JPS62190073A - 培養液中の微生物の連続培養装置 - Google Patents
培養液中の微生物の連続培養装置Info
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- JPS62190073A JPS62190073A JP61280572A JP28057286A JPS62190073A JP S62190073 A JPS62190073 A JP S62190073A JP 61280572 A JP61280572 A JP 61280572A JP 28057286 A JP28057286 A JP 28057286A JP S62190073 A JPS62190073 A JP S62190073A
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- C12M33/10—Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus by centrifugation ; Cyclones
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、懸濁液中の微生物と共に、培養液中の動物お
よび植物の細胞の連続培養装置に関し、該装置は、ｆｊ
ｌ袢装置を有する培養タンクを備え、該タンクは、新し
い培養媒体の入口と、使用済み培養液の出口とを有し、
分離装置を通過する培養液から懸濁細胞または細胞保持
粒子を分離する回転分１ｆ、Ｉ！を収容し、該分前装置
は、細胞を殆んど除去される培養液の収集空間を有し、
細胞を殆んど除去される培養液の出口は、該空間内に進
入する。
よび植物の細胞の連続培養装置に関し、該装置は、ｆｊ
ｌ袢装置を有する培養タンクを備え、該タンクは、新し
い培養媒体の入口と、使用済み培養液の出口とを有し、
分離装置を通過する培養液から懸濁細胞または細胞保持
粒子を分離する回転分１ｆ、Ｉ！を収容し、該分前装置
は、細胞を殆んど除去される培養液の収集空間を有し、
細胞を殆んど除去される培養液の出口は、該空間内に進
入する。
従来の技術
培養液中で細胞およびその他の微生物を培養ｔするため
、所謂連続層流装置が使用されることは、周知である。
、所謂連続層流装置が使用されることは、周知である。
該装置では、回転フィルタは、所謂醗酵槽ないし生物反
応器において使用され、培養液中の分離すべき微生物、
細胞または細胞保持粒子の直径よりも小さい細孔刈払を
有している。この工程では、媒体は、培養タンク、所謂
醗酵槽ないし生物反応器へ連続的に供給され、一方、細
胞を殆んど除去された培養液は、フィルタの内部に位置
する収集領域から除去される。この様にして、微生物な
いし培養細胞の比較的高いｍｕは、それに関連する高い
製品Ｑ度と共に、排出される培養液に得られる。
応器において使用され、培養液中の分離すべき微生物、
細胞または細胞保持粒子の直径よりも小さい細孔刈払を
有している。この工程では、媒体は、培養タンク、所謂
醗酵槽ないし生物反応器へ連続的に供給され、一方、細
胞を殆んど除去された培養液は、フィルタの内部に位置
する収集領域から除去される。この様にして、微生物な
いし培養細胞の比較的高いｍｕは、それに関連する高い
製品Ｑ度と共に、排出される培養液に得られる。
回転フィルタは、出来るだけフィルタ面の閉塞を防止す
るために使用される。遠心力および剪断力は、回転フィ
ルタの外側に向って堆積する細胞物質に加えられ、その
結果、該細胞物質は、少なくとも大きな程度までフィル
タ面から除去可能である。しかしながら、実際上、回転
フィルタは、それでも、多くの場合に望ましくない様な
短い期間内に閉塞される様になることが出現し、その結
果、ＩＡＩ限は、製品収部に課される。
るために使用される。遠心力および剪断力は、回転フィ
ルタの外側に向って堆積する細胞物質に加えられ、その
結果、該細胞物質は、少なくとも大きな程度までフィル
タ面から除去可能である。しかしながら、実際上、回転
フィルタは、それでも、多くの場合に望ましくない様な
短い期間内に閉塞される様になることが出現し、その結
果、ＩＡＩ限は、製品収部に課される。
本発明の要約
本発明の目的は、公知の装置の上述の欠点を回避するこ
とであり、本発明により、該目的は、分離装置の回転部
分の外周が回転軸線のまわりに回転する回転面内に、培
養液の渦流なし垂直回転円柱を収容する領域が形成され
、懸濁される細胞が分１１すべき細胞の寸法よりも著し
く大きい分！ｉＩＫ詔の外周の開口部を通って該領域か
ら周囲の培養液中に遠心力によって投げ戻される様な態
様に、分離装置の回転部分が形成されることで連成され
る。
とであり、本発明により、該目的は、分離装置の回転部
分の外周が回転軸線のまわりに回転する回転面内に、培
養液の渦流なし垂直回転円柱を収容する領域が形成され
、懸濁される細胞が分１１すべき細胞の寸法よりも著し
く大きい分！ｉＩＫ詔の外周の開口部を通って該領域か
ら周囲の培養液中に遠心力によって投げ戻される様な態
様に、分離装置の回転部分が形成されることで連成され
る。
上述の列挙した特徴を有する本発明の分ＩＩ装置は、遠
心力のみが細胞または細胞保持粒子を分離するのに使用
され、該遠心力が培養液の渦流なし層流の軸方向回転円
柱に作り出され、該液柱から投げ出される粒子が細孔を
有するフィルタの存在によって引き止められることなく
周囲の培養液中に再度投げ戻される点で、公知の回転フ
ィルタとは本質的に異なる。これは、生じる閉塞の危険
、従って不完全な運転の危険および比較的短い時間が経
過した後の分離装置の完全な閉塞の危険さえも回避する
。
心力のみが細胞または細胞保持粒子を分離するのに使用
され、該遠心力が培養液の渦流なし層流の軸方向回転円
柱に作り出され、該液柱から投げ出される粒子が細孔を
有するフィルタの存在によって引き止められることなく
周囲の培養液中に再度投げ戻される点で、公知の回転フ
ィルタとは本質的に異なる。これは、生じる閉塞の危険
、従って不完全な運転の危険および比較的短い時間が経
過した後の分離装置の完全な閉塞の危険さえも回避する
。
使用すべき分離装置は、種々の態様に具現可能である。
一実施例によると、分Ｍ装置は、少なくとも１つの垂直
な中空円筒形ドラムを有し、該ドラムは、回転軸に同心
状に取付けられ、底で閉じられて孔明き壁を有し、形孔
は、分離すべき細胞または細胞保持粒子の寸法よりも著
しく大きい寸法を有している。ドラムの直径および回転
速度は、最小の乱流を有する領域が円筒形ドラム内に作
られる様な態様で、各用途に対して不変でもよい。殆ん
ど細胞のない培養液の抽出は、回転軸に近い円筒の内部
のチャンバから行われる。
な中空円筒形ドラムを有し、該ドラムは、回転軸に同心
状に取付けられ、底で閉じられて孔明き壁を有し、形孔
は、分離すべき細胞または細胞保持粒子の寸法よりも著
しく大きい寸法を有している。ドラムの直径および回転
速度は、最小の乱流を有する領域が円筒形ドラム内に作
られる様な態様で、各用途に対して不変でもよい。殆ん
ど細胞のない培養液の抽出は、回転軸に近い円筒の内部
のチャンバから行われる。
変更実施例は、円筒形ドラムが周辺にわたって均等に分
配されドラムの全体の＾ざにわたって半径方向内方へ延
びるフィンを内部に有することで、本発明によって得ら
れる。この場合には、該フィンは、円筒の内側壁から回
転軸からの所定の距離までその全長にわたって同一距離
を半径方向内方へ延びてもよく、または回転軸までの最
下部分と、回転軸から所定の距離までの最上部分とを伴
って延びてもよい。この場合には、培養液の抽出は、フ
ィンの上側部分と回転軸との間の空間から行われる。こ
の実施例では、乱流なし領域は、フィン間のセグメント
に作られる。
配されドラムの全体の＾ざにわたって半径方向内方へ延
びるフィンを内部に有することで、本発明によって得ら
れる。この場合には、該フィンは、円筒の内側壁から回
転軸からの所定の距離までその全長にわたって同一距離
を半径方向内方へ延びてもよく、または回転軸までの最
下部分と、回転軸から所定の距離までの最上部分とを伴
って延びてもよい。この場合には、培養液の抽出は、フ
ィンの上側部分と回転軸との間の空間から行われる。こ
の実施例では、乱流なし領域は、フィン間のセグメント
に作られる。
更に、本発明によると、有利な実施例は、分離装置が異
なる直径を有し相互に内部に同心状に設置される２つの
垂直な中空円筒形ドラムによって構成され、該ドラムが
中心の回転軸に共に取付Ｇプられ、少なくとも内側ドラ
ムが底で閉じられ、これ等のドラムがその壁に孔を有し
、形孔の寸法が分離すべき細胞または細胞保持粒子の寸
法よりも大きいことで得られる。この場合には、円筒の
直径の比は、最小の乱流が円筒間に作られる様な態様で
各装置に対して選定されてもよい。このとき、培養液の
抽出は、最も内側の円筒と回転軸との間の空間から行わ
れる。
なる直径を有し相互に内部に同心状に設置される２つの
垂直な中空円筒形ドラムによって構成され、該ドラムが
中心の回転軸に共に取付Ｇプられ、少なくとも内側ドラ
ムが底で閉じられ、これ等のドラムがその壁に孔を有し
、形孔の寸法が分離すべき細胞または細胞保持粒子の寸
法よりも大きいことで得られる。この場合には、円筒の
直径の比は、最小の乱流が円筒間に作られる様な態様で
各装置に対して選定されてもよい。このとき、培養液の
抽出は、最も内側の円筒と回転軸との間の空間から行わ
れる。
中心の回転軸に取付けられる少なくとも１つの垂直な円
筒形孔明きドラムを右する本発明の装置の別の効率的に
作用する実施例は、大きい直径を有す円筒によって円筒
形ドラムを少なくともその下部において包囲し、該円筒
が孔なし壁を有し、その両端において開放され、該ドラ
ムおよび円筒が回転軸に共に回転可能に取付【プられ、
攪拌装置がドラム、円筒組立体の下方に配置されること
によって得られる。
筒形孔明きドラムを右する本発明の装置の別の効率的に
作用する実施例は、大きい直径を有す円筒によって円筒
形ドラムを少なくともその下部において包囲し、該円筒
が孔なし壁を有し、その両端において開放され、該ドラ
ムおよび円筒が回転軸に共に回転可能に取付【プられ、
攪拌装置がドラム、円筒組立体の下方に配置されること
によって得られる。
この代りに、孔明さドラムは、孔なし壁を有し培養タン
ク内に回転不能に固定される大きい直径の開放端部の円
筒によって部分的に包囲されてもよく、攪拌装置は、円
筒形ドラムの底の下方の成る４前で該円筒内に配置され
、該固定円筒は、それと該ドラムとの間の環状空間を通
る夫々の軸方向層流を与えて強制する流れ案内装置を更
に備えている。
ク内に回転不能に固定される大きい直径の開放端部の円
筒によって部分的に包囲されてもよく、攪拌装置は、円
筒形ドラムの底の下方の成る４前で該円筒内に配置され
、該固定円筒は、それと該ドラムとの間の環状空間を通
る夫々の軸方向層流を与えて強制する流れ案内装置を更
に備えている。
該包囲円筒は、一般に、それとドラムとの聞の空間に、
従って孔明きドラムの外側に、該流れ状態を形成刃−る
作用を有し、従って、ドラム内の渦流なし軸方向液柱の
形成は、タンク内の周囲液体による分配流作用によって
影響を受けないか、または最小の影響を受ける。
従って孔明きドラムの外側に、該流れ状態を形成刃−る
作用を有し、従って、ドラム内の渦流なし軸方向液柱の
形成は、タンク内の周囲液体による分配流作用によって
影響を受けないか、または最小の影響を受ける。
本発明によると、他の実施例は、回転組立体が回転軸の
周辺にわたって均等に分配され該軸に取付けられ該軸の
半径方向外方へ延びると共に該軸の所定の距離にわたり
垂直に延びるフィンから成ることで１９られる。
周辺にわたって均等に分配され該軸に取付けられ該軸の
半径方向外方へ延びると共に該軸の所定の距離にわたり
垂直に延びるフィンから成ることで１９られる。
この場合には、フィンの数および寸法は、乱流がフィン
の間に生ぜずに、懸濁粒子の半径方向遠心分離が正に実
際に行われる様な態様で設Ｂ１されてもよい。このとき
、殆／ｖど細胞のない培養液の抽出は、フィンの上部に
設けられる凹所によって形成されるフィンの内側の空間
から行われてしよい。 更に他の実施例は、分ｉ装買が
回転軸に所定の角度で位置し相互に最大で１ｍの距離に
装着される幾つかの深皿状回転要素によって構成される
ことで得られる。この場合には、培養液は、外側から深
皿の聞に入り、回転軸の近くの上部で該個所に設けられ
る凹所から中心において抽出されてもよい。しかしなが
ら、この構造の好適実施例によると、細胞を除去される
か、またはほぼ除去される大きさのある培養液は、回転
軸のｔｌ１口部を経て中心において抽出可能であり、該
回転軸は、少なくとも部分的に中空に作られ、好ましく
は、タンクの底を貫通する出口管に軸の下部において結
合される。
の間に生ぜずに、懸濁粒子の半径方向遠心分離が正に実
際に行われる様な態様で設Ｂ１されてもよい。このとき
、殆／ｖど細胞のない培養液の抽出は、フィンの上部に
設けられる凹所によって形成されるフィンの内側の空間
から行われてしよい。 更に他の実施例は、分ｉ装買が
回転軸に所定の角度で位置し相互に最大で１ｍの距離に
装着される幾つかの深皿状回転要素によって構成される
ことで得られる。この場合には、培養液は、外側から深
皿の聞に入り、回転軸の近くの上部で該個所に設けられ
る凹所から中心において抽出されてもよい。しかしなが
ら、この構造の好適実施例によると、細胞を除去される
か、またはほぼ除去される大きさのある培養液は、回転
軸のｔｌ１口部を経て中心において抽出可能であり、該
回転軸は、少なくとも部分的に中空に作られ、好ましく
は、タンクの底を貫通する出口管に軸の下部において結
合される。
回転組立体は、撹拌要素の回転軸に取付けられてもよく
、または培養タンク内に延びる別個の回転軸に取付けら
れてもよい。
、または培養タンク内に延びる別個の回転軸に取付けら
れてもよい。
最後に述べた可能な実施例は、分離要素の回転速度が撹
拌要素の回転速度に独立に調整および調節の可能である
利点を有している。
拌要素の回転速度に独立に調整および調節の可能である
利点を有している。
本発明は、その装置の幾つかの実施例を例として示す図
面に基づいて詳細に下記に説明される。
面に基づいて詳細に下記に説明される。
これ等の図面では、相当する構成要素は、同一の符号で
示される。
示される。
実施例
第１図から第５図までの各々では、シールを形成するシ
ールリング３を介してタンク１の頂上開口部に接触する
カバー２によって頂上において密閉されるタンク１から
成る生物反応器が示される。
ールリング３を介してタンク１の頂上開口部に接触する
カバー２によって頂上において密閉されるタンク１から
成る生物反応器が示される。
一方では、例えばタンク内の動物細胞を培養するために
培養媒体を供給する入口管４がカバーを貫通し、他方で
は、下記で詳細に説明する夫々の分離装置から細胞をほ
ぼ除去される使用済み培養液を除去する出口管５がカバ
ーを貫通する。更に、垂直な回転軸７に取付けられる撹
拌要素６から成る攪拌装置がタンク１内に設けられ、該
軸７は、シールを形成する態様でカバー２を貫通する結
合用ブツシュ８を介して駆動モータ（図示の出力軸９に
結合される。示される図面では、タンク１の一部は、培
養すべき細胞物質が供給される培養媒体１０で充満され
る。運転中、液体１０は、媒体内の細胞の均質な懸濁を
得るために培養媒体と培養物との間の良好な混合を得る
様にタンク内の撹拌要素６によって強烈に混合される。
培養媒体を供給する入口管４がカバーを貫通し、他方で
は、下記で詳細に説明する夫々の分離装置から細胞をほ
ぼ除去される使用済み培養液を除去する出口管５がカバ
ーを貫通する。更に、垂直な回転軸７に取付けられる撹
拌要素６から成る攪拌装置がタンク１内に設けられ、該
軸７は、シールを形成する態様でカバー２を貫通する結
合用ブツシュ８を介して駆動モータ（図示の出力軸９に
結合される。示される図面では、タンク１の一部は、培
養すべき細胞物質が供給される培養媒体１０で充満され
る。運転中、液体１０は、媒体内の細胞の均質な懸濁を
得るために培養媒体と培養物との間の良好な混合を得る
様にタンク内の撹拌要素６によって強烈に混合される。
遠心作用を有する分ＩＩＩＩ装置は、第１図から第５図
までに示される各生物反応器に設けられ、出口管５は、
総ての実施例で分ｍ装置の内部に進入し、一方、入口管
は、タンク１の頂上において分離装置の外部から進入す
る。媒体の一定の供給および一定の除去により、これは
、タンクから分離装置の内部への媒体の流れを生じる。
までに示される各生物反応器に設けられ、出口管５は、
総ての実施例で分ｍ装置の内部に進入し、一方、入口管
は、タンク１の頂上において分離装置の外部から進入す
る。媒体の一定の供給および一定の除去により、これは
、タンクから分離装置の内部への媒体の流れを生じる。
第１図では、分餡装置は、撹拌要素６の回転軸７に永続
的に取付けられる２つの同心状円筒形ドラム１１．１２
から成る。両者のドラムは、孔明き壁を有し、眼孔は、
媒体１ｏに懸濁される粒子（細胞または細胞保持粒子）
よりも著しく大きい。これ等は、例えば、ステンレス鋼
で作られる細孔から成る。該ドラムは、底において閉じ
られ、ドラムの夫々の底１３．１４は、シールを形成す
る態様で軸に装着される。
的に取付けられる２つの同心状円筒形ドラム１１．１２
から成る。両者のドラムは、孔明き壁を有し、眼孔は、
媒体１ｏに懸濁される粒子（細胞または細胞保持粒子）
よりも著しく大きい。これ等は、例えば、ステンレス鋼
で作られる細孔から成る。該ドラムは、底において閉じ
られ、ドラムの夫々の底１３．１４は、シールを形成す
る態様で軸に装着される。
出口管５は、最も内側の円筒形ドラム１２の軸７の近く
の内部に進入する。
の内部に進入する。
ドラム１１．１２のｉｉｊ径の比は、撹拌要素の回転軸
の所与の回転速度と、タンク１内の所与の媒体とにより
、円１ｎ１１．１２間の環状空Ｉｆ１１５に円筒と共に
回転する渦流なし液柱が形成され、該液柱に懸濁される
細胞または細胞保持粒子が該液柱に発生される遠心力を
受け、その結果、タンク中に位置する媒体１０内へ円筒
１１の壁の大きな細孔を通って投げ戻される様な態様に
、選定されてもよい。媒体の連続的な供給および除去の
結果として、フィルタＨ利の閉塞の発生によってＭ害さ
れない連続層流装置が得られる。
の所与の回転速度と、タンク１内の所与の媒体とにより
、円１ｎ１１．１２間の環状空Ｉｆ１１５に円筒と共に
回転する渦流なし液柱が形成され、該液柱に懸濁される
細胞または細胞保持粒子が該液柱に発生される遠心力を
受け、その結果、タンク中に位置する媒体１０内へ円筒
１１の壁の大きな細孔を通って投げ戻される様な態様に
、選定されてもよい。媒体の連続的な供給および除去の
結果として、フィルタＨ利の閉塞の発生によってＭ害さ
れない連続層流装置が得られる。
第２図、第２ａ図に示される実施例では、その壁に比較
的大きい孔を右する円筒形ドラム２１が使用され、該ド
ラムは、撹拌要素の回転軸に取付けられる底２６によっ
て下部で閉じられる。半径方向内方へ延びるフィン２２
は、ドラムの内部に設けられ、フィン２２の頂上は、ド
ラム２１の上側壁に２４において装着されるリング２３
に取付けられ、フィン２２の底は、ドラムに嵌入してド
ラムの底２６に載置されるリング２５に取イ１【プられ
る。出口管５は、頂上のリング２３を通り回転軸７とフ
ィン２２どの間の空間に挿入される。第３図、第３ａ図
の実施例では、円筒形ドラム３１の内側に向って半径方
向へ延びるフィン３２が設けられ、ドラム３１は、壁に
比較的大きい孔を有し、第２図のドラム２１に相当し、
フィンの下側部分は、回転軸７まで延び、上側部分は、
出口管５が進入する凹所３４を有している。該実施例で
は、フィンの下側部分は、回転軸７に固着されるブツシ
ュ３３に取付けられる。
的大きい孔を右する円筒形ドラム２１が使用され、該ド
ラムは、撹拌要素の回転軸に取付けられる底２６によっ
て下部で閉じられる。半径方向内方へ延びるフィン２２
は、ドラムの内部に設けられ、フィン２２の頂上は、ド
ラム２１の上側壁に２４において装着されるリング２３
に取付けられ、フィン２２の底は、ドラムに嵌入してド
ラムの底２６に載置されるリング２５に取イ１【プられ
る。出口管５は、頂上のリング２３を通り回転軸７とフ
ィン２２どの間の空間に挿入される。第３図、第３ａ図
の実施例では、円筒形ドラム３１の内側に向って半径方
向へ延びるフィン３２が設けられ、ドラム３１は、壁に
比較的大きい孔を有し、第２図のドラム２１に相当し、
フィンの下側部分は、回転軸７まで延び、上側部分は、
出口管５が進入する凹所３４を有している。該実施例で
は、フィンの下側部分は、回転軸７に固着されるブツシ
ュ３３に取付けられる。
第２図、第３図の実施例では、夫々の回転ドラム２１ま
たは３１は、内部をセグメントに部分的または完全に区
分され、該セグメントには、フィンの数および寸法の選
択が正しければ、殆／ｖど渦流がなく回転する液柱が作
られる。
たは３１は、内部をセグメントに部分的または完全に区
分され、該セグメントには、フィンの数および寸法の選
択が正しければ、殆／ｖど渦流がなく回転する液柱が作
られる。
フィンの材料は、勿論、使用される媒体と両立可能でな
ければならず、使用されるドラムの様に好ましくはステ
ンレス鋼から成る。
ければならず、使用されるドラムの様に好ましくはステ
ンレス鋼から成る。
第６図は、孔明きドラム６１を有する分Ｗ装置の実施例
を示し、眼孔の寸法は、媒体１０に懸濁する粒子よりも
著しく大きい。ドラム６１は、その閉じた底６３によっ
て回転軸７に密封状に取付けられる。ドラム６１の下側
部分は、孔なし壁を・有し開放端部の円筒形部材６２に
よって同心状に包囲される。また、該円筒形部材は、そ
れ自体公知の取付は装置によって回転軸に取付けられ。
を示し、眼孔の寸法は、媒体１０に懸濁する粒子よりも
著しく大きい。ドラム６１は、その閉じた底６３によっ
て回転軸７に密封状に取付けられる。ドラム６１の下側
部分は、孔なし壁を・有し開放端部の円筒形部材６２に
よって同心状に包囲される。また、該円筒形部材は、そ
れ自体公知の取付は装置によって回転軸に取付けられ。
攪拌装置６は、円筒、ドラム組立体の下方の成る４頗に
設けられ、タンク１の底を密封状に６通する軸６′を介
してモータ（図示せず）によって別個に駆動される。
設けられ、タンク１の底を密封状に６通する軸６′を介
してモータ（図示せず）によって別個に駆動される。
その形状が円筒形および／または円錐形でもよい円筒形
部材６２の直径、位置および形状の適当な選択により、
小さな垂直流れは、ドラムとシリンダ６２との間の空間
６５の回転液柱に形成され、ドラム６１内に形成される
渦流なしの垂直な回転液柱から遠心作用によって投げ出
される細胞は、該流れに同伴されて周囲の培養液１ｏへ
搬送される。
部材６２の直径、位置および形状の適当な選択により、
小さな垂直流れは、ドラムとシリンダ６２との間の空間
６５の回転液柱に形成され、ドラム６１内に形成される
渦流なしの垂直な回転液柱から遠心作用によって投げ出
される細胞は、該流れに同伴されて周囲の培養液１ｏへ
搬送される。
これは、投げ出された細胞が周囲の１８￥に液１０の流
れ状態の影響の下でドラム６１内に形成される渦流なし
の垂直な回転液柱に再進入するのを防止する。投げ出さ
れた細胞の孔明きドラム内への再進入を防止するこの作
用は、ドラム６１の最も下側の部分６４を孔なしにする
ことによって支持される。
れ状態の影響の下でドラム６１内に形成される渦流なし
の垂直な回転液柱に再進入するのを防止する。投げ出さ
れた細胞の孔明きドラム内への再進入を防止するこの作
用は、ドラム６１の最も下側の部分６４を孔なしにする
ことによって支持される。
第７図は、第６図による分１１装貯の変形を示す。
この変形によると、閉じた底７３を有する円筒形の孔明
き回転ドラム７１は、孔なし開放端部の円筒形部材７２
によって完全に包囲され、このとき、円筒、ドラム組立
体は、タンクの液体レベルより上に突出″ｇ。直径およ
び形状の適当な選択により、渦流なし回転柱は、ドラム
７１と円筒形部材７２どの間の空間７５内と共に、ドラ
ム７１内に形成され、細胞は、ドラム７１から円筒形部
材７２の内側壁に向って遠心作用によって投付けられ、
重力の作用によって該壁に沿い周囲の液体１０中へ次第
に下方に移動する。この様にして、ドラム７１内に形成
される渦流なしの垂直柱は、周囲の液体１ｏの流れ状態
の妨害作用に対して保護される。
き回転ドラム７１は、孔なし開放端部の円筒形部材７２
によって完全に包囲され、このとき、円筒、ドラム組立
体は、タンクの液体レベルより上に突出″ｇ。直径およ
び形状の適当な選択により、渦流なし回転柱は、ドラム
７１と円筒形部材７２どの間の空間７５内と共に、ドラ
ム７１内に形成され、細胞は、ドラム７１から円筒形部
材７２の内側壁に向って遠心作用によって投付けられ、
重力の作用によって該壁に沿い周囲の液体１０中へ次第
に下方に移動する。この様にして、ドラム７１内に形成
される渦流なしの垂直柱は、周囲の液体１ｏの流れ状態
の妨害作用に対して保護される。
ドラム７１の下側部分７４は、細胞がドラム７１に直接
に再進入でるのを防止するために孔なしに作られる。
に再進入でるのを防止するために孔なしに作られる。
第８図の実施例では、その閉じた底８３によって回転軸
７に取付けられる孔明き円筒形ドラム８１は、取付番プ
部拐８４によってタンク１の内側壁に回転不能に取付け
られる孔なし開放端部の円筒形部材８２で部分的に包囲
される。円筒形部材８２の下側部分は、孔明きドラム８
１の底を越えて延びる。別個に駆動される撹拌Ｈ直６は
、円筒形部ｖＵ８２の下側部分内に位冒し、案内装置８
６は、円筒形部材８２の内側壁に取付けられる。分離装
置の該配ｌでは、撹袢菰盾６によって形成される乱流は
、案内装置８６によって垂直な層流にほぼ転換され、層
流れは、孔明きドラム８１と円筒形部材８２との間の空
間８５を経て押圧される。この様にして、好ましい流れ
状態は、ドラム８２の外側に整合して形成され、従って
、ドラム８１内゛に形成される渦流なしの垂直な液柱は
、ドラムの外部の妨害する流れの作用によって影響を受
けない。
７に取付けられる孔明き円筒形ドラム８１は、取付番プ
部拐８４によってタンク１の内側壁に回転不能に取付け
られる孔なし開放端部の円筒形部材８２で部分的に包囲
される。円筒形部材８２の下側部分は、孔明きドラム８
１の底を越えて延びる。別個に駆動される撹拌Ｈ直６は
、円筒形部ｖＵ８２の下側部分内に位冒し、案内装置８
６は、円筒形部材８２の内側壁に取付けられる。分離装
置の該配ｌでは、撹袢菰盾６によって形成される乱流は
、案内装置８６によって垂直な層流にほぼ転換され、層
流れは、孔明きドラム８１と円筒形部材８２との間の空
間８５を経て押圧される。この様にして、好ましい流れ
状態は、ドラム８２の外側に整合して形成され、従って
、ドラム８１内゛に形成される渦流なしの垂直な液柱は
、ドラムの外部の妨害する流れの作用によって影響を受
けない。
第５図は、その回転組立体が幾つかの深１１［１状要素
５１によって形成される分離装置の実施例を示し、１２
ｊｌｉｉ５１は、回転軸に対して瓶定の角度において相
互から最大でｌａｍの距離に回転的に固定される態様で
回転軸７に取付けられる。該深皿状要素は、回転軸７に
永続的に取付けられるブツシュ５３から半径方向へ突出
す放剣状腕５２に取＋Ｊ ４プられる。
５１によって形成される分離装置の実施例を示し、１２
ｊｌｉｉ５１は、回転軸に対して瓶定の角度において相
互から最大でｌａｍの距離に回転的に固定される態様で
回転軸７に取付けられる。該深皿状要素は、回転軸７に
永続的に取付けられるブツシュ５３から半径方向へ突出
す放剣状腕５２に取＋Ｊ ４プられる。
該組立体は、頂上に円筒形リング５４を有し、出口管５
は、タンク１の周囲の空間から深皿状要素５１の間を通
って内部へ流出する媒体を除去するためにリング５４の
内部に進入する。深皿状要素間の液体は、はぼ乱流なし
の回転状態にあり、その中の粒子は、遠心力によってタ
ンク１内の周囲媒体中へ投げ戻される。
は、タンク１の周囲の空間から深皿状要素５１の間を通
って内部へ流出する媒体を除去するためにリング５４の
内部に進入する。深皿状要素間の液体は、はぼ乱流なし
の回転状態にあり、その中の粒子は、遠心力によってタ
ンク１内の周囲媒体中へ投げ戻される。
第９図は、第５図による実施例の変形を示す。
第５図による構造の反対に、深皿状要素は、回転軸７に
直接に取付けられる束の形状であり、回転軸７は、タン
ク１の底の軸受と共にタンク１のカバー２の軸受で０転
可能に支持される。該回転軸は、内部に中空部分９２を
有し、該中空部分は、開口部９３を介して深皿状要素９
１の間の中心空間に連通する。液体出口５′は、軸７の
中空部分９２の下端に進入する。撹袢装お６は、回転軸
７に取付けられる。
直接に取付けられる束の形状であり、回転軸７は、タン
ク１の底の軸受と共にタンク１のカバー２の軸受で０転
可能に支持される。該回転軸は、内部に中空部分９２を
有し、該中空部分は、開口部９３を介して深皿状要素９
１の間の中心空間に連通する。液体出口５′は、軸７の
中空部分９２の下端に進入する。撹袢装お６は、回転軸
７に取付けられる。
この耐層により、細胞を除去される液体は、中空部分９
２と、タンク１の底の出口５′とを経て除去される。
２と、タンク１の底の出口５′とを経て除去される。
第９図による実施例に関し、この構造は、次の利点を有
している。
している。
一出日管５′が細胞を除去される液体の収集チャンバ９
３内に突出さないため、渦流なし領域は、該収集チャン
バ内にも形成され、−回転軸７の２つの軸受のため、該
軸は、高い回転速曵においても安定化される。これは゛
、深皿状要素の束のまわりの乱流を防止するのに非常に
望ましく、 一該束は、液体中に完全に浸漬されてもよく、従って、
液体のレベルは、も早重要ではなく、−分ｗｉ装置が完
全に浸漬されるとき、中空軸の収集チャンバに対して生
物反応器内に過圧が存在するため、分離装置が＾い回転
速度において空になる惧れはない。
３内に突出さないため、渦流なし領域は、該収集チャン
バ内にも形成され、−回転軸７の２つの軸受のため、該
軸は、高い回転速曵においても安定化される。これは゛
、深皿状要素の束のまわりの乱流を防止するのに非常に
望ましく、 一該束は、液体中に完全に浸漬されてもよく、従って、
液体のレベルは、も早重要ではなく、−分ｗｉ装置が完
全に浸漬されるとき、中空軸の収集チャンバに対して生
物反応器内に過圧が存在するため、分離装置が＾い回転
速度において空になる惧れはない。
第４図、第４ａ図に示される実施例では、分離′＃＆欝
は、回転軸７にに−ｔｌｉされるブツシュ４３ににって
該回転軸に取付けられ相互に等しい距離を放射状に延び
る垂直なフィン４２によって形成される。該フィンは、
出口管５が進入する凹所４４を上部に協えている。フィ
ン４２は、その間に乱流が生じないかまたは殆／ｖど生
ぜず、懸濁される粒子の半径方向の遠心分離が正に実際
に行われる様に、数および寸法において具現される。
は、回転軸７にに−ｔｌｉされるブツシュ４３ににって
該回転軸に取付けられ相互に等しい距離を放射状に延び
る垂直なフィン４２によって形成される。該フィンは、
出口管５が進入する凹所４４を上部に協えている。フィ
ン４２は、その間に乱流が生じないかまたは殆／ｖど生
ぜず、懸濁される粒子の半径方向の遠心分離が正に実際
に行われる様に、数および寸法において具現される。
本発明の利点は、細胞の寸法よりも小さい細孔寸法を有
する回転フィルタによって具現される生物反応器に比較
される第１図によって構成された生物反応器によって本
出願人が実施した試験の結果に基づいて次に明示される
。
する回転フィルタによって具現される生物反応器に比較
される第１図によって構成された生物反応器によって本
出願人が実施した試験の結果に基づいて次に明示される
。
一方では、培養は、連続的な３リツトル潅流培養でで雑
種（ｈｙｂｒｉｄｏｇｏａ ）細胞を使用して行われ、
１０μｍの細孔寸法を有する円筒形回転フィルタを備え
る生物反応器が使用され、他方では、同一の培養は、第
１図による２つの同心状円筒形「篩」を有する連続的回
転分離装置を使用する生物反応器によって実施された。
種（ｈｙｂｒｉｄｏｇｏａ ）細胞を使用して行われ、
１０μｍの細孔寸法を有する円筒形回転フィルタを備え
る生物反応器が使用され、他方では、同一の培養は、第
１図による２つの同心状円筒形「篩」を有する連続的回
転分離装置を使用する生物反応器によって実施された。
該篩は、約３：４の直径の比と、約７５μｍの細孔寸法
とを有し、該寸法は、雑種［１ｒＩＩの寸法の約７倍で
ある。実施した試験の結果は、次の表１、表■に示され
る。
とを有し、該寸法は、雑種［１ｒＩＩの寸法の約７倍で
ある。実施した試験の結果は、次の表１、表■に示され
る。
表 １
１０μｍの細孔寸法を有する篩による３リツトル連続潅
流培養での雑種細胞の培養 培養 細 胞／＃１１２×１０３培 養
収 穫 注口 生存死亡 生存
死亡 ２ ５１０ ４３ − 潅流の
開始３ ±７００ １９２ １３ ５６００ １２８８ １０６８ ３
６６ １０μｍ篩の閉塞９篩のあふれによる高い細胞１
度の収穫表 ■ 約７５μｍの細孔寸法を双方の有する２つの同心状円筒
を備える遠心分離装置による３リツトルのＭ続ＷＬ流培
養における雑種細胞の培養培養 細 胞／ｄＸ
１０３ 培 養 収 穫 注°日
生存死亡生存死亡 ０ ２６０ １８ −２日後の３
１／日の潅流の開始 ２５ ７２８０ ４２２０ １２ ８２０
２４日後に３１／日から５１／日へＩ流 を増加 ３０ ９４５０ ５３５０ ７９０ １２４
０ ２７日後に５１／日３５ １０２００ ４４５
０ ６７０ ７８５ から３１／日へ潅流を減少 ４０ ６２００ ８０００ ６３０ ２３２
０ ４０日後に３１／日から１．５１／日へ 潅流を減少 表により、約１３培養日後、生物反応器に使用され１０
μｍの細孔寸法を有するフィルタが閉塞されて、培養工
程は、停止されねばならず、一方、第１図による「遠心
分離装置」を使用する生物反応器は、４５培養日後、依
然として継続して効果的であり、また、かなり高い培養
収量が得られることが明らかである。
流培養での雑種細胞の培養 培養 細 胞／＃１１２×１０３培 養
収 穫 注口 生存死亡 生存
死亡 ２ ５１０ ４３ − 潅流の
開始３ ±７００ １９２ １３ ５６００ １２８８ １０６８ ３
６６ １０μｍ篩の閉塞９篩のあふれによる高い細胞１
度の収穫表 ■ 約７５μｍの細孔寸法を双方の有する２つの同心状円筒
を備える遠心分離装置による３リツトルのＭ続ＷＬ流培
養における雑種細胞の培養培養 細 胞／ｄＸ
１０３ 培 養 収 穫 注°日
生存死亡生存死亡 ０ ２６０ １８ −２日後の３
１／日の潅流の開始 ２５ ７２８０ ４２２０ １２ ８２０
２４日後に３１／日から５１／日へＩ流 を増加 ３０ ９４５０ ５３５０ ７９０ １２４
０ ２７日後に５１／日３５ １０２００ ４４５
０ ６７０ ７８５ から３１／日へ潅流を減少 ４０ ６２００ ８０００ ６３０ ２３２
０ ４０日後に３１／日から１．５１／日へ 潅流を減少 表により、約１３培養日後、生物反応器に使用され１０
μｍの細孔寸法を有するフィルタが閉塞されて、培養工
程は、停止されねばならず、一方、第１図による「遠心
分離装置」を使用する生物反応器は、４５培養日後、依
然として継続して効果的であり、また、かなり高い培養
収量が得られることが明らかである。
本発明は、ここに図示説明される好適実施例に制限され
ず、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲に属する
変更実施例にも延長されることが指摘される。従って、
生物反応器の分Ｉ装置は、生物反応器内で回転軸に取付
けられる１つのみの円筒形ドラムを愉えてもよく、該ド
ラムの壁は、分離すべきｌ１１１Ｍ！または細胞保持粒
子の寸法よりも大きい寸法の細孔を有している。更に、
第１図による実施例の外側ドラム１１の底１３は、第１
図に示す様に閉じられる代りに、孔明ＧＪされてもよい
。第１図から第５図までの攪拌装置６が分１１装置組立
体の回転軸７によって駆動される様に示されるが、第６
図、第７図、第８図に示す様な態様で、即ち、回転軸７
から分離されて別個の駆動軸によって別個に駆動される
様に配置されてもよいことは勿論である。
ず、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲に属する
変更実施例にも延長されることが指摘される。従って、
生物反応器の分Ｉ装置は、生物反応器内で回転軸に取付
けられる１つのみの円筒形ドラムを愉えてもよく、該ド
ラムの壁は、分離すべきｌ１１１Ｍ！または細胞保持粒
子の寸法よりも大きい寸法の細孔を有している。更に、
第１図による実施例の外側ドラム１１の底１３は、第１
図に示す様に閉じられる代りに、孔明ＧＪされてもよい
。第１図から第５図までの攪拌装置６が分１１装置組立
体の回転軸７によって駆動される様に示されるが、第６
図、第７図、第８図に示す様な態様で、即ち、回転軸７
から分離されて別個の駆動軸によって別個に駆動される
様に配置されてもよいことは勿論である。
更に、ここに使用される攪拌装置とは、液体に円形混合
運動を形成する総ての装置を包含する様に意図されるこ
とを理解すべきであり、図示の様°な攪拌装置に制限さ
れる様に理解してはならない。
運動を形成する総ての装置を包含する様に意図されるこ
とを理解すべきであり、図示の様°な攪拌装置に制限さ
れる様に理解してはならない。
第１図、第１ａ図は分りＩＩ装買が相互の内部に同心状
に設置される２つの円筒によって構成される本発明の生
物反応器および分装置装置の夫々の縦断面図および横断
面図、第２図、第２ａ図は内部にフィンのある回転内局
を有する分１１１装置を備える生物反応器および分館装
置の夫々のＷｉ断面図および横断面図、第３図、第３ａ
図は第２図、第２ａ図の実施例の変更実施例の生物反応
器および分離装置の夫々の縦断面図および横断面図、第
４図、第４ａ図は分離装置が回転軸に装着される垂直な
回転フィンから成る生物反応器および分ｓｔｅｍの夫々
の縦断面図および横断面図、第５図、第５ａ図は分離装
置が軸に対して所定の角度に位置する同心状回転深皿を
有する生物反応器および分１１を装置の夫々の縦断面図
および横断面図、第６図、第６ａ図は孔明きドラムの下
側部分が孔なし円筒によって包囲される分離装置を備え
る生物反応器および分１１１１Ｖｔ置の夫々の縦断面図
および横断面図、第７図、第７ａ図は第６図、第６ａ図
の実施例の変更実施例の同様な図、第８図、第８ａ図は
孔明きドラムの下側部分が固定される孔なし円筒によっ
て包囲される分［Ｂ置を備える生物反応器の夫夫縦断面
図および横断面図、第９図、第９ａ図は第５図、第５ａ
図の実施例の変更実施例の同様な図を示す。 １・・・タンク、 ４・・・入口管 ５・・・出口管、 ６・・・撹拌要素 ６′・・・撹拌要素の軸、 ７・・・垂直回転軸 １１．１２．２１．３１・・・円筒形ドラム、１４．２
６．６３，７３．８３・・・底２２．３２．４２・・・
フィン、 ３４．４４・・・凹所、 ５１．９１・・・深皿要素、 ６１．７１．８１・・・孔明きドラム、６２．７２．８
２・・・円筒形部材、 ８５・・・空間、 ８６・・・案内装置。
に設置される２つの円筒によって構成される本発明の生
物反応器および分装置装置の夫々の縦断面図および横断
面図、第２図、第２ａ図は内部にフィンのある回転内局
を有する分１１１装置を備える生物反応器および分館装
置の夫々のＷｉ断面図および横断面図、第３図、第３ａ
図は第２図、第２ａ図の実施例の変更実施例の生物反応
器および分離装置の夫々の縦断面図および横断面図、第
４図、第４ａ図は分離装置が回転軸に装着される垂直な
回転フィンから成る生物反応器および分ｓｔｅｍの夫々
の縦断面図および横断面図、第５図、第５ａ図は分離装
置が軸に対して所定の角度に位置する同心状回転深皿を
有する生物反応器および分１１を装置の夫々の縦断面図
および横断面図、第６図、第６ａ図は孔明きドラムの下
側部分が孔なし円筒によって包囲される分離装置を備え
る生物反応器および分１１１１Ｖｔ置の夫々の縦断面図
および横断面図、第７図、第７ａ図は第６図、第６ａ図
の実施例の変更実施例の同様な図、第８図、第８ａ図は
孔明きドラムの下側部分が固定される孔なし円筒によっ
て包囲される分［Ｂ置を備える生物反応器の夫夫縦断面
図および横断面図、第９図、第９ａ図は第５図、第５ａ
図の実施例の変更実施例の同様な図を示す。 １・・・タンク、 ４・・・入口管 ５・・・出口管、 ６・・・撹拌要素 ６′・・・撹拌要素の軸、 ７・・・垂直回転軸 １１．１２．２１．３１・・・円筒形ドラム、１４．２
６．６３，７３．８３・・・底２２．３２．４２・・・
フィン、 ３４．４４・・・凹所、 ５１．９１・・・深皿要素、 ６１．７１．８１・・・孔明きドラム、６２．７２．８
２・・・円筒形部材、 ８５・・・空間、 ８６・・・案内装置。
Claims (15)
- （１）培養液中で微生物と共に、動物および植物の細胞
を連続的に懸濁培養するものであつて、攪拌装置を有す
る培養タンクを備え、該タンクが、新しい培養媒体の入
口と、使用済み培養液の出口とを有し、分離装置を通過
する培養液から懸濁する細胞または細胞保持粒子を分離
する回転分離装置を収容し、該分離装置が、細胞を除去
された培養液の該出口の進入する細胞をほぼ除去された
培養液の収集空間を有する培養装置において、前記分離
装置の回転部分の外周が回転軸線のまわりに回転する回
転面内に、渦流なしの軸方向の回転する培養液柱を有す
る領域が、形成され、懸濁する細胞が、該分離装置の外
周の開口部を通つて該培養液柱から周囲の培養液中に遠
心力によつて投げ戻され、該開口部が、分離すべき細胞
の寸法よりも著しく大きいことを特徴とする培養装置。 - （２）特許請求の範囲第１項に記載の培養装置において
、 前記分離装置が、中心の回転軸に取付けられ底において
閉鎖され孔明き壁を有する少なくとも１つの垂直な円筒
形ドラムを備えることを特徴とする培養装置。 - （３）特許請求の範囲第２項に記載の培養装置において
、 前記円筒形ドラムが、周辺のまわりに均等に分配されそ
の全体の高さにわたつて半径方向内方へ延びるフィンを
内部に有することを特徴とする培養装置。 - （４）特許請求の範囲第３項に記載の培養装置において
、 前記フィンが、少なくとも下側部分において前記中心回
転軸まで内方へ延びることを特徴とする培養装置。 - （５）特許請求の範囲第２項に記載の培養装置において
、 前記分離装置が、異なる直径を有し相互に内側に同心状
に設置され中心回転軸に共に取付けられる２つの垂直な
中空の円筒形ドラムによつて構成され、少なくとも内側
の該ドラムが、底において閉鎖され、前記２つのドラム
が、その壁に孔を有し、該孔の寸法が、分離すべき細胞
または細胞保持粒子の寸法よりも大きいことを特徴とす
る培養装置。 - （６）特許請求の範囲第２項に記載の培養装置において
、 前記円筒形ドラムが、少なくともその下側部分のまわり
で大きい直径を有する円筒によつて同心状に包囲され、
該円筒が、孔なし壁を有し、両端において開放され、前
記ドラムおよび円筒が、前記回転軸に共に回転可能に取
付けられ、攪拌装置が、該円筒、ドラム組立体の下方に
配置されることを特徴とする培養装置。 - （７）特許請求の範囲第６項に記載の培養装置において
、 前記孔なし円筒が、前記ドラムをその全体の高さにわた
つて包囲することを特徴とする培養装置。 - （８）特許請求の範囲第６項または第７項に記載の培養
装置において、 前記内側ドラムの垂直壁が、該ドラムの閉鎖される底か
ら或る延長にわたつて孔なしであることを特徴とする培
養装置。 - （９）特許請求の範囲第２項に記載の培養装置において
、 前記円筒形ドラムが、太きな直径を有し孔なし壁を備え
前記培養タンクに回転不能に固定される開放端部の円筒
によつて部分的に包囲され、前記撹拌装置が、該円筒形
ドラムの底の下方の或る距離において該円筒内に配置さ
れ、該固定される円筒が、該ドラムとそれとの間の環状
空間内に垂直の層流を設けて強制する流れ案内装置を更
に有することを特徴とする培養装置。 - （１０）特許請求の範囲第１項に記載の培養装置におい
て、 前記回転組立体が、前記回転軸の周辺にわたつて均等に
分配され、該軸に取付けられ該軸に向つて半径方向に延
び該軸の距離にわたつて垂直に延びるフィンから成るこ
とを特徴とする培養装置。 - （１１）特許請求の範囲第１項に記載の培養装置におい
て、 前記分離装置が、前記回転軸に所定の角度で位置し相互
に、大で１ｍｍの距離に装着される幾つかの深皿状回転
要素によつて構成されることを特徴とする培養装置。 - （１２）特許請求の範囲第１項から第１１項のいずれか
１つの項に記載の培養装置において、 前記回転組立体が、前記攪拌要素の回転軸に設けられる
ことを特徴とする培養装置。 - （１３）特許請求の範囲第１項から第１２項のいずれか
１つの項に記載培養装置において、 前記回転組立体が、前記培養タンクの別個の回転軸に設
けられることを特徴とする培養装置。 - （１４）特許請求の範囲第８項に記載の培養装置におい
て、 前記別個の回転軸が、別個の駆動装置によつて駆動され
ることを特徴とする培養装置。 - （１５）特許請求の範囲第８項に記載の培養装置におい
て、 前記分離装置の回転軸が、前記撹拌装置の回転軸の駆動
により伝動機構によつて駆動されることを特徴とする培
養装置。
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| NL8503245 | 1985-11-25 | ||
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