JPS62226991A

JPS62226991A - ホスホネ−ト誘導体の製法

Info

Publication number: JPS62226991A
Application number: JP7002086A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Kise; 黄瀬　正博; Iwao Morita; 森田　岩男; Masami Tsuda; 正己津田
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1986-03-27
Filing date: 1986-03-27
Publication date: 1987-10-05
Also published as: JPH0552317B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、冠血管拡張作用、血圧降下作用等を有し循環
器系疾病の治療剤として有用な化合物の中間体の製造方
法に関する。

更に詳しくは、本発明は次の一般式（ｎ）＼Ｒ８〔式中、Ｒは、を表わす。ここに、Ｒ１、Ｒ２は同−又は異なって、水
素又は低級アルキルを表わし、Ｒ１とＲ２とが結合して
環状炭化水素を形成してもよい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６は同−又は異なって、水素又は低級アルキルを表わす
。また、Ｒ？　、Ｒ８は同−又は異なって、水素、低級
アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はフェニルを
表わし、Ｒ７とＲ８とが結合して環状アミンを形成して
もよい。〕で表わされる化合物を、溶媒中又は無溶媒で、酸性触媒
を含む水溶液又は計算量の水と接触させて加水分解する
ことを特徴とする、次の一般式（Ｉ）Ｒ−ＣＨ２Ｃ−Ｃ
Ｈ３Ｏ〔Ｉ〕〔式中、Ｒは前記と同じで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ６、Ｒ６も前記と同じ。〕で表わされる環状アセトニ
ルホスポネーＩ・誘導体の製造方法に関するものである
。

本発明に係る化合物（１）は、容易に、冠血管拡張作用
、血圧降下作用等を有し循環器系疾病の治療烟として有
用な化合物である下の構造式を有する化合物（Ａ）に誘
導することができる。

〔式中、Ｒは前記と同じ。Ｒ１＋はニトロ、トリフルオ
ロメチル、ジフルオロメトキシ、２，３−ジクロロ等を
表わす。ＲＩ２は、低級アルキル、アリル、ベンジルオ
キシエチル、フェノキシエチル、ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノエチル等を表わす。ＲＩ３、ＲＩ４は同−又
は異なって、アルキルを表わす。〕従って、本発明は優
良なる医薬品の製造原料を提供するための産業上極めて
有用なる発明である。

（従来の技術）アセトニルホスホネート誘導体の製法としては、これま
でトリアルキルホスファイトとハロアセトンとのアルプ
ゾフ（Ａｒｂｕｚｏν）反応による方法が一般的な製法
として知られている。しかしながらこの反応は同時にペ
ルコラ（Ｐｅｒｋｏｗ）反応が進行してエノールホスフ
ェート体が副生するので、極めて収率の悪い方法であっ
た（八、　Ｋ、　Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ　ａｎｄ　
Ｇ。

Ｔｂｙａｇａｒａｊａｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、、　
　、ＥＬＬ　４１５　　（１９８１）　）。

環状のアセトニルホスホネ−１・誘導体も同様に環状の
ホスファイトとハロアセトンとの反応によって得られる
ことが知られているが（特開昭６０−２４８６９３号公
報、　ＥＰＯ１４１２２２）、この方法は前記した欠点
を有するものであった。

（発明が解決しようとする問題点）この欠点を説明すると、上記の環状のボスファイトの反
応の場合は、副生物としてエノールポスフェートの他に
開環体や税離するハロアルキルが反応したアルキルホス
ホネート体が含まれてくる。そのため収率が悪くまた反
応混合物中より目的物のアセトニル体を単離するのが困
難となったり単離できた場合も純度が低くなったりして
問題が多い。また使用するハロアセトンが催涙性がある
ことや反応が無溶媒で行うことが多く大量合成の場合の
温度調節が困難なこと等、製法としての欠点が多い。

ところでポートノイ　（Ｎ、八、　Ｐｏｒｔｎｏｙ　）
らは、フ。

ロピニルホスホネート誘導体にアミンを作用させた後、
蓚酸水溶液により加水分解してアセトニルホスホネート
を取得する反応を報告している（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、
。

■互、　１３９７）。

更に、モルール（Ｊ、　Ｙ、　Ｍｏｒｏｕｒ）らは、ア
レニル環状ホスホネートにアミンを作用させて本発明の
原料化合物（ＩＩ）の取得反応を報告している（Ｃ，Ｒ
。

Ａｃａｄ、　Ｓｃ、　Ｐａｒｉｓ、　　ｔ、２Ｂ帆５ｅ
ｒｊｅｃ、　　４７３　（１９７５）　）〔注・一般式
（ｎ）においてＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ”　
＝Ｈで、Ｒ”−■−１かつＲ８＝イソプロピル、又は、
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ”　＝Ｒ６＝Ｈで、Ｒ？’
＝Ｒ’８−エチルの場合のみ。〕。

本発明者らは、上記の文献記載の事実を考慮しながら、
前記したアセトニルホスホネート誘導体製造の欠点を克
服し、化合物（１）を簡単かつ効率的に製造することが
できる方法を提供する目的で鋭意研究を重ねた結果、以
下に詳述する本発明を想到することになったものである
。

（問題点を解決するための手段）本発明は、化合物（ｎ）を溶媒中又は無溶媒で酸性触媒
を含む水溶液又は計算量の水と接触させて加水分解する
ことにより、（１）が緩和な条件で定量的に得られると
いう新知見に基づくものである。

化合物（ｎ）は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ”＝Ｒ６
＝Ｈで、Ｒ７＝ＨかつＲ１１＝イソプロピル、及び、Ｒ
１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ”　＝Ｒ６＝Ｈで、Ｒ？　＝
Ｒ８＝エチルの場合を除き、文献未記載の新規化合物で
ある。

本発明に係る化合物（Ｉ）は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝ＲＳ
　＝ＨでＲ４＝ＲＢ　＝アルキルの場合には、シス体及
びトランス体の立体異性体が生じることとなるが、後記
実施例で示すように、シス体及びトランス体の分離が極
めて容易に行うことができることも、本発明が有する格
別の特徴である。

本発明化合物中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
として表わされる低級アルキルとしては、炭素数１〜４
の直鎖状又は分枝状のものがみく、例えば、メチル、エ
チル、ロープロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。Ｒ
１とＲ２とが結合して環状炭化水素を形成する例として
は、環の大きさとして４〜６員のものを挙げることがで
きる。

Ｒ７、Ｒ１１として表わされる低級アルキルとしては炭
素数１〜７の直鎖状又は分枝状のものがよく、前記Ｒ１
−Ｒ”に例示したもののほか、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ
−ヘプチル、イソへブチル等を挙げることができる。ア
ラルキルとしては炭素数７〜８のものがよく、例えば、
ベンジル、フェネチル等を挙げることができる。シクロ
アルキルとしては炭素数５〜６のものがよく、例えば、
シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができ
る。Ｒ７とＲ８とが結合して環状アミンを形成する例と
しては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン等を挙げ
ることができる。

一般式（１）で表わされる本発明に係る化合物としては
、例えば、以下のものを挙げることができる。

２−アセトニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホ
スホリナン、２−アセトニル−５，５−ジメチル−２−
オキソ−１，３，２−ジオキサホスボリナン、２−アセ
トニル−４，６−シメチルー２−オキソ−１，３，２−
ジオキサホスホリナン、２−アセトニル−５−メチル−
２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン、２−
アセトニル−５−エチル−２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホリナン、２−アセトニル−５−イソプロピ
ル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン、
２−アセトニル−５，５−ジエチル−２−オキソ−１，
３，２−ジオキサホスホリナン、７−アセトニル−７〜
オキソ−６，８−ジオキサ−７−ホスファスピロ（３，
５）ノナン、３−アセトニル−３−オキソ−２，４−ジ
オキサ−３−ホスフアスビロ（５，５）ウンデカン。

一般式（ｎ）で表わされる本発明に係る化合物の−Ｎ−
Ｒ７基としては、例えば、以下のものを挙げ＼Ｒ８ることかできる。

アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブ
チルアミノ、５ｅｃ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミ
ノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、シクロ
へキシルテミノ、ベンジルアミノ、アニリノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイ
ソブチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ピペリジノ、
ピロリジノ、モルホリノ。

本発明の方法を更に詳しく述べる。

本発明において用いる溶媒は化合物（１１）及び化合物
〔１〕を溶解する性質のものがよく、かつ遊離して生成
するアミン化合物の塩類（注・用いた酸触媒との塩であ
る）を溶解しないものが最適である。

本発明において用いる溶媒としては、例えば、以下のも
のを挙げることができる。

酢酸エチル、ベンゼン、トルエル、キシレン、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、トリクレン、ジクロルエタン、
アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
ーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの
混合溶媒。

本発明において用いる酸性触媒としては、鉱酸又は有機
酸がよく、例えば、以下のものを挙げることができる。

塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、蓚酸、
マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ｐ−１−ルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸。

本発明において用いる酸性触媒の量は、０．１当量から
数当量までがよく、好ましくは等量を用いて遊離するア
ミンと塩を生成して中和されるのがよい。

用いる水の量は、計算量以上であれば反応は完全に進行
させることができる。

この反応は、室温下で容易に進行させることができ、は
とんど加熱する必要はないが、場合によっては５０〜６
０°Ｃに加温すると反応を促進させることができる。

反応時間は反応に用いる〔■〕、酸性触媒、溶媒等の種
類、量、及び反応温度によって異なるが、通常２〜２０
時間である。

反応終了後は、反応液を分液するか、又は水が少ない場
合には析出するアミンの塩を濾去し、濾液を濃縮するだ
けで純度の極めて高い化合物（１）を取得することがで
きる。

本発明においては、特に、酸性触媒として、市販される
蓚酸（２！ｈｏを結晶水として保有するもの）を用いる
場合には、その保有する結晶水により加水分解が進行し
、生成するアミンの蓚酸塩は有機溶媒に溶は難いので、
後処理が極めて容易となる。

本発明に係る化合物（ＩＩ）は、以下のようにして取得
することができる。

一般式（Ｉ［［）％式％）〔式中、Ｒは前記と同じ。〕で表わされるアレン化合物と等モル又はそれ以上の一般
式（ＩＶ）〔式中、Ｒ７、Ｒ８は前記と同じ。〕で表わされるアミンを、有ｔａ溶媒中又は無溶媒で室温
又は加熱下に反応させると、好ましい収率で化合物（ｎ
）を得ることができる。

この反応における有機溶媒としては、前記した本発明に
おける溶媒を用いることができる。また、この反応にお
ける（ＩＶ）としては、沸点が５０〜１００℃のものが
よく、生成する（ｎ）が結晶するか又は〔■〕の塩類が
用いる溶媒に溶けＩＩＩいものが望ましい。

この反応における（ＩＶ）としては、例えば、イソブチ
ルアミンを挙げることができる。

この反応はほとんど完全に進行しかつ副生成物がなく定
量的に進行することが特徴である。この反応によって取
得することができる［１１）は従って、これを単離する
ことなく本発明の原料として利用することができる。こ
のことも、本発明が工業的に極めて有利であることを示
している。

即ち、この反応においては、過剰の（ＩＶ）を用いた場
合には、（ＩＩＩ）に（ＩＶ）を反応させた後、一度反
応液を濃縮し、その後再度有機溶媒に熔解して本発明の
方法を実施することができる。また、この反応において
（ＩＩＩ）と等モルの（ＩＶ）を用いた場合には、ＣＩ
［［］に（ＩＶ）を反応させた後、そのまま加水分解条
件を適用して本発明の方法を実施することができるもの
である。

本発明に係る化合物（ｎ）はまた、以下のようにしても
取得することができる。

一般式（Ｖ）Ｒ−ＣミＣ−ＣＩ−１３（Ｖ　：１〔式中、Ｒは前記と同じ。〕で表わされるプロピニル化合物を、（ＩＶ）で表わされ
るアミンと反応させることにより（Ｉｆ）を取得するこ
とができる。この反応は前記した（ＩＩ［）と〔■〕と
の反応と同じ条件で行うことができるが、反応性がより
弱いため、一般的には過剰の（ＴＶ）を用いるとよい。

また無溶媒で反応を行うのが好ましい。

紙上のことから明らかなように、本発明に係る化合物Ｃ
Ｉ［］は更に、上述した化合物（Ｉ［［）と化合物（Ｖ
）との混合物に、化合物（ＩＶ）を上述した条件と同様
の条件で反応させることによっても取得することができ
る。

上述した化合物（ＩＶ）は公知化合物であって容易に取
得することができる。

上述した化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｖ）とは、以下の
ようにして取得することができる。

一般式〔■１〕Ｒ−Ｃ１（Ｖｌ）〔式中、Ｒは前記と同じ。〕で表わされるクロロポスファイト化合物は、そのほとん
どが公知化合物であるが（Ｉｌ、　１．　Ｌｕｃａｓ、
　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７２．５４９１　（１９５０）
　、　　　Ｄ、　ＩＡ、　Ｈ旧ｔｅ。

ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊ、　　八ｍ、　　ＣＩ＋ｅｍ、
　　Ｓｏｃ、＋９２＋　　７１２５　　（１！１７０）
　　〕　、公知ではない化合物も同様にして三塩化リン
とグリコール類とから一工程で極めて容易に取得するこ
とができる。

上記化合物（Ｖｌ）を公知の方法によりプロパルギルア
ルコールと反応させることにより（ＩＩＩ）及び〔■〕
を取（Ｍすることができる。この反応を詳述する。

即ち、（Ｖｌ３とプロパルギルアルコールとを適当な溶
媒に熔解し、脱酸剤の存在下に、−５〜５℃の温度で反
応させるとプロパルギルポスファイトを取得することが
できる。

この溶媒としては有機溶媒が好ましく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロボルム、ト
リクレン、エーテル等を挙げることができる。また、脱
酸剤としては、例えば、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリン等の三級アミン、ピリジン、ピコリン等の芳香族
アミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性
物質等を挙げることができる。

反応の後は、析出する脱酸剤の塩を濾去して、反応液を
加温すれば転位反応が進行してＣＩＩＩ）を取得するこ
とができる。

（ＩＩＩ）はまた、塩基の存在下に加温すると転位反応
が進行して（Ｖ）を取得することができるものである。

従って、上記のＣＩＩＩ）を取得する過程で塩基が存在
する条件の場合には、反応は〔■〕で止まることなく異
性化して（Ｖ〕を与えることとなる。

〔■〕及び〔■〕は、その共存する状態においても本発
明に係る化合物Ｃ１１）を与えることができるのである
から、（Ｖｌ）及びプロパルギルアルコールを原料とす
る上記反応によって得ることができる反応液そのものか
ら（ＩＩＩ３又は〔■〕を単離することなくこれに化合
物（ＩＶ）を反応させて（ＩＩ）を取得することができ
る。〔■〕はまた前述したように単離することなく本発
明の原料として用いることができるものであり、本発明
方法によって最終目的物たる化合物〔１〕を取得するこ
とができるものである。

従って、化合物〔■〕、プロパルギルアルコール、及び
化合物（ＩＶ）を原料とする」二記一連の反応は、その
中間体を単離することなく、ｌポット内において順次実
施することができる極めて工業的に有利な反応である。

本発明の最大の特徴は、実は、この点にある。

（以下次頁）（実施例）以下に本発明の参考例及び実施例を掲げて本発明を更に
詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定さ
れるものではない。

参考例１２−（２−イソブチルアミノ−１−プロペニル）−２−
オキソ−１，３，２−ジオキサポスボリナンの製法（ａ
）２−アレニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホ
スボリナン８．７７　ｇをアセトニトリル４０ｍ１に溶
解し、室温攪拌下に２当量のイソブチルアミン８．０ｇ
を滴下し、後室温で５時間攪拌する。反応液を濃縮し、
残留物にエーテルと酢酸エチルを加えて結晶化、濾取す
る。排量＝　１１．３　ｇ　　（８９％）、、融点９３
〜９４℃。

元素分析値（ＣＩＤＩ−＋２ｏＩＪＯ３Ｐとして）計算
値（％）　　Ｃ：　５１．４９　　Ｈ：　８．５７　　
Ｎ　：　６．０１実測値（％）　　Ｃ：５１．１９　　
Ｈ：９．１８　　Ｎ　：５．９８ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
　δ：　＝Ｃ−Ｃｌ＋３基が１．９３　（シス体）と２
．２０　（）ランス体）に４／３の比率で現れる。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　３２５０．３０８０
．２９５０．１５９０．１５５５゜１４６０、１２２０
．１１４０．１０５５．　９５５．　９３５．　８８０
．　８１５゜７９０、　７４０゜（ｂ）２−（１−プロピニル）−２−オキソ−Ｃ３，２
−ジオキサホスホリナン１６．０　ｇに室温攪拌下でイ
ソブチルアミン２５．６ｇを滴下する。２０分後に均一
溶液となり発熱する。４時間後に析出結晶を濾取し、石
油エーテルとエーテルの混合溶媒で洗浄する。濾液より
更に結晶を得、粗結晶２１．６ｇ　　（９３％）を得る
。酢酸エチルとエーテルの混液から再結晶。融点９３〜
９４℃。

（Ｃ１上記（ｂｌで使用した２−（１−プロピニル）−
２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの製法
プロパルギルアルコール１３．７ｇとトリエチルアミン
２３．６ｇをドライエーテル４００ｍ１に溶解し、水冷
攪拌下に２−クロル−１，３，２−ジオキサボスボリナ
ン３４．４ｇを滴下する。滴下終了後、０〜５℃で１時
間、その後室温で３時間攪拌し、反応液を濾過する。濾
液を濃縮し、残留物をトルエンに溶解し、少量のトリエ
チルアミンを加えて４時間加熱還流する。反応液を濃縮
し、残留物にエーテルを加えて結晶化、濾取し、エーテ
ル洗浄する。排量＝２４．７ｇ　　（６３％）融点６９
〜７１℃。

元素分析値（Ｃｅ　Ｈ９０３Ｐとして）計算値（％）　
　Ｃ：４ｓ、ｏｔ　　Ｈ：５．６７実測値（％）　　Ｃ
：４４．８４　　Ｈ：５．８２Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｃ
ｍ−’　：　２２２０．１２９５．１２Ｂ０．１０６０
．１０４５゜９７０、　９４０．　８７５．　　’８３
０．　７６５゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ：　１．
６．１〜１．８３　（ｍ、　ＩＩＩ　）　。

２．０７　（ｄ、　３ｔｌ、　Ｊ＝４．７１１ｚ　）　
、　　２．１８〜２．４４　（ｍｔ　Ｉｌｌ　）　。

４．３０〜４．５５　（ｍ、　４１１　）参考例２２−（２−イソブチルアミノ−１−プロペニル”）　−
５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサ
ホスホリナンの製法（ａ）プロパルギルアルコール５．３８ｇとトリエチル
アミン８．０８ｇをアセ１−二トリル２００ｍ１に熔解
し、−５°Ｃに冷却攪拌下２−クロロ−５，５−ジメチ
ル−１，３，２−ジオキサホスボリナン１３．４　ｇを
滴下する。滴下後、１時間冷却した後、室温に戻し４時
間攪拌を続ける。

反応液を濾過し、濾液を２時間加熱還流する。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物をクロロボルムに溶解して水洗
、乾燥後クロロホルムを留去する。残留物にエーテルを
加えて結晶化し、濾取する。結晶排量＝７．７２ｇ　　
（５２％）。酢酸エチルとエーテルの混合溶媒から再結
晶して、融点１３１〜１３２℃の２−アレニル−５，５
−ジメチル−２−オキソ−Ｃ３，２−ジオキサホスホリ
ナンを得る。

元素分析値（ＣＢ　Ｈ１３０３Ｐとして）計算値（％）
　　Ｃ：　５１．０７　　Ｈ：　６．９６実測値（％）
　　Ｃ：　５０．８７　　Ｈ：　６．９３Ｉ　Ｒ（ＫＢ
ｒ　）　ｃｍ−１：　１９７５．１９４０．１４Ｂ０．
１４７０．１２８０゜１２３５、１０５０．１００５．
　９７５．　９２０．　８６０．　８４５．　８１５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　δ：　０．９９　（ｓ＋　ａｌ
ｌ　）　、　１．２０　（ｓ、　３Ｈ）　。

３．９４〜４．１６　（ｍ、　４１１　）　、　５．０
６　（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝７．Ｏ１ｌｚ）　。

５．１２　（ｄ、　Ｉｌｌ、　Ｊ−７，０１１ｚ）　、
　５．３９　（ｔ、　ｌ）Ｉ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　＋結晶化した母液より得た混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し上記アレン体０．３４ｇを回収す
る。更に融点７４〜７７℃（エーテルから再結晶）を示
す５，５−ジメチル−２−（１−プロピニル）−２−オ
キソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン２．９ｇを得
る。

元素分析値（ＣＢ　ＨＩ３０３　Ｐとして）計算値（％
）　　　Ｃ：　５１．０７　　Ｈ：　６．９６実測値（
％）　　Ｃ：　５０．８１　　ＨＦ　６．６１１　Ｒ（
ＫＢｒ　　）ａｍ−’　　：　２２００，１４８０．１
２Ｂ０，１０５５，１０００゜９７５、　８４０．　７
９５゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：　０．９０　（ｓ、　
　３１１　）　　、　　１．２９　（ｓ、　　３１１　
）　　。

２．０７　　（ｄ、　　３１１．　　Ｊ＝４．５１１ｚ
）　　。

３．８０〜４．２０　　（ｍ、　　４Ｈ）　　。

（ｂｌ前記（Ｉｌｌで得た２−アレニル−５，５−ジメ
チル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン
６．９０　ｇをアセトニトリル３０ｍ１に溶解し、室温
攪拌下にイソブチルアミン５．３６ｇを滴下して後４時
間攪拌を続ける。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にエ
ーテルを加えて結晶化、濾取し、エーテルで洗浄する。

結晶排量＝８．７２ｇ　　（９１％）。酢酸エチルとエ
ーテルの混合溶媒から再結晶して、融点８８〜８９°Ｃ
の２−（２−イソブチルアミノ−１−プロペニル）−５
，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホ
スホリナンを得る。

元素分析値（ＣＩ２　Ｈ２３Ｎ　０３　Ｐとして）計算
値（％）　　Ｃ：　５５．３７　１．１　：　８．９１
　　Ｎ　：　５．３８実測値（％）　　ＣＦ　５５．０
２　　Ｈ：　９．１２　　Ｎ　Ｆ　５．５６Ｉ　Ｒ（Ｋ
ｎｒ　）　ｃｍ−１：　３２５０．　１９５０．　１８
７０．　１５８５．　１５５０゜１４７０．　１３７０
．１２３０．　１０６０．１００５．　９９０．　９７
５．　８２０゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ：　＝Ｃ−Ｃ
ｌ＋３基が１．９６（ｓ）　　（シス体）と　２．２４
　（ｄ、　Ｊ＝２１１ｚ　）　　（Ｉ・ランス体）に３
／２の比率でみられることにより、トランス体とシス体
の混合物と推定される。

（Ｃ）前記（ａ）で得た５、５−ジメチル−２−オキ八
２−（ｌ−プロピニル）−１，３，２−ジオキサボスボ
リナン１．４０　ｇにイソブチルアミン１．９０ｇを加
えて室温で１時間攪拌後５０℃の水浴上で１時間加熱攪
拌する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物にエーテルを
加えて結晶化し濾取する。結晶排量＝１．８０ｇ　　（
９３％）。

融点８７〜８８℃。

参考例３２−（２−イソブチルアミノ−１−プロペニル）　−４
，６＝ジメチル−２−オキ゛７−１．３．２−ジオキサ
ボスホリナンの製法＋ａ＋ａｌパルギルアルコール６、１６．とトリエチル
アミン１０．１ｇをアセトニトリル２００ｍ１に溶解し
、−５℃で冷却攪拌下、２−クロロ−４，６−シメチル
ー１．３．２−ジオキサホスホリナン１６．９ｇを滴下
する。滴下終了後０°Ｃで１時間攪拌を続け、ついで室
温で４時間反応を続ける。反応液を濾過し、アセトニト
リルで洗浄して濾液を５時間加熱還流する。反応液を減
圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解して水洗、
乾燥後クロロホルムを留去、残留物をカラムクロマトグ
ラフィーに付してｔＷ製する（シリカゲル３００ｇ　。

ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）。

■Ｒｆが約０．４５　（酢酸エチル）を示す油状物５．
６７ｇを得、このものより融点７２〜７４°Ｃを示す結
晶４．８０ｇ　　（２６％）を得る。（ジアステレオマ
ーＡ）元素分析値（Ｃ８ＨＩ３０３　Ｐとして）計算値
（％’）　　Ｃ：　５１．０？　　ＩＩ　ｎ　６．９６
実測値（％）　　Ｃ：　５０．９２　　ＩＩ　：　６．
９４Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−Ｉ　：　２９５０．２
９００．１９７０．１９４０．１４５５゜１４３Ｂ、　
１４１５．１３８５．１２Ｂ５．１２５０．１１７０．
１１３０．１０８０゜９７５、　９５５．　９２５．　
８４５．　８０５．　７９ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　
　δ：　１．３９　（ｄ−ｄ、　６１１．　Ｊ＝２．０
．７．０ＩＩｚ）　。

１．７０〜１．８４　（ｍ、　２１１　）　、　４．４
０〜４．６０（ｍ、　２１１　）　。

５．００　（ｄ、Ｉｌｌ、　　Ｊ＝７．Ｏｌ１ｚ）　　
、　　５．０６　（ｄ、　　ｉｌｌ、　　Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）　　、　　５．４１　　（ｔ、　　ＩＩＩ、　　Ｊ
−７，０１１ｚ）　　。

■Ｒｆが約０．３０　（酢酸エチル）を示す油状物８．
０ｇ　　（４３％）を得る。沸点１４０〜１４２℃１０
．６ｍｍ１１ｇ　、無色油状物。（ジアステレオマーＢ
）Ｉ　Ｒ（ｆｉｌｍ）　ｃ＋ｎ−１：　２９７０．２９３
０．１９６０．１９４０．１４５５゜１３Ｂ５．１３４
０．１２７５．１２４０．１１２０．１０９０．　９７
０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：　１．４３　（ｄ−
ｄ、　３１１．　Ｊ＝２．０．７．０１ｌｚ）　。

１．４９　（ｄ−ｄ、　３１１．　Ｊ＝２．０．７．０
１１ｚ）　、　１．８４〜２．０４　（ｍ、　２１１　
）４．５０〜４．７０　（ｍ＋　ＩＩＩ　）　、　４．
７４〜４．９５　（ｍ、　ＩＩＩ　）　。

５．０１　（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝１．０１１ｚ）　、
　５．０７　（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、
　５．４２　（ｔ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝７．Ｏ１ｌｚ）　
。

（ｂ）前記（ａｌで得た２−アレニル−４，６−シメチ
ルー２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン（
ジアステレオマーＡ）　１．９２ｇをアセトニトリル５
ｎ＋１に溶解し、室温攪拌下にイソブチルアミン１．４
９ｇを滴下する。滴下後室塩で５時間攪拌を続ける。析
出する結晶を濾取し、濾液を減圧下に濃縮して、残渣に
エーテルを加えて結晶を濾取する。結晶排量＝２．４２
ｇ　　（９１％）。

酢酸エチル／エーテルから再結晶して、融点１５１〜１
５２℃の２−（２−イソブチルアミノ−１−プロペニル
）−４，６−シメチルー２−オキソ−１，３，２−ジオ
キサホスホリナンを得る。

元素分析値（ＣＩ２　Ｈ２３Ｎ　０３Ｐとして）計算値
（％）　　Ｃ：５５．３７　　Ｈ：ｅ、９ｔ　　Ｎ　：
５．３８実測値（％）　　Ｃ：５５．０９　　Ｈ：９．
１７　　Ｎ　：５．ｓｔＩ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１
：　３２５０．３０７０．２９６０．１５９０．１５６
０゜（１５４５，肩）　１４６５．１３９０．１２１５
．１１７０．１０９５．　９６５゜９１５、　８７５．
　８１０．　７９ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　δ：、　
＝Ｃ−Ｃｌ＋３基が１．９３　（シス体）と２．１５　
（ｄ、　Ｊ−２，Ｏ１ｌｚ）　　（ｈランス体）にみら
れ、シス体とトランス体の等景況合物と推定される。

（Ｃ）前記（ａｌで得た２−アレニル−４，６−シメチ
ルー２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン（
ジアステレオマー　Ｂ　）　３．７６ｇをアセトニトリ
ル４０ｍ１に熔解し、室温攪拌下にイソブチルアミン２
．９３ｇを滴下する。滴下後室塩で５時間攪拌を続ける
。反応液を減圧下に濃縮して２−（２−イソブチルアミ
ノ−１−プロペニル）−４，６−シメチルー２−オキソ
−１，３，２−ジオキサホスホリナン５．２０ｇ（定量
的）を得る。このものは薄層クロマトグラフィーで１ス
ポットを示ずが結晶化せず、蒸溜すると一部分解するた
め、粗油状物のまま次の反応に用いる。

実施例１２−アセトニル−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホ
スホリナンの製法クロロホルム５０ｍ１と酢酸エチル５０「ｌの混合溶媒
に２−（２−イソブチルアミノ−１−プロペニル）−２
−オキソ−Ｃ３，２−ジオキサホスボリナン１１．６ｇ
を熔解し、室温攪拌下に蓚酸・２　Ｈ２Ｏの結晶７．２
ｇを加えて１６時間攪拌を続ける。析出するイソブチル
アミンの蓚酸塩の結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄後、
濾液を減圧下に濃縮する。残留物を減圧蒸溜にて精製す
る。

沸点１６３〜１６５℃／１ｍｍ１１ｇ　６ｆ４７量−９
，３ｇ　　（９１％）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ　）　　；Ｍ”　　１７８ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２　）　　δ：　１．９６〜２．２２　（ｍ、　２
１１　）　。

２．３８　（ｓ、　３１１　）　、　３．２１　（ｄ、
　２１１．　Ｊ＝２２１１ｚ）　、　４．２６〜４．６
５　（ｍ、　４１１　）　。

Ｉ　Ｒ（ｆｉｌｍ）　ｃｍ−’　：　２９１０．１７１
０．１４２０．１３６０．１２７０゜１２３０、１１４
０．１０５０．　９６０．　９３５．　８７５．　８１
５実施例２２−アセトニル−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，
３，２−ジオキサホスボリナンの製法酢酸エチル１２０ｍ１に２−（２−イソブチルアミノ−
１−プロペニル）　−５，５−ジメチル−２−オキソ−
１，３，２−ジオキサボスボリナン１０．３ｈを溶解し
、室温攪拌下に蓚酸・２Ｈ２０の結晶４．９９ｇを加え
て１６時間攪拌を続ける。析出するイソブチルアミンの
蓚酸塩の結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を減
圧下に濃縮する。残留物にエーテルを加えて結晶化して
濾取する。融点９０〜９１℃。排量＝　７．６９ｇ　（
９４％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：１．０８　（ｄ、　６１１
．　Ｊ＝　３１１ｚ）　。

２．３６　（ｓ、　３！ｌ　）　、　３．２０　（ｄ、
　２１１．　Ｊ　＝２２．５１１ｚ）　、　３．７０〜
４．３５　（ｍ、　４１１　）　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−’　：　１７０５．１４７
５．１３７５．１２７０．１２４０゜１０５５、１００
５．　９８０．　８２０゜実施例３２−アセトニル−４，６−シメチルー２−オキソ−１，
３，２−ジオキサホスホリナンの製法（ａｌクロロボルム１０ｍ１と酢酸エチル３０ｍ１の混
合溶媒に２−（２−イソブチルアミノ−１−プロペニル
）　−４，６−シメチルー２−オキソ−１，３，２−ジ
オキサホスホリナン（融点１５１〜１５２℃）　　４．
１ｇを溶解し、室温攪拌下に蓚酸・２Ｈ２０の結晶１．
９９ｇを加えて１６時間攪拌を続ける。析出するイソブ
チルアミンの蓚酸塩の結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄
後、濾液を減圧下に濃縮して残留物３．４３ｇを得、減
圧蒸溜にて精製する。

沸点１６０〜１６２℃１０．５ｍｍ１１ｇ　、排量−３
，０８ｇ　（９５％）　、　ＭＳ　（ｍ／ｅ　）　　；
Ｍ”　　２０６゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　１．３
９　（ｄ−ｄ、　６＋１．　Ｊ＝２．０．７．２１１ｚ
）　、　１．７５〜１．８８　（ｍ、　２１１　）　、
　２．２１　（ｓ、　３１１　）　。

３．２０　（ｄ、　２１１．　Ｊ＝２２１１ｚ）　、　
４．４４〜４．６２　（ｍ＋　２ｔｌ　）　。

Ｉ　Ｒ（ｆＮｍ）　ｃｍ−１：　１７１０．１２７０．
１２３０．１０８０．　９８０゜（ｂｌ酢酸エチル４０
ｍ１に２−（２−イソブチルアミノ−１−ブロペニル）
　−４，６−シメチルー２−オキソ−１，３，２−ジオ
キサボスボリナン（油状物）　５．１８ｇを溶解し、室
温攪拌下に蓚酸・２　Ｈ２Ｏの結晶２゜５１ｇを加えて
１６時間攪拌を続ける。析出するイソブチルアミンの蓚
酸塩の結晶を濾別し、酢酸エチルで洗浄後、濾液を減圧
下に濃縮して残留物４．２６ｇを得、減圧蒸溜にて楕製
する。沸点１４４〜１４９℃１０．５ｍｍＨｇ　、排量
＝３．８１ｇ　（９３％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）　　δ：　１．４１　（ｄ−ｄ、
　　３１１．　　Ｊ＝２．０．　７．２Ｈｚ）　　、　
　１５１　　（ｄ、　　３１１．　　Ｊ＝７．２１１ｚ
）　　、　　１．９０〜２．０Ｏ（ｎ＋、　　２１１　
　）　　、　　２．３６　　（ｓ、　　３１１　　）　
　。

３．１５　（ｄ、　　２１１．　　Ｊ＝２２Ｈｚ）　、
　　４．５６〜４．７５　（ｍ＋　　ｉｌｌ　）　。

４．７９〜４．９５　（ｍ、　　ＩＩＩ　）Ｉ　Ｒ（ｆ
ｉｌｍ）　　ｃｍ−１：　１７１０．　１２７０．　１
１２０．　１０９０．　９７０゜実施例４２−アセトニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホ
スホリナンの製法２−アレニル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホス
ホリナン１．６ｇを冷却下にメタノール性アンモニア２
０ｍ１を加え４時間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮し
、残留物を酢酸エチルに溶解し、水を加えて分液を４回
繰り返す。水溶液を食塩で塩析し、クロロホルムを加え
て４回抽出して乾燥、クロロホルムを留去し、残留物を
減圧蒸溜にて精製する。沸点１５７〜１６０℃７０．８
ｍｍ１１ｇ　、得！＝１．０　ｇ　。

（すＪ果）本発明の効果を列挙すれば、以下のとおりである。

（１）室温下という緩和な条件で反応が進行する。

（２）使用する試薬は安価であり、取扱上も問題がない
。

（３）後処理が容易である。

（４）副反応が起こらず、定量的に目的物のみが取得で
き収率が高い。

（５）純度が高くて品質の優れた中間体がｉＭられる。

（６）シス体及びトランス体が生じる場合、その分離が
極めて容易である。

従って、本発明は工業的に極めて有利な方法である。

Claims

【特許請求の範囲】次の一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕〔式中、Ｒは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす。ここに、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異なって
、水素又は低級アルキルを表わし、Ｒ＾１とＲ＾２とが
結合して環状炭化水素を形成してもよい。Ｒ＾３、Ｒ＾
４、Ｒ＾５、Ｒ＾６は同一又は異なって、水素又は低級
アルキルを表わす。また、Ｒ＾７、Ｒ＾８は同一又は異
なって、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アラル
キル又はフェニルを表わし、Ｒ＾７とＲ＾８とが結合し
て環状アミンを形成してもよい。〕で表わされる化合物を、溶媒中又は無溶媒で、酸性触媒
を含む水溶液又は計算量の水と接触させて加水分解する
ことを特徴とする、次の一般式〔 I 〕▲数式、化学式
、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒは前記と同じで、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６も前記と同じ。〕で表わされる
環状アセトニルホスホネート誘導体の製造方法。