基）で表わされる液晶形成性
化合物としては、ポリオキシエチレングリセリールモノ
ステアレート、ポリオキシエチレングリセリールジステ
アレート、ポリオキシエチレングリセリールトリステア
レート、ポリオキシエチレントリメチロールプロパンモ
ノステアレート、ポリオキシエチレントリメチロールプ
ロパンジステアレート、ポリオキシエチレントリメチロ
ールプロパントリステアレート等が例示される。

構造式Ｃｎｌで表わされる化合物のうち、Ｒ７、Ｒ６の
どちらか１つが水素である化合物としては、ポリオキシ
エチレン２−へキシルデシルエーテル、ポリオキシエチ
レン２−へブチルウンデシルエーテル、ポリオキシエチ
レン２−デシルベンタテシルエーテル等が例示される。

又、Ｒｔ　、Ｒａの両方とも水素でない化合物としては
、ポリエチレングリコールジステアレート、ポリオキシ
エチレンラウリルエーテルステアレート、ポリオキシエ
チレンセチルエーテルステアレート、ポリオキシエチレ
ンステアリルエーテルステアレート等が例示される。

これらのうち、ゲル液晶転移温度が３０〜４０℃の範囲
にある液晶形成性分子が好ましく、さらに好ましくは３
２〜３９℃の範囲にゲル液晶転移温度を有する液晶形成
性分子である。つまり、液晶形成性分子の拡散制御性が
ゲル液晶転移温度付近で発現するので、なるべく体温又
は皮膚温度付近にこのゲル液晶転移温度が存在するのが
有利だからであるっ特に、この温度感応性の薬物放出制
御性高分子を消炎鎮痛外用薬に利用する場合には、ゲル
液晶転移温度が上記温度範囲にあることが特に望ましい
。

上記液晶形成性化合物を疎水性高分子化合物に固定化す
るには、種々の方法で行なうことができる。具体的には
、吸着、分散又は共有結合による固定化方法があげられ
る。（１）これらのうち吸着による方法では、担持高分
子を溶解しないが液晶形成性化合物を溶解する有機溶媒
中に、液晶形成性化合物を溶解し、この溶液中に担持高
分子を浸漬し、その後これを取出し乾燥することにより
固定化を行う。（ｉｉ）分散による方法では、担持高分
子中へ液晶形成性化合物を機械的に混練するか、又は、
担持高分子と液晶形成性化合物のいずれをも溶解できる
有機溶媒で担持高分子と液晶形成性化合物を溶解し、よ
く攪拌した後に乾燥させることによって固定化を行う。

（ｉｉｉ　）共有結合による方法では、液晶形成性化合
物中に存在する水酸基と担持高分子中の官能基（水酸基
、アミン基、又はカルボキシル基）とを２官能性の試薬
、例えばジイソシアネート、ジグリシジル化合物、ジカ
ルボン酸ジクロライド、エピクロルヒドリンなどを用い
て結合させることによって固定化を行う。

本発明において、担持用高分子に対する液晶形成性化合
物の固定化率；ま特に限定されないが、要求される温度
感応性の度合いと必要とされる高分子の強度から９５１
５〜５／９５（重量比）、好ましくは９０／１０〜１０
／９０、さらに好ましくは、７０　／　３’　０〜３０
／７０とするのがよい。

本発明の薬物放出制御用高分子は種々の態様で用いるこ
とができるが、体温及び皮膚温の変化や外部からの熱刺
激により薬物放出速度を制御するＤＤＳ用の拡散律速膜
及びマ、トリックスとして用いることが好ましく、特に
本発明の如く、炎症部位の症状による皮膚温度変化を利
用した自己制御型の消炎鎮痛外用薬用の高分子として適
している。

本発明の薬物放出制御用高分子を消炎鎮痛外用薬に応用
した場合に用いる消炎鎮痛効果を有する生理活性物質と
しては、インドメタシン、メフェナム酸、フルフェナム
酸、ジクロフェナック、イブフェナック、アルクロフェ
ナック、メチアジン酸、イブフロフエン、ケトプロフェ
ン、フルルビプロフェン、ベノキサブロフェン、ナプロ
キセン、プラノプロフェン、スプロフェン、フェノプロ
フェン、チアプロフェン、Ｙ’−９’２１３、プロチジ
ン酸、サリンダック、フェニルブタシン、オキシフェン
ブタシン、ケトフェニルブタシン、サリチル酸、サリチ
ル酸メチル、サリチル酸モノグＩＪ　５−ルエステル、
サリチル酸アミド、サリチル酸ナトリウム等、コルチコ
ステロイド類として、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロ
ン、デキサメタシン、フルオシノロンアセトニド、トリ
アムシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタシン、ジプロ
ピオン酸ベタロメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタシン
等の非ステロイド系消炎鎮蒲剤、テトラサイクリン、ク
ロラムフェニコール、エリスロマイシン、ペニシリン等
の抗生物質、リドカイン、ペンシカイン、アミン安息香
酸エチル等の麻酔剤、塩化ベンザルコニウム、ナイスク
チン、ニトロメタシン、アセトスルファミン、クロトリ
マゾール、ペンタマイシン、アムホテリシンＢ１ピロー
ルニドリン等の抗菌剤が例示される。またこれらの生理
的に活性な薬物は必要に応じて、又はコンパティビリテ
ィに応じて２種以上を併用することもできる。

本発明の薬物放出制御用高分子を消炎鎮痛外用薬に適用
する場合、薬物成分は０．１〜８０重量％（以下％゛と
略称する）、好ましくは０．２〜５０％及び任意成分が
０〜９０％、好ましくは１〜８０％となるように用い、
かつ薬物放出制御用高分子を除く基剤系が全体として水
含有系になるようにして用いるのが望ましい。従って基
剤中に水が１％以上、好ましくは５％以上、さらに好ま
しくは１０％以上含むようにするのがよい。つまり、水
が全く系中に存在しないと、本発明の薬物放出制御用高
分子の温度感応性が低下するからである。

上記任意成分としては、種々の重合度の高分子類、例え
ばポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコーノベ
ポリプロピレングリコール、ポリ（メタ）アクリル酸く
塩）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸（塩・）、カ
ラゲナン等、有機溶媒としてメチルアルコール、エチル
アルコール、ｎ−プロビルアルコーノベｉｓｏ　−７’
口ピルアルコール、ｎ−１チルアルコ−ｉｖ、　ｉｓｏ
　−７−チルアルコール、５ｅＣ−７’チルアルコール
、ｔ−７−ｆルアルコール、メチルエチルケトン、アセ
トン、エチレングリコーノベプロピレングリコール、グ
リセロール、酢酸エチル、２−ピロリドン、１−メチル
−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，
５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロ
リドン、２−ピロリドン−５−カルボン酸等、経皮吸収
促進剤として、ジメチルスルホキシド、■−ドデシルア
ザシクロへブタの ソー２−オン（商品名／（ｚｏｎｅ　　）、ジメチルラ
ウリルアミド、インソルビトール、ジメチルホルムアミ
ド、ドデシルピロリドン、メチオニルスルホキサイド、
メチオニルスルホン、チオグリコール酸カルシウム、ヒ
ドロキシオクチルスルホキサイド、シクロヘキシルメタ
ノール、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン
、尿素、サリチル酸及びその誘導体、ニコチン酸ペンジ
ノベメトキシポリエチレングリコールアクリレート、（
ポリ）エチレングリコールグリシジルエーテル、炭素数
８以上の脂肪酸ジグリセライド、アジピン酸エステル、
セバシン酸エステノベ　１，３−ブタンジオーノペ　１
．４−ブタンジオーノペ脂肪酸エタノールアミド等、界
面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシ
エチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンソルピ
クン脂肪酸エステノペソルビクン脂肪酸エステル等のう
ちから選ばれる１種又は２種を用いることができる。

本発明の薬物放出制御用高分子が温度により敏感に薬物
の放出速度を変化させる作用機構は以下のように考えら
れる。つまり、液晶形成性化合物が水又；ま水を含む溶
液組成中に暴されると、極性である水分子が液晶形成性
化合物中の疎水性アルキル１Ｊｉ１分と水素結合するこ
とができず、その結果疎水性アルキル鎖の周囲の水は互
いの水素結合を強めて、いわゆる“アイスライク”な水
クラスターを形成する。そしてこのクラスターの形成に
より、疎水性アルキル鎖の周囲の水のエントロピーが減
少し、自由エネルギー的に不安定となる。

そこで、このような疎水性アルキル鎖どうしが互いに接
することにより、その表面にある構造水が一部自由水と
なって系の自由エネルギーが安定化されるために、この
ような疎水性アルキル鎖部分は互いに密着するように配
列して、ゲル構造をとるようになる。ところでこのゲル
構造は、温度が上昇しである温度（ゲル液晶転移温度ン
に達すると相転移を起こし、疎水性アルキル鋼にゆらぎ
が生じて、いわゆる液晶状態へ移行する。そしてこのゲ
ル液晶転移温度前後での液晶形成性化合物の疎水性アル
キル鎖のゆらぎの出現及び消失により、本発明の薬物放
出制御用高分子が薬物分子の透過拡散を制御するので薬
物の放出を温度に応じて制御できるのである。このとき
、液晶形成性分子を担持する高分子が親木性であると、
その内部に自由水で充たされた多くの“Ｗａｔｅｒ−Ｃ
ｈａｎｎｅｌ　　”が存在することになり、高分子内部
に散在する液晶形成性分子の微小集合体が拡散制御する
傍らで、池の薬物分子が漏出することになる。これに反
して疎水性高分子中には自由水の充たされた“’（ｌｌ
ａｔｅｒ−（’ｈａｎｎｅ　ｌ　　”はほとんど存在せ
ず、従ってふたつの主たる拡散機構のうちの細孔拡散機
構は利用されず、もう一方の分配拡敢既構のみが主とし
て用ハられることになる。この分配拡散随構の拡散係数
は非常に小さく拡散全体に対する寄与も少ないため、こ
の疎水性高分子中に液晶形成性化合物が存在する場合に
は、主としてこの液晶形成性化合物が律速性を示すよう
になり、従って、温度感応性も向上するのである。尚、
この液晶形成性化合物は、放出制御しようとする薬物分
子との間に、相互作用が生じるのを避けるために非解離
型のものであることが必要で、且つ、そのゲル液晶転移
温度が体温付近にあることも必要である。

本発明の薬物放出制御用高分子を外用薬として用いる場
合には、種々の形態とすることができる。

例えば、生理活性物質保持層の上部に、生理活性物質を
溶解している有機溶媒および水の蒸散を防ぐための不透
過性基材層を設け、生理活性物質保持層の下部には本発
明の薬物放出制御用高分子膜を設けた形態とするっ又、
薬物放出制御用高分子膜の下面の全面もしくは周囲に、
外用薬を皮膚に密着固定化するだめの感圧接着剤層を塗
布する。

このようにすると、生理活性物質保持層の下部に設けた
本発明の薬物放出制御用高分子膜が敏感に皮漬温の変化
に応じて生理活性物質の放出量を制御するので、その皮
膚中への透過量をコントロールできるのである。又、薬
物放出制御用高分子を膜材とし、生理活性物質を核物質
としたマイクロカプセルを外用薬として用いることも可
能である。

〔発明の効果〕

本発明によれば、微少温度変化に敏感に応答して薬物分
子の放出を非常に明確に制御することができ、しかも分
子量が大きく且つ解離型の薬物の放出制御にも１吏用可
能な薬物放出制御用高分子を提供することができる。

さらに、本発明の薬物放出制御用高分子を用いると、炎
症部位の症状に応じて必要且つ充分な薬物放出量を制御
し得る自己制御型消炎鎮蒲外用薬を提供することができ
るっ 次に実施例により本発明の内容を具体的に説明するが、
本発明はこれちの実施例に限定されるものではない。

〔実施例〕

実施例１ テフロン膜（東洋メンブランフィルタ−ＰＴ−５０）、
硝酸セルロース・酢酸セルロース混合エステル膜（東洋
メンブランフィルタ−ＴＭ−２）、再生セルロース膜（
東洋メンブランフィルタ−ＴＭ−２Ｐ）、ガラス繊維膜
（東洋メンブランフィルタ−ＧＣ−５０）のそれぞれを
ポリオキシエチレン（ａｔｂ＋ｃ＝５モル）トリメチロ
ールフ。

ロバンジステアレート（日本エマルジョン、ＴＰＳ−２
０５ニゲル液晶転移温度３７℃）の２０・％クロロホル
ム溶液！こ１時間浸漬した後、風乾して試料膜を調製し
た。

次にこれらの試料膜を、ガラス製２−チ丁ンパ一式拡散
セルに取付け、ドナー側チｆンバーにはインドメタシン
を溶解したリン酸緩衝液（ｐＨ７，４、インドメタシン
濃度５　Ｑｍｇ／　１００　ｍｊ７）を入れ、レセプタ
ー側にはリン酸緩衝液のみを入れて、レセプター側のイ
ンドメタシン濃度の経時的増加をＨＰＬＣで測定して、
各温度における拡散係数を求めた。結果をまとめて表−
１に示す。尚、表面自由エネルギーの単位はｄｙｎ　／
ｃｍ、拡散係数：よｃｒｄ／ｓ、ｅ（である（以下、同
シ）。

表−１かられかるように、表面自由エネルギーの数値の
小さい疎水性高分子膜を用いた場合には、３８℃／３２
℃の拡散係数の比が大きく、温度感応性が蓄くなること
がわかる。

実施例２ ２−とドロキシエチルメタクリレート（）ＩＥＭＡと略
称する。；東京化成製）、エチルアクリレート（ＥＡと
略称する。：東京化成製）、２−エチルへキシルメタク
リレート（Ｅ’ＨＡと略称する。：東京化成製）の各モ
ノマーを所定の比で混合し、そのモノマー溶液中へポリ
オキシエチレントリメチロールプロパンジステアレート
（日本エマルジョン、ＴＰＳ−２０５）を加えた（ＴＰ
Ｓ−２０５／モノマー＝３０／７０）。このＴＰＳ−２
０５゜／モノマー溶液１００ｍｆに対して、１２８ｍｇ
のアゾビスイソブチロニトリル（東京化成製）を加え、
Ｎ２ガスで１５分間バブリングして酸素を追い出した後
、ただちに２枚のガラス板の間に流し込み６０℃で２４
時間ラジカル重合を行い、液晶形成性化合物固定化共重
合体膜を得た。

次にこれらの重合体膜を実施例１と同様の拡散セルに取
付け、ドナー側にインドメタシンを溶解した５０％１−
メチル−２−ピロリドン水溶液（インドメタシン濃度５
０ｍｇ／１００ｍ１）を入れ、レセプター側には５０％
１−メチル−２−ピロリドン水溶液のみを入れ、レセプ
ター側のインドメタシン濃度の経時的増加をＨＰＬＣを
用いて測定して、各温度における拡散係数を求めた。結
果をまとめて表−２に示す。

表−２かられかるように、表面自由エネルギーの数値の
小さい疎水性高分子膜を用いた場合に、３８℃／３２℃
の拡散係数の比が大きく、温度感応性が高くなることが
わかる。

実施例３ テフロン膜（東洋メンブランフィルタ−ＰＴ−５０）を
、ポリオキシエチＬ／７　（ａ−ｉ−ｂ−＋−ｃ＝３モ
ル）トリメチロールプロパントリステアレート（日本エ
マルジョン、ＴＰＳ−３０３）、ポリオキシエチレン（
ａ＋ｂ＋ｃ＝０モル）グリ、セリルトリステアレート（
日本エマルジョン、ＣＷＳ−３０３）、ジメチルジヘキ
サデシルアンモニウムブロマイド（相互薬工、ＤＣ−１
−１６）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムプロマ
イト（相互薬工、ＤＣ−１−１８）、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油エーテル（日光ケミカルズ、ＨＣ○−１
０）から選ばれる１種の液晶形成性化合物の２０％クロ
ロホルム溶液に１時間浸漬し、その後風乾して各試料膜
を調製した。

この各試料膜を実施例１と同様の拡散セルに取付け、ド
ナー側にインドメタシンを溶解した４０％エチルアルコ
ール水溶液（インドメタシン濃度５０ｍｇ／１００ｍ１
）を入れ、レセプター側には４０％エチルアルコール水
溶液のみを入れ、レセプター側のインドメタシン濃度の
経時的増加をＨＰＬＣを用いて測定して、各温度におけ
る拡散係数を求めた。結果をまとめて表−３に示す。

表−３かられかるように、ゲル液晶転移温度が２５〜４
５℃の範囲にない液晶形成性分子や解離型分子では３８
℃／３２℃の拡散係数の比が小さく、体温付近での温度
感応性が充分でないことがわかる。

実施例４ ＷＢＮ／１（ｏｂヘアレスラット（矯正実験動物）の腹
部皮膚を麻酔下（ベントパルビタールナ）　ＩＪウム６
０　ｍｇ／　ｋｇ、　ｉ、　ｐ、）摘出し、その角質層
側に実施例３の処方Ｎｏ、　９の膜を貼付し、ガラス製
２チ丁ンハー拡散セルに取付けた。ドナー側にはインド
メタシンをＱｆｉしたエチルアルコール４０％水溶液（
インドメタシン添加量２．４ｇ／１００ｍ１）を入れ、
レセプター側にはリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を入れ、
レセプター側のインドメタシン濃度の経時的増加をＨＰ
ＬＣを用いて測定した。

経時変化を第１図に示すが、この図かみ明らかなように
、ヘアレスラット剥離皮膚を用いてのｉｎ　ｖｉｔｒｏ
実験ｊこお７）で、本発明の薬物放出制御用高分子膜を
用ｊ、）ると、インドメタシンの放出速度を温度に応じ
て明確に制御し得ることが判明した。

実施例５ 実施例４と同様の実験を、エチルアルコール４０％水溶
液の代わりに、１−メチル−２−ピロリドン５０％水溶
液を用いて行った。

結果を第２図に示すが、この図から明らかなように、ヘ
アレスラット剥離皮膚を用いたｉｎ　ｖｉｔｒ。

実験において、本発明の薬物放出制御用高分子膜を用い
ると、インドメタシンの放出速度を温度に応じて明確に
制御し得ることが判明した。

実施例６ 本発明の消炎鎮蒲外用薬を次のようにしてつくった。５
０％エチルアルコール水Ｇ１１００　ｍ　ｆｉにインド
メタシン３ｇを加えた後、この中に厚さ０、３　ａｍ、
表面債２０ｃＪのウレタン発泡体を浸漬してこの薬物溶
液を含浸させ、薬物貯留層とした。

次にこの薬物貯留層の上部にラミネート化アルミニウム
の不透過性被覆層を設け、下部には本発明の実施例３の
処方Ｎｏ、　９の膜を貼り合せたつ皮膚への付着を容易
にするために、薬物貯留層の周囲のラミネート化アルミ
ニウムの部分にアクリル系感圧接着剤を塗布した。

このようにしてつくった外用薬をスポーツ関節炎患者に
使用したところ、貼付後約４時間から徐々に痛みが１さ
れ発熱が押えられた。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図；ま、本発明の薬剤放出制御用高分子
を透過する薬剤の３２℃と３８℃における透過量の経時
変化を示したものである。 第１図 晴間　（Ｈｒ）

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）２５〜４５℃の範囲のゲル液晶転移温度を有する
   液晶形成性化合物を、疎水性高分子化合物に固定したこ
   とを特徴とする薬剤放出制御用高分子。
2. （２）疎水性高分子が、４５．０ｄｙｎ／ｃｍ未満の表
   面エネルギー又は臨界表面張力を有するものである特許
   請求の範囲第（１）項記載の高分子。
3. （３）液晶形成性化合物が非イオン性化合物である特許
   請求の範囲第（１）項記載の高分子。
4. （４）非イオン性化合物が、ポリアルキレングリコール
   の末端水素を炭化水素で封鎖した化合物である特許請求
   の範囲第（３）項記載の高分子。
5. （５）非イオン性化合物が、下記一般式〔 I 〕又は〔
   II〕で表わされる化合物の少なくとも１種である特許請
   求の範囲第（４）項記載の高分子。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 Ｒ＿７−Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）−＿ｄＲ＿８・・・
   〔II〕（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は水素又は炭
   素数１〜６のアルキル基、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は
   、水素、炭素数６〜３０のアルキル基、又は −ＣＯＲ＿９、−ＣＯＲ＿１＿０、−ＣＯＲ＿１＿１、
   で表わされる基（Ｒ＿９〜Ｒ＿１＿１は、それぞれ水素
   又は炭素数６〜３０のアルキル基である。）である。但
   し、Ｒ＿４〜Ｒ＿６の少なくとも１つは炭素数６以上で
   ある。ａ、ｂ、ｃは、０〜２０、ｎは０又は１である。 Ｒ＿７水素、炭素数１〜３０のアルキル基又は−ＣＯＲ
   ＿１＿２で表わされる基（Ｒ＿１＿２は水素又は炭素数
   １〜３０のアルキル基）、Ｒ＿８は水素、炭素数１〜３
   ０のアルキル基又は−ＣＯＲ＿１＿３で表わされる基（
   Ｒ＿１＿３は水素又は炭素数１〜３０のアルキル基）で
   あるが、式〔II〕の化合物の少なくとも１つの末端は炭
   素数６以上のアルキルエーテル又はアルキルエステルで
   ある。又、ｄは１〜２０である。）
6. （６）固定が、高分子化合物への吸着、高分子化合物内
   への分散又は高分子化合物との共有結合により行われて
   いる特許請求の範囲第（１）項記載の高分子。
7. （７）２５〜４０℃の範囲のゲル液晶転移温度を有する
   液晶形成性化合物を高分子に固定した薬剤放出制御用高
   分子を通して薬用成分が放出される形態にある外用薬。
8. （８）薬用成分が消炎鎮痛効果を有する生理活性物質で
   ある特許請求の範囲第（７）項記載の外用薬。
9. （９）疎水性高分子化合物が、４５．０ｄｙｎ／ｃｍ未
   満の表面自由エネルギー又は臨界表面張力を有するもの
   である特許請求の範囲第（７）項記載の外用薬。
10. （１０）液晶形成性化合物が非イオン性化合物である特
    許請求の範囲第（７）項記載の外用薬。
11. （１１）非イオン性化合物が、ポリアルキレングリコー
    ルの末端水素を炭化水素で封鎖した化合物である特許請
    求の範囲第（１０）項記載の外用薬。
12. （１２）非イオン性化合物が、下記一般式〔 I 〕又は
    〔II〕で表わされる化合物の少なくとも１種である特許
    請求の範囲第（１１）項記載の外用薬。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 Ｒ＿７−Ｏ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）−＿ｄＲ＿８・・・
    〔II〕（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は水素又は炭
    素数１〜６のアルキル基、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は
    、水素、炭素数６〜３０のアルキル基、又は −ＣＯＲ＿９、−ＣＯＲ＿１＿０、−ＣＯＲ＿１＿１で
    表わされる基（Ｒ＿９〜Ｒ＿１＿１は、それぞれ水素又
    は炭素数６〜３０のアルキル基である。）である。但し
    、Ｒ＿４〜Ｒ＿６の少なくとも１つは炭素数６以上であ
    る。ａ、ｂ、ｃは、０〜２０、ｎは０又は１である。Ｒ
    ＿７は水素、炭素数１〜３０のアルキル基又は−ＣＯＲ
    ＿１＿２で表わされる基（Ｒ＿１＿２は水素又は炭素数
    １〜３０のアルキル基）、Ｒ＿８は水素、炭素数１〜３
    ０のアルキル基又は−ＣＯＲ＿１＿３で表わされる基（
    Ｒ＿１＿３は水素又は炭素数１〜３０のアルキル基）で
    あるが、式〔II〕の化合物の少なくとも１つの末端は炭
    素数６以上のアルキルエーテル又はアルキルエステルで
    ある。又、ｄは１〜２０である。）
13. （１３）固定が、高分子化合物への吸着、高分子化合物
    内への分散又は高分子化合物との共有結合により行われ
    ている特許請求の範囲第（７）項記載の外用薬。