JPS62198669A - 安定な微細結晶およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式で表われる２−（２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールの熱室定
形微細結晶に関する。

αΣＡ−倶や 、　　　　　　、ＣＨ。

２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾール（以下化合物工と略す）は一連のベンズ
イミダゾール誘導体の研究により見い出された抗潰瘍薬
であり、その作用機序は、胃壁細胞に特異的に存在する
　Ｈ＋＋ＫＡＴＰアーゼ阻害作用にもとすくものであり
、胃酸分泌抑制作用はシメチジンをはるかに上回る。（
特願昭５９−１８２４００） さらに化合物Ｉは強力な胃粘膜保護作用をも有すること
が動物実験などにより明らかになった。

（特願昭６０−１７８９５１） 当該化合物は、比較的熱に不安定であり長期保存のため
には高温条件に晒きないなどの配慮が必要となる。　従
って熱安定性の向上を計ることが望まれた。

ところで、当該化合物は、ジクロロメタン−アセトニト
リルや酢酸エチル−アセトニトリル等の有機溶媒により
再結晶が可能であるが、この系で析出する結晶は５０〜
１００ミクロンの無色柱状結晶が得られる。

一方クロロホルムを用いて再結晶を行うと無色針状結晶
が得られ、このものはＸ線回折により結晶が異なること
が判明している。以後前者をＡ形結晶、後者をＢ形結晶
と呼ぶ。Ａ形結晶とＢ形結晶とはＸ線回折以外にも示差
熱分析でも異なる物理的データを示す。

Ａ形結晶とＢ形結晶の熱安定性を比較するとＢ形結晶の
方が安定であるが、Ｂ形結晶は吸湿性が強く、乳鉢粉砕
やボールミル粉砕など、条件により結晶の転移を起こし
Ａ形結晶が混入してくることが判明した。

黙粉砕は原末の製剤化の段階で行う工程であることから
Ｂ形結晶は医薬品として必ずしも適当でないことが明ら
かとなった。尚、Ｂ形結晶は粉砕ばかりでなく加熱によ
ってもＡ形結晶へ少しずつ転移することから結晶学的に
はＡ形結晶が安定形、Ｂ形結晶が準安定形結晶であると
いうことができる。

従って、Ａ形結晶を熱に対して安定化する方法を確立す
ることは当該分野において意義を持つも持つものと考え
られる。

本発明者らは上記問題点を解決するために鋭意研究を行
った結果、Ａ形結晶の化合物Ｉを粉砕し微細結晶とする
ことにより、伊わめて熱安定性が向上することを見出し
本発明を完成した。

すなわち本発明は １）　平均粒径が１０ミクロン以下で分解点が１２１〜
１２８℃である２−（２−ジメチルアミノベンジルスル
フィニル）ベンズイミダゾールのＡ形微細結晶 ２）　　２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾールの結晶を平均粒径が１０ミクロ
ン以下に粉砕することを特徴とする熱安定形　２−（２
−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイミダ
ゾールのＡ形ｍａｒ結晶の製造法に関するものである。

本発明における分解点とは日局方の融点測定基準に従７
て測定した値である。平均粒径は二〇粒径の和を粒径の
個数で割って得られた値である。

ここでいう粒径ｄ　とは粒子の長径をａ　１短径をｂ　
とするとき　　ｉ下　で表される。

次に、本発明において泪いられる粉砕機としてはメカニ
カルマイクロナイザー（機械的微小化）又は流体エネル
ギーマイクロナイザーがある。メカニカルマイクロナイ
ザーにはパンミル、アトリションミル、スクリュークラ
ッシャー、リングローラーミル、ボールミルなどがあり
、流体エネルギーマイクロナイザーには、ジェットミル
、ジェットパルベライブ、ミクロナイザー、リザクショ
ナイザ噴射式粉砕機、エアーミルなどがある。

好ましくは流体エネルギーマイクロナイザーを月いる方
法であり、この粉砕機では微小化すべき化合物の粒子を
はげしいガス流によりサーキット内に引きずり込み、粒
子はサーキットの壁部に衝突し又粒子同志も（衝突しこ
れによって粒子が粉砕される。この流動エネルギーアナ
ザイザーの主な利点は得られた微小化された粒子の粒子
径が非常に均一でありすなわち粒子径範囲の幅が狭いと
いうことである。ガス圧力としては４−８　Ｋ　ｇ　／
　ｃ　ｍ２好ましくは５−７　Ｋ　ｇ　／　０ｍ２　　
である。粉砕処理量はＩＫ　ｇ　／　ｈ　ｒ’　−１５
Ｋ　ｇ　／　ｈ　ｒの処理が可能である。また、粒子径
は１０ミクロン以下好ましくは５ミクロン以下が良い。

このようにして得られるＡ形の化合物工の微細結晶を７
５℃４８時間の苛酷安定性試験を行ったところ、後述の
表１に示すようい未粉砕のものより明らかに安定性の向
上が確認された。すなわち室温での長期安定性試験にお
いてもこれらの粉砕品は未粉砕品にくらべて安定性が向
上し医薬品としての長期保存が可能となる。つぎに参考
例、実施例を記載して本発明をより具体的に説明する。

参考例１．Ａ形結晶の合成法 （ａ）２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾール４００ｇ　（１，４ｍｏ　ｌ）に塩化メチ
レン１．Ｏｌ及びメタノール１．Ｏｌを加え、室温下１
０分間攪拌し、酢酸２１０ｍ１を加え結晶が完全に溶解
するまで攪拌した。この溶液を内温２〜５℃まで冷却し
、３５％冷過酸化水素水１８０ｍ１及び水１２０　ｍ　
ｌを加える。メタバナジン酸アンモニウム８．８ｇを添
加後、内温２〜５℃を保ちながら９時間攪拌した。２０
％炭酸ナトリウム水を徐々に加え、十分に攪拌後塩化メ
チレン層を分取し、１０％炭酸ナトリウム水、１０％チ
オ硫酸ナトリウム水及び飽和食塩水１゜Ｏｌで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣にアセト
ニトリル２．Ｏｌを加え、析出した結晶を濾取し、２−
　（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズ
イミダゾールのＡ形結晶３１７ｇ（収″４７Ｓ％）を得
た。

ｍｐ　　１１６℃（分解） に８ｒ　、　　　−１ １Ｒｙ、。、−ａｍ　　３１７０，１４８５゜１４３５
．１４００゜ １２６０．１０４０ （ｂ）２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾール１０ｇ９２０％ＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ）
及び酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解した。氷水で冷却
後、３〜５℃を保ちながら１２％Ｎａ０Ｃｌ溶液７０　
ｍ　ｌと２０％Ｎａ０Ｈｉ３′液３０ｍ１の混合液を８
０分間で滴下した。

反応液をざらに同温度で１時間攪拌した後、１０％チオ
硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセト
ニトリルで再結晶し７．９ｇの２−（２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールのＡ形結
晶を得た。

ｍｐ　　　１１６℃（分解） 参考例２．　８形結晶の合成法 Ａ形結晶３５．７ｇをクロロホルム１８０ｍ１に溶解し
室温で２時間静置した。析出した結晶を濾取し室温で１
２時間減圧乾燥し２８．４ｇ　（８０％）のＢ形結晶を
無色針状晶として得た。

Ａ形結晶とＢ形結晶の比較 Ａ形結晶　　Ｂ形結晶 外観　　　無色柱状晶　無色針状晶 分解点　　１１６℃　　　　１１６℃ 示差熱分析　　図１　　　　　　図２ Ｘ線回折　　　図４　　　　　　図５ 示差熱分析　　理学電機社製 （昇温スピード　５℃／　ｍ　ｉ　ｎ 示差走査熱量天秤装置 （ＴＯ−ＤＳＣ８Ｌ　１３Ｓ形）） 実施例１ 無色柱状結晶のＡ形結晶１．０Ｋｇをジェットミル１０
０ＡＳ　（富土産業株式会社）を用いて５゜５　Ｋ　ｇ
　／　ｃ　ｍ２　　の気流圧（こよりＩ　Ｋ　ｇ　／　
ｈ　ｒの導入速度で粉砕し収′４９５％で２−（２−ジ
メチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾー
ルの微細結晶を得た。この微細結晶の平均粒子径は２．
０ミクロンであることが判明した。

外観　白色結晶性粉末 分解点　　１２１−１２７℃ 示差熱分析　　図３ Ｘ線回折　　図４と同じ 熱安定性試験 未粉砕Ａ形結晶及び実施例１で得られた結晶を７５℃、
４８時間放置した。定量は半径４．６ｍｍ１長ざ１５０
ｍｍのＯＤＳ　（山村化学）　　カラムを用い、移動相
はメタノールとＰｈ７．５の１０ミリモルリン酸バッフ
ァ（６５：３５）の混合溶液を用い、検出は２８２　ｎ
　ｍ　（Ｄ　Ｕ　Ｖによや絶対検量線法による面積計算
で求めた。

表１ 表１から未粉砕品に比べ、本発明の方法により得られた
化合ウニの微細結晶の安定性が高いことが明らかである
。

実施例２゜ 製剤例（錠剤） １錠（１８０ｍｇ）中下記成分を含む。

活性成分　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ乳糖　　　
　　　４゜ 結晶セルロース　　　　　　　　　３゜カルボキシメチ
ルｔルα−スカんシウム　　　　　　　　　　　　　　
　２５ヒトａキシプロピルｔルα−ス　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　８ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２実施
例３゜ 製剤例（カプセル剤） 硬カプセル１球（２００ｍｇ）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　１５０　ｍ　ｇ乳糖　
　　　　　２０ 結晶セルロース　　　　　　　　　２３タルク　　　　
　　　　　　　　　　５ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　２

【図面の簡単な説明】

第１〜３図は、それぞれ２−（２−ジメチルアミノベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾールのＡ形結晶、Ｂ
形結晶及びＡ形結晶の微細結晶のＤＳＣ曲線を示す。　
第４〜５図は、それぞれ２−（２−ジメチルアミノベン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾールのＡ形結晶及び
Ｂ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　平均粒径が１０ミクロン以下で分解点が１２１〜１
   ２８℃である２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフ
   ィニル）ベンズイミダゾールの微細結晶。 ２　２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）
   ベンズイミダゾールの結晶を、平均粒径が１０ミクロン
   以下に粉砕することを特徴とする熱安定形２−（２−ジ
   メチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾー
   ルの微細結晶の製造法。