JPS62228012A - 嫌気性菌選択性抗菌剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬組成物に関し、更に詳しくは、ヒト又はよ
り下等の動物において嫌気性菌感染、特に口腔疾患の治
療又は予防用に使用される口内洗浄剤及び練り歯みがき
剤のような経口投与に適した医薬組成物に関する。本発
明は更に、ヒト又はより下等の動物において、嫌気性菌
感染、特に歯肉炎、歯周疾患のような口腔疾患並びにｕ
ｆＭを治療又は予防するための方法も言及する。

−づ　　− 事実上、すべての嫌気性菌は内因的に生じる。

嫌気性菌は皮膚正常層の一部を形成している。それらは
、すべての粘膜表面上に内在用としても広く存在する。

適切な環境と組織浸透の機会を与えた場合、内在用の嫌
気性菌は、ガス懐石、外陰膣膿瘍、慢性副鼻腔炎及びジ
アンサン症のような感染症を引き起こす。

歯周疾患は嫌気性菌感染を伴うと考えられている。歯周
疾患は、爾周囲の周縁支持組織たる歯周組織（即ち、歯
根膜（Ｐｃｒｉｏｄｏｎｔａｌ　ｌｉｇｉｍｅｎｔ）、
歯肉及び歯槽骨）に影響を与える。歯肉炎及び歯周炎は
それぞれ歯肉及び歯根膜における炎症性疾患である。歯
肉症（ｇｉｎｇｉｖｏｓｉｓ）及び歯周症（ｐｅｒｊｏ
ｄｏｎｔｏｓｉｓ　）は組織の変性障害を伴う更に重度
の症状である。炎症及び変性障害の合併症は歯周炎複合
症と称される。

歯周疾患は成人における歯損失の主な原因である。歯周
疾患による歯損失は約３５才で始まる重大な問題である
が、約１５才までであっても５人中約４人は既に歯肉炎
であり、１０人中約４人は−４＝ は腸炎であると考えられる。

洗浄用歯みがき剤で歯をみがくことにより達成されるよ
うに、口内を良好な清潔状態に保てば、歯周疾患の発生
を減少させるのに役立つであろうが、そのことは必ずし
もその発生を予防又は減少させることにはならない。そ
れは、微生物、特に嫌気性菌が歯周疾患の罹患と進行と
の両方に関与しているためである。このように、歯周疾
患を予防又は治療するためには、これら微生物は単純な
機械的こすり洗い以外の手段によって抑制されねばなら
ない。

特定の嫌気性菌感染は、高圧酸素又は過酸化水素によっ
である程度有効に治療されることが知られている。酸素
又は酸素化合物による他の治療方法も公知である。例え
ば、１９７６年１０月２６日発行のベネディクト（Ｂｅ
ｎｅｄｉｃｔ）の米国特許第３．９８８，４３３号明細
書は、歯の汚れを防止又は除去するために使用される短
鎖アルキルニペルオキシ酸及びｍ−もしくはｐ−置換芳
香族ペルオキシ酸について開示している。これらの有機
ぺルオキシ酸類も、口内の細菌数を抑制するための抗菌
剤として開示されている。

１９８０年４月２３日発行のゴービル（Ｇｏｕｐｊｌ）
の英国特許第１，５６５，６７２号明細書は、酸素を発
生する練り歯みがき剤について開示している。それは頬
側歯感染の予防及び治療用に使用される。

１９８２年９月２１日発行のフルトン（Ｆｕｌｔｏｎ）
の米国特許第４，３５０．６８１号明細書は、水性媒体
中に分散されたグリセロールによって安定化された過酸
化ベンゾイルについて開示している。

ｐＨ３，５〜５．０に調整されたこの混合物とマイルド
な研摩剤、湿制剤及び増粘剤との組合せ物は、練り歯み
がき剤としての使用に適している。

これは歯肉炎症用の抗菌剤として開示されている。

痒疹用洗浄剤、治療用歯みがき剤及び口内洗浄剤のよう
な抗菌組成物の開発を目的とする多数の研究にもかかわ
らず、安定かつ有効な抗菌組成物を求める必要性が継続
している。

したがって、本発明の目的は、ヒト又はより下等の動物
において嫌気性菌感染の治療又は予防用として使用され
る医薬組成物を提供することである。特に、本発明のも
う１つの目的は、ヒト又は下等の動物において歯肉炎及
び歯周炎等の口腔疾患の治療又は予防用として使用され
、しかも化粧用としても許容される口内洗浄剤及び練り
歯みがき剤のような経口医薬組成物を提供することであ
る。　本発明のもう１つの目的は、ヒト又はより下等の
動物において嫌気性菌感染、特に口腔疾患の治療又は予
防方法を提案することである。

発明の要約 本発明は、嫌気性菌を殺す場合に非常に有効かつ選択的
な医薬組成物を提供する。このような本発明の組成物は
、約０．００１〜約９９，９重量％の嫌気性菌選択性抗
菌剤及び約０．１〜約９９．９９９重量％の薬学上許容
される担体からなる。嫌気性菌選択性抗菌剤は、置換も
しくは非置換の１．１２−ドデカンニペルオキシ酸類（
１゜１２−ｄｏｄｅｃａｎｅｄｉｏｉｃ　ｐｅｒｏｘｙ
　ａｃｉｄｓ　）又はそれらの薬学上許容される塩類及
びエステル類から選択される。これらの嫌気性菌選択性
抗菌剤組成物は、挫瘉用洗浄剤として、特に練り歯みが
き剤及び口内洗浄剤のような経口医薬組成物として製造
することができる。

本発明は更に、ヒト又はより下等の動物における、ｍｆ
ｋｔおよび特に、歯肉炎及び歯周疾患のような口腔疾患
のような嫌気性菌感染の治療又は予防方法に関する。こ
の方法は、ヒト又はより下等の動物の嫌気性菌含有組織
（例えば、口腔又は皮膚）を、置換もしくは非置換の１
，１２−ドデカンニペルオキシ酸又はその薬学上許容さ
れる塩類もしくはエステル類たる、安全かつ有効量の嫌
気性菌選択性抗菌剤と局所的に接触させることからなる
。

発明の詳しい記述 本発明は、１．１２−ドデカンニペルオキシ酸類並びに
それらの薬学上許容される塩類及びエステル類が極めて
有効な抗菌剤であって、しかも嫌気性菌、特に口内の嫌
気性菌に対してそれらの活性が極めて選択的であるとい
う、驚くべき発見にに基づく。この発見の予期せぬ特徴
は、本発明で使用される化合物（例えば、ジペルオキシ
−１゜１２−ドデカン二酸の抗菌活性及び選択性が、極
めて類似した化学構造を有する化合物（例えば、公知の
抗菌剤であるジペルオキシアジピン酸、ジベルアゼライ
ン酸及びジベルセバシン酸）の抗菌活性及び選択性と比
較し、極めて優れていることによって示される。このよ
うにして比較した抗菌活性は表１に示されており、そこ
では各種ペルオキシ酸類の嫌気性菌〔エフ・ヌクレアタ
ム（Ｐ、ｎｕｃｌｅａｔｕｍ　）　］及び好気性菌〔ニ
ス・ムタンス（Ｓ、ｍｕｔａｎｓ）　）に対する抗菌活
性が明らかにされている。

表　　１ ムタンス） エフ・ヌク　ニス・ムタ レアタム　　ンス ＨＯＣ（ＣＨ’）　　Ｃｏ　Ｈ＊　５００　　　１８　
　２５：１ＩＯＣ（ＣＨ）　　Ｃｏ　　Ｈ４０６０１：
１．５ＨＯＣ（ＣＨ）　　Ｃｏ　　Ｈ１０６０１：６Ｉ
−１０Ｃ（ＣＨ）　　Ｃｏ　　Ｈ５２０１：４ＨＯＣ（
ＣＨ）ＣＯＨ５２０に４ ＣＩ　　（ＣＨ）　　Ｃｏ　　Ｈ１００１５０］−：ｉ
、５ＣＨ（ＣＩ）ＣＯＨ５０８０５：８ ＣＨ（ＣＭ）ＣＯＨ２０４０１：２ ＊一本発明の組成物に使用されるジペルオキシ−１，，
１２−ドデカン二酸 ａ）＝１ｏｇコロニー減少数／分／ｐｐｍ利用酸素−１
ｏｇコロニー減少数（例えば、ｌｏｇコロニー減少数７
とは１０７個の生存細菌数の減少をいう）対ペルオキシ
酸との接触時間のプロ・ソトにおける初期勾配（１０ｇ
コロニー減少数／分）から推定し、次いでこの勾配を使
用したペルオキシ酸の濃度（利用酸素ｐｐｍ）で割るこ
とにより計算した；実験では活性剤添加前の生存細菌数
としてｌｏｇ数７のエフ・ヌクレアタム及びｌｏｇ数５
のニス・ムタンスを用い、活性剤添加後の生存細菌減少
数は約１５分間にわたり測定した。

ジペルオキシ−１，１２−ドデカン二酸が、嫌気性菌対
好気性菌に対し、抗菌剤として公知のペルオキシ酸類を
はじめとするいずれの鎖長のより短いアルキルペルオキ
シ酸類よりも優れた活性及び選択性を有していることは
、表１の活性及び選択性データから明らかである。更に
、低濃度のジペルオキシ−１，１，２−ドデカン二酸が
、歯肉炎、歯周炎及びその他の重度の嫌気性菌感染症に
関与する嫌気性菌に対抗する」二で、極めて有効かつ高
度に選択的であることは、表１のデータから判明する。

本発明の１．１２−ドデカンニペルオキシ酸類−１２− は、口腔疾患の治療又は予防用として極めて適している
。これにはいくつかの理由がある。第１に、］、］１２
−ドデカンニペルオキシ酸類特に非置換のジペルオキシ
−］、］１２−ドデカンニは、例えば過酸化水素とは異
なり、口腔内での酵素的分解に対して比較的安定である
。しかも、本発明の抗菌剤は、口内の粘膜、組織及び好
気性菌の層に浸透して下層の嫌気性菌に到達しかつ殺す
ことから、インビボで有効である。更に、本発明の抗菌
剤は嫌気性菌を選択的に殺すだけではなく、かかる薬剤
はこれら細菌の再増殖をも抑制する。最後に、水性エタ
ノール溶液（水中１５％エタノール）巾約０，１重量％
以−Ｊ−の濃度の場合には、本発明の特定の抗菌剤は抗
カリエス活性を示すと考えられる。

嫌気性菌を殺す１２１２−ドデカンニペルオキシ酸類の
」二記選択性は、嫌気性菌感染を治療する」二で望まし
い。この選択性により感染組織のすべての正常用の破壊
を回避できる。逆に、すべての正常用を破壊する広域ス
ペクトル抗菌剤は、かかる正常用が予防作用を果たして
いる酵母菌感染等の疾患を引き起こすことがある。この
ように、本発明で使用される抗菌剤の嫌気性菌選択性は
、病原嫌気性菌を殺す一方で、一部の正常用を生存させ
ることができる。

口腔疾患の治療に際し、嫌気性菌に対する選択性は化粧
上の理由から特に望まれる。クロルヘキシジンのような
広域スペクトル抗菌剤は歯の汚れを生じさせるが、この
汚れは口内の実質的にすべての細菌を殺したことによる
直接的結果であると考えられる。本発明で使用される特
定のペルオキシ酸類の嫌気性菌選択性は、望ましくない
歯の汚れを生じることなく口腔疾患を治療することから
効果的である。しかも、このようなペルオキシ酸類は漂
白剤でもあるため、かかるペルオキシ酸類が歯に接触し
た場合に汚れを除去する作用を有する。

医薬組成物 ａ、嫌気性菌選択性抗菌剤 本発明の医薬組成物において活性成分として使用される
嫌気性菌選択性抗菌剤は、置換もしくは非置換の１，１
２−ドデカンニペルオキシ酸からなる。このような酸類
の薬学上許容される塩類又はエステル類も使用すること
ができる。本明細書で用いられる“薬学上許容される塩
類又はエステル類“という語は、ジペルオキシ−１，１
２−ドデカン二酸と同様の一般的抗菌作用を有しかつ毒
性面で許容される置換もしくは非置換の１．１２−ドデ
カンニペルオキシ酸の塩類又はエステル類を意味する。

格別限定されない薬学」二許容される塩類の例としては
、アルカリ金属（即ち、ナトリウム、カリウム）、アル
カリ土類金属（即ち、カルシウム、マグネシウム）、無
毒性重金属、アンモニウム及びトリアルカリアンモニウ
ム（即ち、トリメチルアンモニウム）がある。格別限定
されない薬学上許容されるエステル類の例としては、メ
チル及びエチルモノ−及びジエステル類がある。

直鎖１，１２−ドデカンニペルオキシ酸抗菌剤は、炭素
原子１〜６個の直鎖もしくは分岐状アルキル基（好まし
くは、メチル又はエチル）、フェニル、ベンジル、クロ
ロ、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチ
ルアンモニウム、カルボキシ、ベルカルボキシ又はそれ
らの混合基からなる群より選択される１以上の置換基で
置換されていてもよい。通常、１，１２−ドデカン二酸
鎖において、約２以下の炭素原子が置換される。

好ましくは、１．１２−ドデカン二酸鎖は非置換である
（即ち、−（ＣＨ２）、ｏ−）。しかも、嫌気性菌選択
性抗菌剤はニペルオキシ酸（即ち、ＨＯ３Ｃ（ＣＨ２）
Ｉｏ００３Ｈ）であることが好ましい。しかしながら、
非置換もしくは置換の１．１２−ドデカン二酸のペルオ
キシ酸は、１位又は１２位のいずれかに分子中唯一のペ
ルオキシ酸基を有するが、但し炭素鎖の他端にカルボン
酸又はカルボン酸塩（エステル）基か存在する化合物（
例えば、Ｈ０２Ｃ（ＣＨ２）１ｏＣＯ３Ｈ）であっても
よい。本発明の医薬組成物は、ジペルオキシ及びモノペ
ルオキシ−１，１２−ドデカン二酸及び／又はかかる酸
類の医学上許容される塩類もしくはエステル類の混合物
を含有していてもよい。

本発明のペルオキシ酸抗菌剤は公知の化合物である。そ
れらは、例えば１９８４年１１月２０日発行のハートマ
ン（Ｉｌａｒｔｍａｎ）の米国特許第４．４８３，７８
１号明細書；及び、１９７６年１０月２６日発行のベネ
ディクト（Ｂａｎｃｄｉｃｔ）の米国特許第３，９８８
，４３３号明細書で開示された方法の如き公知の方法に
よって合成される。

両方のこれら特許の開示は、参考のため本明細書に包含
される。

嫌気性菌選択性抗菌剤は、通常本発明の医薬組成物巾約
０．００１〜約９９．９重量％、更に好ましくは組成物
巾約０．　１〜約８０重量％を占める。医薬組成物の形
態（例えば、錠剤、ペースト；溶液）及び組成物の用途
（例えば、練り歯みがき剤；口内洗浄剤；ボディ洗浄剤
）に応じて、嫌気性菌選択性抗菌剤の好ましい濃度は、
これら各々の組成物のタイプ毎に狭い範囲となる。この
ような具体的な組成物のタイプ毎の好ましい活性濃度範
囲については、以下で更に詳細に説明されている。

ｂ、薬学」二許容される担体 嫌気性菌選択性抗菌剤の他に、本発明の医薬組成物は必
ず薬学上許容される担体を含有している。

本明細書で用いられる”薬学上許容される担体”という
語は、嫌気性菌感染が治療されるべきヒト又は動物の体
内又は表面」二の部位に嫌気性菌選択性抗菌剤を放出す
るために適した１以上の相溶性固体もしくは液体のフィ
ラー希釈剤又は被包物質を意味する。ここで用いられる
“相溶性”という語は、担体成分が、使用時組成物の嫌
気性菌感染治療又は予防効力を実質上減少させる相互作
用が生じないように活性剤と相互に混合し合わなければ
ならない、ということを意味する。薬学上許容される担
体は、ヒト又はより下等の動物への投与に適するように
、当然のことながら十分に高純度でかつ十分に低毒性で
なければならない。

本発明の医薬組成物は、組成物の投与方法及び組成物で
治療されるべき体の一部に適合するように選択された薬
学上許容される担体を含有している。このように、組成
物が例えは痒疹用の腟潅注剤、ボディ洗浄剤又は歯肉炎
用の口内洗浄剤として使用される場合には、組成物は、
組成物投与用溶液の調製のために使用される水（又は、
口内洗浄剤の場合、典型的にはエタノール・水）媒体に
迅速に溶解する固体成分によって処方されることか好ま
しい。クリーム剤又はゲル剤は例えば痒疹冶療用として
使用され；練り歯みがき剤、粉末みがき剤、ゲル歯みが
き剤、口内スプレー、トローチ剤、チューインガム及び
小袋（ｓａｃｈｅｔ）は口腔内で使用される。

口腔内で使用される本発明の医薬組成物向けの薬学」二
許容される担体は、以下で更に十分に説明されるような
練り歯みがき剤、粉末みがき剤、練り歯みがきゲル剤、
口内洗浄剤、口内スプレー、チューインガム、トローチ
剤及び小袋における通常の慣用的な成分を含有すること
ができる。一般には、しかしながら、薬学」二共用され
る担体は、組成物が相当期間貯蔵される場合には、反応
性ヒドロキシ基がない物質であって、通常、例えばアミ
ノ、アミド、ヨード、ブロモ、スルフヒドリル基、不飽
和基、イミノ及びチオエーテル結合のような他の反応部
位を有する物質でなければならない。このように、本発
明の組成物は使用直前まで全体的又は実質的に無水状態
であることが好ましい。水は次いで、使用直前に、例え
ば水に無水医薬組成物を溶解することにより、組成物に
加えられる。

しかしながら、反応性担体であっても、反応性担体がペ
ルオキシ酸抗菌剤から別個に分割又は貯蔵され、製品が
成分混合後直ちに使用される場合には、本発明の組成物
を処方するために使用されてもよい。例えば、練り歯み
がき剤組成物は、通常研摩用物質、起泡剤、結合剤、湿
潤剤、香味剤を含有している。これらの大半は、相当時
間にわたりペルオキシ酸抗菌剤と接触し続けることはで
きない。したがって、本発明の練り歯みがき剤組成物の
成分は、通常、使用直前に混合できるように、別々の容
器又は室に分割される。相溶性添加剤及び活性剤が、本
発明の組成物のペルオキシ酸活性含有成分と混合されて
もよい。

歯みがき剤組成物（例えば、ペースト歯みがき剤、ゲル
歯みがき剤及び粉末みがき剤）は、通常、嫌気性菌選択
性ペルオキシ酸抗菌剤の他に、通常の慣用的な歯みがき
剤組成物成分からなる薬学上許容される担体を含有して
いる。１９７６年１０月２６日発行のベネディクト（Ｂ
ｅｎｅｄｉｃｔ）の米国特許第３，９８８，４３３号明
細書は、このような通常の慣用的な薬学上許容される担
体について具体的に開示している。この特許の開示は参
考のため本明細書に包含される。通常、本発明の歯みが
き剤は、上記の如く別々に貯蔵されるペルオキシ酸抗菌
剤と混合した場合に貯蔵安定性の面で適さない担体と一
緒に、研摩用物質、香味剤、甘味剤、着色剤、乳化剤、
増粘剤、湿潤剤、アルコール類及び／又は水を含有する
。

典型的には、本発明の歯みがき剤組成物は、組成物巾約
０．Ｏ］〜約５０重量％、好ましくは約０．０１〜約３
５重量％、更に好ましくは約１〜約３５重量％の量で嫌
気性菌選択性抗菌剤を含有する。したかって、南みがき
剤組成物の薬学上許容される担体成分は、組成物中、通
常約５０〜約９９．９９重量％、好ましくは約６５〜約
９９．９９重量％、更に好ましくは約６５〜約９９重量
％を占める。

本発明の歯みがき剤において薬学−Ｊ−許容される担体
の一部は、歯みがき剤組成物中約０．５〜約９５重量％
、好ましくは約１０〜約６０重量％の歯科研摩用物質で
あることが好ましい。

本発明の口内洗浄剤組成物は、水に迅速に溶解する無水
固体粉末、錠剤又はカプセル濃縮剤の形態である場合が
多い。口内洗浄剤組成物は、エタノール・水混合物（エ
タノール：水の容量比的１：２０〜約１：２；好ましく
は１５％エタノール溶液）の形態であってもよい。濃縮
剤は、固体物の迅速な崩壊及び水性担体への溶解を容易
にするため、薬学上許容される担体の一部として、キレ
ート剤と一緒に起泡剤及び／又は界面活性剤（好ましく
は、非イオン系界面活性剤）を含有するように処方され
ることが好ましい。好ましい起泡剤は、炭酸塩及びクエ
ン酸塩又は重炭酸塩及びクエン酸塩の混合物である。本
発明には、口内洗浄濃縮剤及び水性エタノール口内洗浄
液の両方が含まれる。

口内洗浄剤組成物は、通常、嫌気性菌選択性抗菌剤の他
に、上記起泡剤と一緒に、香味剤、甘味剤、湿制剤、起
泡剤、着色剤、研摩剤等の口内洗浄剤に典型的に存在す
る他の成分からなる薬学上許容される担体を含有する。

上記のように、組成物の貯蔵安定性を保持するためには
、一部又は全部の薬学上許容される担体成分を使用直前
までペルオキシ酸抗菌剤とは別々に保存しておくことが
必要であろう。１９７６年１０月２６日発行のベネディ
クト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ）の米国特許第３．９８８，４
３３号明細書は、本発明で使用予定のタイプの口内洗浄
剤組成物の製造に関して開示している。この特許の開示
は参考のため本明細書に包含される。

典型的には、本発明の無水口内洗浄濃縮剤組成物は、前
記歯みがき剤組成物と同様の濃度の嫌気性菌選択性抗菌
剤及び薬学上許容される担体からなる。他方、本発明の
水性口内洗浄液は、組成物巾約０．００１〜約１０重量
％、更に好ましくは約０．０１〜約１重量％、最も好ま
しくは約０．０５〜約０．　５重量％の量で嫌気性菌選
択性抗菌剤を含有する。このような組成物中の水性担体
は通常エタノール／水混合物からなり、組成物中約９０
〜約９９．９９９重量％、更に好ましくは約９９〜９９
．９９重量％、最も好ましくは約９９．５〜約９９．９
５重量％の量で存在する。

口内スプレー、トローチ剤、チューインガム、小袋、ク
リーム剤、ゲル剤、粉末、ボディ洗浄剤、ボディローシ
ョン等の形態の本発明組成物の製造は、前記記載及び参
考のため本明細書に包含される例えばベネディクト（Ｂ
ｅｎｅｄｊｃｔ）の米国特許第３．９８８．４３３号明
細書；ライオンズ（Ｌｙｏｎｓ）の米国特許第４，４７
２，３７３号明細書；ブラーベンシュテラター（Ｇｒａ
ｂｅｎｓｔｃｔｔｅｒ　）らの米国特許第４，０８３，
９５５号明細書の開示から当業者によって容易に実施す
ることができる。

最後に、水性媒体中で使用される本発明組成物（例えば
、口腔内で使用される経口組成物；癌瘉治療用ボディ洗
浄剤；腟潅注剤）の薬学上許容される担体の一部として
、組成物はホウ素含有脂肪族ペルオキシ酸安定剤を含有
していることが好ましい。このような安定剤の使用につ
いては、同時出願のサムパスカマ−（Ｓａｍｐａｔｈｋ
ｕｍａｒ）の米国特許出願第　　　　　　　　　号明細
書に開示されている。更には、かかる組成物は、使用時
に組成物を約５〜約１０、更に好ましくは約７６０〜約
９．０、最も好ましくは約８．０〜約９．０のｐＨに緩
衝することができる薬学上許容される担体を含有してい
ることが好ましい。薬学上許容される担体として使用さ
れる緩衝剤の例としては、格別限定されないが、クエン
酸塩、クエン酸塩／重炭酸塩、リン酸塩及び特にホウ酸
緩衝剤がある。

嫌気性菌感染症の治療方法 本発明は、ヒト又はより下等の動物における嫌気性菌感
染症、特に口腔疾患の治療又は予防方法にも関する。か
かる方法は、置換もしくは非置換の１，１２−ドデカン
二酸又はその薬学上許容される塩類もしくはエステル類
のペルオキシ酸の安全かつ有効な量を上記ヒト又はより
下等の動物に投与することからなる。本発明の方法によ
る治療に特に適した嫌気性菌感染症とは、抗菌剤の局所
投与により治療される感染症である。一般に、局所投与
により治療される組織は、外部粘膜及び皮膚粘膜孔であ
る。

本発明の方法で治療される嫌気性菌感染症の例としては
、格別限定されないが、皮膚又は軟組織の嫌気性菌感染
（例えば、丘疹、ふけ症、ガス懐石・ガス温熱（ｇａｓ
−ｗａｒＩＩＩｉｎｇ　）蜂巣炎、直腸周囲膿瘍、胸部
膿瘍、皮膚障害、創傷感染、ウシ乳腺炎）、膣感染（例
えば、外部膣膿瘍）、子宮感染（例えば、子宮感染）、
尿管感染、眼感染（例えば、結膜炎、まぶた感染）、耳
感染（例えば、中耳炎、乳様突起炎）、腔部感染（例え
ば、副鼻腔炎）及び口腔疾患（例えば、ヴアンサン感染
、歯周疾患）がある。本発明の治療方法では一般に対象
とならないものは、活性剤を感染組織に放出する腸溶的
又は全身的治療方法が必要な、腹部感染、心血管感染、
中枢神経系感染、肺感染、胃腸感染及び骨関節感染のよ
うな内部嫌気性菌感染症である。特定の嫌気性菌感染症
については、ヒト疾患におけるファイルゴールド嫌気性
菌（アカデミツクブレス社、ニューヨーク、１９７７年
）［Ｆｉｎｅｇｏ閉’ｓ　Ａｎａｅｒｏｂｉｅ　Ｂａｃ
Ｌｅｒｉａ　ｉｎ　ｌｌｕｍａｎＤｉｓＯａｓｅ　（Ａ
ｃａｄｅｍ４ｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ。

１９７７）　）及び嫌気性菌；疾患における役割（チャ
ールズ・シー・トーマス発行、スプリングフィールド、
イリノイ；アルバート・バローズら５編集；］９７４年
［Ａｎａｅｒｏｂｉｃ　ｌ３ａｅｔｅｒｉａ：　Ｒｏｌ
ｅ　１ｎＤｉｓｅａｓｅ　（ｐｕｂｌｉｓｂｅｄ　ｂｙ
　Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｃ，Ｔｈｏｍａｓ。

Ｓｐｒｉｎｇｒｉｃｌｄ、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ；　Ａｌ
ｂｃｒｔ　Ｂａｌｏｗｓ、　ｅｔ　ａｌ、。

ｅｄｉｔｏｒｓ；　１９７４））において更に詳細に開
示されているが、これら両方の開示は参考のため本明細
書に包含される。

本明細書で用いられる“口腔疾患”という語は、口腔内
で細菌、特に嫌気性菌によって罹患し及び／又は継続す
る疾患を意味し、例えは、歯周疾患、＝　２７− 菌肉炎、歯周炎、歯肉症、歯周症、歯周炎腹合症その他
の炎症及び／又は口腔内組織の変性症、カリエス、ヴア
ンザン症、暫壕熱口内炎及び悪臭のような疾患を含む。

更には、特に、歯槽感染、歯膿腫（例えば、顎蜂巣炎、
顎骨髄炎）、急性懐石潰瘍性歯肉炎（即ち、ヴアンサン
感染）、感染性胃炎（即ち、頬粘膜の急性炎症）及び水
癌（即ち、懐石性胃炎及び懐石性口腔癌炎）も含まれる
。口部及び南部の感染症については、ファインゴールド
、ヒト疾患における嫌気性菌（Ｐｉｎｃｇｏｌｄ、　Ａ
ｎａ−ｅｒｏｂｊｃ　Ｂａｃｔｅｒｉａ　ｉｎ　Ｈｕｍ
ａｎ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　）　、第４章。

第７８−１０４頁及び第６章、第１．１５−１５４頁（
アカデミツクブレス社、ニューヨーク。

１９７７年）で更に詳細に開示されているが、その開示
は参考のために本明細書中に包含される。

本発明の治療方法は、歯周疾患、歯肉炎及び／又は歯周
炎の治療又は予防に際し特に有効である。

本明細書で用いられる“安全かつ有効な量”という語は
、正常な医学的判断の範囲内において、治療すべき感染
症の重篤度を有意に軽減させるためには十分であるもの
の、重度の副作用を避けるためには十分に低い、置換も
しくは非置換の１゜１２−ドデカン二酸のペルオキシ酸
又はその薬学上許容される塩類もしくはエステル類の量
（合理的利益／危険比）を意味する。本発明の抗菌剤の
安全かつ有効な量は、治療すべき具体的感染症（例えば
、口腔疾患）、治療すべき患者の年令及び身体症状、感
染の重篤度、治療期間、併合療法の種類、使用した抗菌
剤の具体的形態（例えば、酸、塩及び／又はエステル）
、抗菌剤に用いられた具体的ビヒクル、並びに医者の知
識及び習熟度に関する要因によって変動する。

一般に、安全かつ有効な量は、１回につき、ジペルオキ
シ−１，１２−ドデカン二酸約１×１０−４ｇ以」二、
好ましくはジペルオキシ−１゜１２−ドデカン二酸約ｌ
Ｘ１０’ｇ〜約１ｇ、更に好ましくはジペルオキシ−１
，コ２−ドデカン二酸約ｌＸ１０’ｇ〜約０．０１ｇで
ある。更に、感染部位に局所投与される水性溶液中の嫌
気性菌選択性抗菌剤の濃度は、約０．００１〜約１０重
量％（ジペルオキシ−１，１２−ドデカン二酸による利
用酸素的１゜２〜約１２，０００ｐｐｍ）、好ましくは
約０．００１〜約１重量％（ジペルオキシ−１，１２−
ドデカン二酸による利用酸素的１．２〜約１，２００ｐ
ｐｍ）、更に好ましくは約０９０１〜約１重量％（ジペ
ルオキシ−１゜１２−ドデカンニによる利用酸素約１２
〜約１、．２００ｐｐｍ）であり、約０．０５〜約０．
５重量％（ジペルオキシ−１，１２−ドデカン二酸によ
る利用酸素約６０〜約６００ｐｐｍ）が最も好ましい（
特に経口投与の場合であって、更に抗カリエス効果を得
る場合）。

上記のように、本発明の治療方法により本発明の組成物
を有効に使用するためにはペルオキシ酸含有組成物を水
に接触させた後比較的短時間でかかる組成物を投与する
ことが一般に必要である。

本発明の洗浄液の場合、それらは投与すべき水性溶液の
調製後約３０秒〜約１分で使用することが好ましい。投
与前の時間は、本発明の他のタイプの組成物の場合、例
えば通常使用開始時のみ有効量の水と接触させる組成物
（例えば、練り爾みがき剤、チューインガム、トローチ
剤）又は全く水と接触させない組成物（例えは、Ｗ＝Ｉ
Ｍ治療用のクリーム剤又はローション）の場合には通常
さほと制限されない。水和時と使用時との時間差は、薬
学上許容される担体の成分が不活性化に対してペルオキ
シ酸抗菌剤を安定化させる物質からなる場合にもさほど
重要ではない。

下記例は、本発明の嫌気性菌選択性抗菌剤組成物及び方
法と、かかる組成物及び方法の利用により得られる効果
とについて説明する。これらの例は本発明について説明
するものであるが、それを限定するものと解すべきでは
ない。

例１ 本発明の口内洗浄剤は下記組成を有する：ＤＰＤＡ１）
０．１　　　０．２ ホウ酸　　　　　　　０．　１３３　０．２６６サツカ
リンナトリウム　０．　１０２　０．　１０２−３１　
＝ ホウ酸ナトリウム　　　０．６８０　０．６８１ＮＨＣ
Ｉ　　　　　　　１．２　　　１．２エタノール　　　
　　　］５　　　１５水　　　　　残部　残部 １）＝ジペルオキシ−１，１２−ドデカン二酸２）＝Ｎ
ａＢ０・１０Ｈ２０ 組成物Ａは次のようにして製造される：１００％エタノ
ール１．０ｇをＤＰＤＡ／ホウ酸混合物（水約２０％含
有の水和物）４３．７５ｍｇと一緒に容器に加え、次い
で１０秒間急速に攪拌する。

この混合物に、エタノール９％、ホウ酸すトリウム０，
７３％、］Ｎ　　ＨＣＩ　　ｉ−＋　３％、サッカリン
ナトリウム０．１１％及び水８９％含有溶液（溶液のｐ
Ｈ約８．５）１４．０ｇを加える。得た混合物を更に１
０秒間攪拌する。製造後、組成物Ａは約１２０ｐｐｍの
利用酸素濃度を有する。

組成物Ｂは上記方法によって同様に製造されるか、但し
ＤＰＤＡ／ホウ酸４３．７５ｍｇＤＰＤＡ／ホウ酸８７
．５ｍｇに変更する。製造後、組成物Ｂは約２４０ｐｐ
ｍの利用酸素濃度を有する。

組成物Ａ及びＢは、歯肉炎又は歯周疾患を治療又は予防
し、しかもカリエスを予防するために口内洗浄液として
混合後、１０分間以内で１日２回使用する。

例２ 痒疹治療又は予防用の本発明のボディ洗浄剤は下記組成
を有する： 重量％ 成　分　　　　　　　　組成物Ａ　組成物ＢＤＰＤＡ１
）Ｏ，］、　　　０．２ リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）　　１　　　　１エタノール
　　　　　　　　１５　　１５水　　　　　　　　　　
　　残部　　　残部１）＝ジペルオキシ−１，１２−ド
デカン二酸組成物Ａ及びＢは、例１の組成物のようにし
て製造される。組成物Ａ及びＢは、痒疹治療又は予防用
のボディ洗浄液として製造した後直に使用される。

例３ 本発明の数種の練り歯みがき剤又はゲル処方剤は、１９
７６年１０月２６日発行のベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉ
ｃｔ）の米国特許第３，９８８，４３３号明細書記載の
方法によって製造される。かがる処方剤の組成は下記の
とおりである。

組成物Ａ　　　　　　　　　　　　　重量％ＤＰＤＡ１
）　　　　　　　　　　　　５％ホウ酸／ホウ酸塩（ｐ
Ｈ−８，５に緩衝）　５％トリアセチン　　　　　　　
　　　　　　残　部組酸物Ｂ ＤＰＤＡｌ）　　　　　　　　　　　　２％ホウ酸／ホ
ウ酸塩（ｐＨ＝８．５に緩衝）　５％鉱油（Ｓ　Ｓ　Ｆ
　−６０）　　　　　　　　　　残　部組酸物Ｃ Ｄ　Ｐ　ＤＡｌ）１．０％ ホウ酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）　　　　　　　５％酢酸
メンチル及びメンテン（１，＋１）　　　　２％アルキ
ル（Ｃ１０−Ｃｔ　２　）硫酸ナトリウム　　４％ポリ
エチレングリコールジエチル　　　　残　部エーテル（
ＭＷＩ　ＯＯＯ） 組成物Ｄ２） 成分Ｉ： ＤＰＤＡｌ）　　　　　　　　　　　　　１．０％ポリ
エトキシ化（４）ヤシ脂肪アルコール硫酸カリウム　　
　　　　　　　　　　　　　４％ラウリル酸メチル　　
　　　　　　　　　残　部成分■： オルトリン酸二カルシウム　　　　　　　４０％ユーカ
リブトール　　　　　　　　　　　　２％ホウ酸／ホウ
酸塩（ｐＨ＝８．５に緩衝）　３％着色剤　　　　　　
　　　　　　　　　０．　１％ラウリン酸メチル　　　
　　　　　　　　残　部１）＝ジペルオキシ−１，１２
−ドデカン二酸２）＝練り歯みかき剤組成物りは、使用
直前に１＝１の比で成分Ｉ及び■を練り歯みがき剤チュ
ーブの別々の室から同時に押出して混合することによっ
て調製される。

上記練りもしくはゲル歯みがき剤１ｍ１（約１ｇ）で３
０秒間１１」１回ブラッシングすれば、歯ブラーりの病
原細菌数を有意に減少させることにより、健康な歯肉組
織を持つ人の恒常的歯肉の健康を促進させることができ
る。組成物は歯肉炎の治療にも有効である。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 手続補正書（方均 昭和６２年４月ユ３日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）置換及び非置換の１，１２−ドデカン二ペル
   オキシ酸類並びにそれらの薬学上許容される塩類及びエ
   ステル類から選択される嫌気性菌選択性抗菌剤０．００
   １〜９９．９重量；並びに（ｂ）薬学上許容される担体
   ０．１〜 ９９．９９９重量％； からなる嫌気性菌選択性抗菌剤組成物。 ２、抗菌剤が、非置換のジペルオキシ−１，１２−ドデ
   カン二酸、非置換のモノペルオキシ−１，１２−ドデカ
   ン二酸、それらの薬学上許容される塩類もしくはエステ
   ル類、及びそれら薬剤の混合物から選択される、特許請
   求の範囲第１項記載の嫌気性菌選択性抗菌剤組成物。 ３、（ａ）非置換のジペルオキシ−１，１２−ドデンカ
   二酸０．０１〜５０重量％；及び （ｂ）薬学上許容される担体５０〜 ９９．９９重量％； からなる、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の嫌気
   性菌選択性抗菌剤組成物。 ４、口内洗浄剤、歯みがき剤、トローチ剤、チューイン
   ガム又はクリーム剤である、特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれか一項に記載の嫌気性菌選択性抗菌剤組成
   物。 ５、薬学上許容される担体が起泡剤、界面活性剤、キレ
   ート剤又はそれらの混合物を含む、実質的に無水の固体
   物としての特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一
   項に記載の嫌気性菌選択性抗菌剤組成物。 ６、起泡剤が、クエン酸塩及び重炭酸塩の混合物並びに
   クエン酸塩及び炭酸塩の混合物から選択される、特許請
   求の範囲第５項記載の嫌気性菌選択性抗菌剤組成物。 ７、（ａ）抗菌剤が組成物中０．００１〜１０重量％を
   占め；並びに （ｂ）薬学上許容される担体が組成物中９０〜９９．９
   ９９重量％を占め、しかもエチルアルコール、水、香味
   剤、甘味剤、湿潤剤、起泡剤及びこれら成分の混合物か
   ら選択される１以上の口内洗浄用成分からなる； 口内洗浄剤としての、特許請求の範囲第１項〜第６項の
   いずれか一項に記載の嫌気性菌選択性抗菌剤組成物。 ８、（ａ）ジペルオキシ−１，１２−ドデカン二酸、モ
   ノジペルオキシ−１，１２−ドデカン二酸、それらの薬
   学上許容される塩類もしくはエステル類及びそれら薬剤
   の混合物から選択される抗菌剤０．００１〜５０重量％
   ；並びに （ｂ）薬学上許容される担体５０〜 ９９．９９９重量％； からなる嫌気性菌選択性抗菌剤歯みがき用組成物。 ９、薬学上許容される担体が歯科研摩用物質を含む、特
   許請求の範囲第８項記載の嫌気性菌選択性抗菌剤歯みが
   き用組成物。 １０、（ａ）抗菌剤がジペルオキシ−１，１２−ドデカ
   ン二酸及びその薬学上許容される塩類もしくはエステル
   類から選択され、抗菌剤が組成物中１〜３５重量％を占
   め；並びに （ｂ）薬学上許容される担体が香味剤、甘味剤、増粘剤
   、着色剤、乳化剤、湿潤剤、アルコール、水及びこれら
   成分の混合物から選択される１以上の歯みがき用成分を
   更に含有し、薬学上許容される担体が組成物中６５〜９
   ９重量％を占める；特許請求の範囲第８項又は第９項記
   載の嫌気性菌選択性抗菌剤歯みがき用組成物。