JPS62253074A - 血液浄化用吸着剤 - Google Patents

血液浄化用吸着剤

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JPS62253074A
JPS62253074A JP61096021A JP9602186A JPS62253074A JP S62253074 A JPS62253074 A JP S62253074A JP 61096021 A JP61096021 A JP 61096021A JP 9602186 A JP9602186 A JP 9602186A JP S62253074 A JPS62253074 A JP S62253074A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、血液浄化用吸着剤、とくに血液中の免疫抑制
因子、B型肝炎抗原等を吸着除去する血液浄化用吸着剤
に関する。
(従来の技術) 従来から、患者の血液を遠心分離または膜濾過により血
球と血漿に分離し、得られた血漿をさらに分離膜または
吸着剤で処理して血漿中の有害物質を除去する方法(そ
れぞれ二重膜濾過法、血漿吸着法と呼ばれている)はよ
く知られている(特開昭56−110625号、特公昭
55−22107号)。
血液中に存在する病因物質は数多くあシ、従来から種々
の分離膜、吸着剤を用いてこれらの除去が、試みられて
いる。例えば、ガ/患者においては、α−7エトプロラ
イy(AFP )、ガン胎児性抗原(CEA)、′l−
ア/チドリプシン(αl−AT)、αl−酸性糖蛋白質
(α1−AGP)、免疫抑制性酸性蛋白質(IAP)、
免疫複合体などの免疫抑制因子がガンに対する免疫機能
を阻害しているといわれておシ、これらの免疫抑制因子
を除去することが、免疫機能の正常化のために求められ
ているが、このために上記の二重膜濾過法により免疫抑
制因子を除去し、アルブミ7などの比較的低分子清の有
用な蛋白質を患者に返そうとする試みがある。また、同
じ目的で坑IAP抗体をセルロース、デキストラン、ヒ
ドロキクアパタイトなどの各種の担体に担持させた吸着
剤を用いて、血液中の免疫抑制因子だけを除去すること
も知られている(特公昭57−35978号)。
また、B型肝炎患者を治療するための方法として、血液
(血漿)中に放出されているB型肝炎抗原(HB抗原)
を除去することが有効であると言われており、除去方法
として膜による方法(人工臓器、14巻、1762−1
765頁、1985年)、表面に抗体を固定した吸着剤
を用い、抗原抗体反応を利用する方法(人工臓器、14
巻、608−611頁、1985年)などが知られてい
る。
(発明が解決しようとする問題点) しかしながら、膜分離により免疫抑制因子を除去しよう
とすると、AFP(分子量7万)、α1−AT(分子量
5.4万)、α1−AGP(分子量4,4万)、IAP
(分子t5万)などの低分子量の免疫抑制因子を除去す
ることができないという問題があシ、また、膜分離によ
りB型肝炎抗原を除去しようとすると、血漿中のフイプ
リノーゲ7.IfMなどの大分子量物質の損失を伴うと
いう問題があった。
さらにまた、免疫抑制因子やB型肝炎抗原を、抗体を固
定化した吸着剤で除去しようとすると、特殊な抗体が多
食に必要となシ、かかる抗体の入手が困難であるので、
かかる抗体を用いる方法は実用的なものとはなシにくい
。このような抗体を固定化した吸ノa剤ではなく、多孔
性の吸着剤で上記の免疫抑制因子、B型肝炎抗原を除去
することが考えられるが、このような吸着剤はいまだ知
られていない。
したがって、本発明が解決しようとする問題点は、免疫
抑制因子、B型肝炎抗原などの有害物質を選択的に除去
すると共に1アルプミ/、免疫グロブリンなどの有用物
質を除去しない、実用的な血液浄化用吸着剤を得ること
である。
(問題点を解決するための手段) 上記の問題点は、Ca/P比が1.50〜l 75 O
範囲にあるリン酸カル7ウムを主成分とする多孔体であ
って、10〜7 Q nmの孔径範囲にある細孔の容積
が0.2cc/f以上であシ、かつ全細孔容積の80%
以上をしめる多孔体からなる血液浄化用吸着剤を用いて
血液浄化を行うことによ!2解決される。
本発明においては、前記のようにCa/P比が1.50
〜1.75の範囲にあるリン酸カルシウムが用いられる
が、かかる11ノ酸カルシウムとしてはヒドロキシアバ
タイ) CCa(OR)2−3Cas(PO4)、 :
](Ca/P原子比1.67)、第三リン酸カルシウム
(Cas(PO4)2) (Ca/P原子比1.5)ま
たはこれらの混合物があげられる。Ca/P比が上記の
範囲外であると、本発明の目的とする血液中の免疫抑制
因子、B型肝炎抗原などの吸着能が著しく低下する。本
発明において、Ca/P比は好ましくは、1.60〜1
.75である。
本発明の血液浄化剤は、上記の如きリン酸カル7ウムを
主成分とする多孔体であって、かかる多孔体は10−7
0 nmの孔径範囲にある細孔の容積が0.2cc/V
以上(好ましくは、0゜3cc/P以上)であシ、かつ
全細孔容積の80%以上をしめる構造を有している。孔
径は水銀ポロシメーターを用いて得られる値であシ、全
細孔容積は直径2μm以下の細孔について求められるも
のである。
上記孔径範囲にある細孔の容積が0.2(!e/r以下
では、免疫抑制因子、B型肝炎抗原等の除去すべき物質
の効果的な除去が行われず、また、上記孔径範囲にある
細孔の容積が全細孔容積の80%以下では、孔径分布が
広すぎて、除去すべき物質の選択的吸着が行われにくく
なる。
本発明において用いられるリン酸カルシウム多孔体は、
いずれの製法で得られたものでもよいがなかでもカルシ
ウムイオンとホスフェートイオン(PIえば、水酸化カ
ルシウムとリン酸、硝酸カルシウムとリン酸水素アンモ
ニウム)とを水性媒質巾約10〜120PHで反応させ
て、Ca/P比が1.50〜1.75の範囲にあるリン
酸カルシウムのゼラチン状沈殿物を生成させ、この沈殿
物を浴液から分離し、乾燥後400〜900℃で数時間
焼成することにより得られたものが好ましい。
かかるリン酸カルシウム多孔体の製法はHayek等に
よりインオルガニック シ/セ7ス(Inorgani
cSyntheses ) 7.63  (1963)
に開示されている。
この方法において、1.50〜1.75 tD Ca/
P比が高いほどまた、焼成温度が低温である程、孔径の
小さいものが得られ、Ca/P比が小さくなる程、また
、焼成温度が900℃の如き高温である程孔径の大きい
ものが得られる。この方法によp得られた多孔体は、直
径100〜1000人の一次粒子が結合したもので、細
孔は結合した一次粒子の間隙に形成されている。かかる
多孔体の構造の一例(Ca/P比1.66)を第1図に
示す。また、第1図に示された構造の多孔体について、
水銀ポロシメーターで測定した孔径分布図を第2図に示
した〔中心孔径(最大ピークを示す孔径)240人、1
0〜70 nmの孔径範囲にある細孔の容積0.45c
c/r、l。第2図に示されている如く、上記の方法に
より得られた多孔体の孔径分布は非常にシャープであり
、10〜70 nmの孔径範囲にある細孔の容積が全細
孔容積の80%以上をしめることは勿論、多孔体の細孔
の中心孔径をDとするとき0、 s D −1,s D
の範囲にある細孔の容積の割合が通常全細孔容積の80
チ以上を占めている。それゆえ、上記の方法によシ得ら
れた多孔体は本発明の血液浄化用吸着剤の丸めの多孔体
として特に好ましい。
本発明において用いられる多孔体は通常大きさ0、1 
= 1.0 xgの粒子状として用いられる。前述のホ
ス7エートイオンとカルシウムイオンとを反応させて得
られるゼラチン状沈殿物を一旦乾燥させ、これをラバー
プレス法等により成形した上粉砕し、これを焼成するこ
とによシ、また、ゼラチン状沈殿物を一体塊のまま乾燥
後焼成し、焼成後粉砕することによシ得られる。
血液(ま九は血漿)が多孔体に直結接触することから、
血球を損傷したり、血液中に多孔体微粉が混入したシし
ないように、粒状物にはとがった角がないようにしてお
くことが望ましく、そのた樗 めに、粉砕径粒状物を回転体中に入れ共凍りによる研摩
等の処理を行なって使用するのが好ましい。
以上のようにして得られたリン酸カルシウム多孔体に血
液を直接接触させるか、遠心分離または膜濾過により分
離された血漿を接触させることKよシ、血液中のAFP
、 CEA、α1−AT、α1− A G PおよびI
APなどの免疫抑制因子、 HBs抗原〔約20 nm
の大きさを有する球状粒子、球状粒子と球状粒子が融合
した管状粒子および直径27 nmの芯を有する直径4
2 nmの大形球状粒子(Dane粒子)の3種類があ
るといわれている)、HI3e抗原(分子艦数十万を有
する)等のB型肝炎抗原等の有害物質は吸着されるが、
アルブミン、グロブリン等のM層物質はほとんど成層さ
nない。本発明におい−C血液浄化なる川崎は、血液か
ら直接これら有害物質を除去するだけですく、血漿・血
清などから血液中の有害物質を除去することも包含する
用語として用いられている。
本発明のリン酸カルシウム多孔体からなる血液浄化用吸
着剤で血液を処理する具体的方法としては、従来から活
性炭、多孔質ガラス等の吸着剤による血液浄化法(体外
血液遣環法)がそのまま用いられる。かかる方法は、前
述の特公昭55−22107号の他特公昭56−270
90号、特開昭60−241450号等に開示されてい
る。通常、粒状のリン酸カルシウム多孔体はカラムに充
填されて使用される。カラムは、多孔体層の両側に血液
回路と容易に接続し得る形状の入口部と出口部を有する
本体と、多孔体層と出入口部との間に血液または血漿は
通過するが多孔体は通過しない8゜−180メツシユの
網目を持つフィルターを備えているものが好ましいが、
他の形状であっても実質的に同様の機能を持つカラムで
あれば本目的に使用し得る。カラムの材質はガラス、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリ
スチレ/、ポリメチルメタクリレート等が使用できるが
オートクレーブ滅菌が可能なポリプロピレンやポリカー
ボネート等が特に好ましい。フィルターは生理学的に不
活性で強度の高いものであれば良いが、特にポリエステ
ル製のものが好ましく使用される。第3図は多孔体を充
填したカラム1の一例についての断百図であ夛、血液ま
たは血漿は入口2よシ導入され、多孔体5で処理された
後出口3よシ導出される。多孔体はフィルター4にょシ
カラム内に保持されている。
ガン患者、B型肝炎患者から取り出された血液は通常血
球成分と血漿成分に分離され、分離された血漿成分が上
記カラムに導入され、処理が行われる。そして、処理さ
れた血漿成分は、カラム出口から取り出され、血球成分
を混合されて、患者に戻される。その−例を第4図に示
した。血液はカテーテル7によシ患者から採取され、ポ
ンプ8を通って、血漿分離装置6へ供給され、血球と血
漿に分離される。分離された血漿はポンプ9を通って本
発明の吸着剤を充填したカラムIK供給され、吸着処理
された後血漿・血球混合装置10で血球と混合されて血
液導出口11より患者にもどされる。
(実施例) 実施例1および比較例1 1)す/酸カルシウム多孔体の作成 硝酸カルシウム(Ca(NO3)2・4H20)250
tを水1ノに溶解し、28チアンモニア水790dを加
えて混合した。これにリン酸−水素アンモニウム((N
H5)2HPO4)83.2fと水2ノと28チアンモ
ニア水480dの混合溶液を500 rpmで攪拌しな
がら20分かけて室温(12〜20℃)で滴下した。滴
下完了後500 rpmで20分攪拌、サラにマントル
ヒーターで加温して20分還流した。加熱を止め、20
分攪拌後室温で一夜放置、遠心脱水し、水で洗浄、乾燥
した。同様の反応において硝酸カルシウムの址を一定に
し、リンm −水素アンモニウムの量を変化させること
によpCa/P比の異なる反応生成物を得た。
これらの反応生成物を電気炉にて400℃〜900℃で
3時間熱処理した後、粉砕することによシ粒径150〜
5 Q Q nmの無定形のリン酸カルシウム多孔体を
得た。得られた多孔体はいずれも第1図に示すような一
次粒子の結合したものであシ、細孔は粒子間の間隙く形
成されていた。
1i)  ガン患者血漿中のαl−A G PおよびI
APの吸着弊ガン患者血漿(二重テ過プラズマフエレー
シスの二次フィルターの戸液)0.5dとリン酸力、I
!/シウム多孔体0.12を混合、37℃、120 e
pmで3時間振とうした。上清中のαl−A G P残
存濃度をネ7エロメトリーで、IAPを免疫拡散法で、
それぞれ測定し、多孔体を加えない対照との濃度差から
αl−A G P及びIAPの吸着率を求めた。
第1表に結果を示す。
(注1)リン酸カルシウム多孔体の中心孔径は、水銀ポ
ロシメーター法によって求めた孔径分布図において最大
ピークを示す孔径を意味し、全細孔容積は孔径2虜以下
の細孔の容積を意味する。
以下の測定においても同じ。
(注2) (B)は中心孔径をDとするとき、o、sI
)〜1.5Dの範囲にある細孔容積を意味する。以下の
表においても同じ。
in  ガン患者血漿中のα1−AGPの吸着種りのガ
ン患者血漿0.5 rrtlと、リン酸カルシウム多孔
体(Ca/P 1.6g、中心孔径(D) 23 nm
、直径10〜70nmの細孔容積(A) 0.48 c
c/P、(a)O全細孔容積との比89チ、0.5D〜
1.5Dの細孔容積/全細孔容積85%〕0.1fをそ
れぞれ混合し、37℃s  120 cpmで3時間振
とうした。上清中のα1−AGP濃度を測定し、吸着率
を求めた(実施例1−4)。
結果を第2表に示した。
第  2  表 比較の為にCa/P 1.78、中心孔径(Di 13
 nm 、直径10〜70nmの細孔容積(A) 0.
35 cc/り、(5)の全細孔容積との比82%、o
、sI)〜1.5Dの細孔容積/全細孔8按87%の多
孔体を用いて同様の実験を行なつ喪(比較例1−2)が
、α1−AGPはいずれの血漿でも全く吸着されなかっ
た。
清Q、5 mlにリン酸カルシウム多孔体0.IPを加
え、37℃で3時間振とうし、α1−AGP及びIPG
の吸着率を測定した。第3表に結果を示す。
■)ガン血漿2久F液中のIAPの吸着とリンパ球幼若
化反応 ガン患者血漿(二重濾過プラズマ7エレーシスの二次フ
ィルターF液)1dにリン酸カルシウム多孔体0.2f
を加え、37℃で1時間振とうし、。
その上清をリンパ球幼若化反応(PHA反応)液に添加
して、リンパ球で増殖抑制率を測定した。
即ち、健康ヒト末梢血リンパ球を牛脂児血清加RPM1
1640培地に浮遊し、上記処理血漿を培地の15%に
なるように加え、マイクロタイタープレートに分注し、
各ウェルに1%のフィトヘマグルチニン(PHA)を添
加、37℃、5チCO2で2日間培養し、1μCi/ウ
エルの3H−サイミジ/を加え、さらに1日培養 3H
−サイミジンの取込み量を測定した。リンパ球増殖抑制
率は次式で定義した。
また上記リン酸カルシウム多孔体処理血漿中の工AP濃
度を5RID法で測定した。第4表に結果を示す。
Vl)  α1−AGP、α1−AT、 y ル←;亨
5オ! ヒm ’18 白5Mの吸着性の比較 ガン患者自消数例を混合し、0.5 m//Q、 I 
Pの割合でリン酸カルシウム多孔体を加え、37℃で3
時間振とうして、上清中のα1−AGP及びα1−AT
をネフエロメトリーで、アルブミン及び総蛋白質を比色
法でそれぞれ測定し、吸着率を求め念。結果を第5表に
示す。
以下余白 ■ID  孔径分布の広い多孔体のα!−AGP、アル
プミ/および総蛋白質の吸着 ガン患者血清数例を混合し、0.5d10.1 fの割
合でリン酸カルシウム多孔体(いずれもCa/P1.6
67 )を加え、37℃、120 epmで3時間振と
うして、上清中のα1−AGPをネ7エロメトリーで、
アルプミ/及び総蛋白質を比色法でそれぞれ測定し、吸
着率を求めた。結果を第6表に示す。
以下余白 直径10〜7 Q nmの細孔容積(A)がノドさいも
のではα1− A G Pの吸着率が低く、(A)が大
きくても分布が広いものではα1− A G Pの吸着
は起るがアルブミンの吸着も起り、選択性が低いことが
わかる。
実施例2 HBs抗原値48.7、HBeBe抗原値7、A/G[
1,40,アルブミン濃度4.25 f/dlおよびグ
ロブリン濃度3.10 f/diの血清3dに、実施例
1と同様の方法によシ作成した種々のリン酸カルシウム
多孔体11をそれぞれ添加して24時間室温で放置した
。その後、遠心分離して上清を採取し、上清のHBs抗
原値、HBe抗原値、A/G値、アルブミン濃度および
グロブリン濃度を測定した。結果を第7表に示した。々
お、HBs抗原値およびHBe抗原値はいずれも放射同
位体イミュノアツセイ(RIA)法によって測定した値
(titer)であシ、A/G値は和光純薬■製アルブ
ミン・グロブリン比測定用[A / G B −Te5
t WAKOJを用いて、アルブミン量はブロムクレゾ
ールグリーン法、総蛋白量はビューレット法によシ測定
し、下記によシ算出した。
総蛋白量−アルブミン量 以下余白 (発明の効果) 本発明のリン酸カルシウム多孔体からなる血液浄化用吸
着剤によシ、血液中のアルブミン、グロブリン等の有用
成分を除去することなく免疫抑制因子、B型肝炎抗原等
を吸着除去することができる0
【図面の簡単な説明】
第1図は本発明の血液浄化用吸着剤の粒子構造の一例を
示す電子顕微鏡写真(倍率;36000倍)である。第
2図は本発明の血液浄化用吸着剤の孔径分布の一例を示
す図である。第3図は本発明の血液浄化用吸着剤が充填
され九カラムの一例を示す断面図である。第4図は本発
明の血液浄化用吸着剤を用いて血液浄化を行うフローシ
ートを示す図である0

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. Ca/P比が1.50〜1.75の範囲にあるリン酸カ
    ルシウムを主成分とする多孔体であつて、10〜70n
    mの孔径範囲にある細孔の容積が0.2cc/g以上で
    あり、かつ全細孔容積の80%以上をしめる多孔体から
    なる血液浄化用吸着剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2013537923A (ja) * 2010-09-09 2013-10-07 サイトソルベント インコーポレイテッド サイズ選択的なポリマー系

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01171567A (ja) * 1987-12-28 1989-07-06 Advance Co Ltd イムノグロブリンの分離精製方法
JP2013537923A (ja) * 2010-09-09 2013-10-07 サイトソルベント インコーポレイテッド サイズ選択的なポリマー系
JP2017125199A (ja) * 2010-09-09 2017-07-20 サイトソルベント インコーポレイテッド サイズ選択的なポリマー系

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