JPS6218554B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の目的は、式： ［式中R₁は炭素原子数１〜４のアルキル基を
表わし、R₂は水素原子、ハロゲン原子又はトリ
フルオルメチル基を表わし、R₃は水素原子又は
ハロゲン原子を表わし、Ｘは塩素原子又は臭素原
子を表わす］の２−ハロゲンメチル−１，４−ベ
ンゾジアゼピン又はその酸付加化合物の製法であ
る。 R₂及びR₃のハロゲン原子としては、有利に弗
素、塩素又は臭素がこれに該当する。アルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル又はｓ−ブチル基がこれに該当す
る。 式の化合物は、西ドイツ特許出願公開公報第
2221558号の発明の目的物である。この物質は、
重要な薬物学的特性を有し、トランキライザーと
しての特徴を有する。更に、この化合物は、これ
から従来未知の抗痙れん、鎮静、筋緊張緩和、心
配解消及び抗攻撃性の特性を有し、精神的に障害
のある人の処置の際の重要な治療剤として使用で
きる未知の化合物を製造することのできる有利な
中間体である。この有利な物質は西ドイツ特許出
願公開公報第2221558号明細書の記載によれば、
式の化合物から、公知方法で基Ｘを種々の基例
えばシアノ基、アミノ基等で代えることにより得
られる。更に、式の化合物は、西ドイツ特許出
願公開公報第2221536号明細書の記載により、適
当な酸化剤を用いて、式： 〔式中R₁，R₂及びR₃は前記のものを表わす〕
のラクタムに変じることができる。この化合物に
は一般的に認められる治療の利点を有する物質例
えば７−クロル−2H−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−５−フエニル−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンがある。 式の２−ハロゲンメチル−１，４−ベンゾジ
アゼピンは、極めて有用な特性を有し、殊に、重
要な医薬品の製造に好適である。西ドイツ特許出
願公開公報第2221558号明細書によれば、この化
合物は、例えば式： 〔式中R₁，R₂及びR₃は前記のものを表わす〕
のアシルジアミンを、閉環剤例えばオキシハロゲ
ン化燐単独又は五酸化燐もしくは五塩化燐との混
合物の使用下に100〜150℃の温度で閉環すること
により製造できる。この反応の際の特徴は、前記
反応条件下で、環縮小下における閉環が起こり、
従来未知の２位で置換された一般式の１，４−
ベンゾジアゼピンが得られることである。 ところで、２−ハロゲンメチル−１，４−ベン
ゾジアゼピンは、次のようにしても得られること
を発見した： 式： 〔式中R₁，R₂及びR₃は前記のものを表わす〕
のアシルジアミンをまずハロゲン化し、この際、
不活性溶剤例えばベンゾール、トルオール、四塩
化炭素、１，２−ジクロルエタン又はクロロホル
ムの存在で、これら溶剤の沸点で、ハロゲン化燐
例えば五塩化燐又は五臭化燐と反応させ、溶剤及
び生じたオキシハロゲン化燐を溜去し、式： 〔式中R₁，R₂，R₃及びＸは前記のものを表わ
す〕のイミドイルハロゲニドを含有する残分を次
いで、適当な不活性溶剤例えばニトロメタン、ニ
トロエタン、スルホラン又は有利にニトロベンゾ
ール中に溶かし、ルイス酸（これはフリーデルク
ラフト−触媒として使用できる）例えば三弗化ホ
ウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化ア
ルミニウム、四塩化チタン、四塩化錫、五酸化ア
ンチモン、塩化鉄（）又は塩化亜鉛の存在で、
20〜80℃の温度で閉環させ、式の２−ハロゲン
メチル−１，４−ベンゾジアゼピンを塩基又は酸
付加化合物の形で単離する。 反応生成物の後処理並びに式の２−ハロゲン
メチル−１，４−ベンゾジアゼピンの単離及び精
製は公知方法で行なう。例えば反応溶液は氷の添
加により分解でき、有機相は、水相から分離でき
る。引続き、有機相から例えば稀塩酸を用いて、
化合物の塩酸塩を抽出することができる。この溶
液から、アルカリ性反応を呈するまで水酸化ナト
リウムを添加して遊離の塩基を析出させることが
できる。 更に精製するために、式の２−ハロゲンメチ
ル−１，４−ベンゾジアゼピンは好適な溶剤例え
ばエーテル中に溶かし、この溶液を飽和食塩水で
洗浄し、乾燥させ、溶剤を溜去し、残分を適当な
溶剤例えばアセトン中に入れ、HCl−ガスのエー
テル中の溶液の添加により塩酸塩を沈殿させるこ
とができる。適当な溶剤例えばエタノール、イソ
プロパノール、アセトン、酢酸エステル又はこれ
ら溶剤の混合物から塩酸塩を更に再結晶させるこ
とができる。 場合によつては、前記のようにして得た粗製塩
基の精製のために、これを10〜30倍量の酸化アル
ミニウム又は適当な活性のシリカゲルで、溶剤例
えばベンゾール、トルオール、エーテル、クロロ
ホルムを用いて常法でクロマトグラフイにかける
ことができる。 式のアシルジアミンをハロゲン化するのは２
工程で実施される。このことは、次のようにして
実施することができる：式： 〔式中R₁，R₂及びR₃は前記のものを表わす〕
のアシルジアミンを、不活性溶剤例えばベンゾー
ル、トルオール、キシロール又は１，２−ジクロ
ルエタン中もしくは過剰のハロゲン化剤中で、20
〜80℃の温度で、ハロゲン化剤例えば、オキシ塩
化燐、三塩化燐、塩化チオニル、オキシ臭化燐又
は三臭化燐の使用下に、式： 〔式中R₁，R₂，R₃及びＸは前記のものを表わ
す〕のハロゲンアシルジアミンに変じ、ハロゲン
化剤及び溶剤を溜去し、残分を場合により再結晶
により予め精製した後、不活性溶剤中でハロゲン
化燐例えば五塩化燐又は五臭化燐と反応させる。
この反応のために、溶剤として例えば１，２−ジ
クロルエタン、四塩化炭素又はクロロホルムを使
用し、20℃の温度と溶剤の沸点との間に保持す
る。 この方法の利点は、例えば、ハロゲンアシルジ
アミンの中間精製により副産物を分離することが
できることである。 公知方法に比べて、この新規方法は、低い温度
で実施することのできる利点を有する。閉環は、
一般に、２〜４時間かかつて行なう。20時間まで
短縮した反応時間により、障害性で収率を低下す
る副反応がより僅かに現われる。このことは、明
白に、例えば次の収率比較により示すことができ
る。式： のアシルジアミンを西ドイツ特許出願公開公報第
2221558号明細書に記載の方法で閉環して式： の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体にすると、こ
の化合物は25.5％の収率で得られる。これに反し
て、本発明により実施された例１では、50.2％の
収率即ち約２倍の収率が得られる。 次に実施例につき本発明方法を説明するが、本
発明は、これのみに限定されるものではない。 例 １ 融点105〜107℃のN₁−（2′−フルオルベンゾイ
ル）−N₂−メチル−N₂−（4′−クロルフエニル）−
２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン20ｇ
を１，２−ジクロルエタン100ml中に溶かし、五
塩化燐12.6ｇと共に還流下に２時間煮沸する。次
いで、溶剤及び生じたオキシ塩化燐を真空中で溜
去する。残分をニトロベンゾール100ml中に溶か
し、塩化アルミニウム16.6ｇを加え、70〜75℃に
４時間加温する。冷却後に、反応混合物を氷／水
（100ｇ／100ml）上に注ぎ、エーテル200mlで稀釈
する。濃塩酸50mlの添加の後に、層を分離し、有
機相を塩酸（10％）各50mlで３回抽出する。集め
た塩酸酸性水溶液をエーテル10mlで抽出し、引続
き氷冷下に、アルカリ性反応を呈するまで苛性ソ
ーダ（25％）を加える。析出する塩基をエーテル
200ml中に入れ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させる。溶剤の溜去の後に残分15
ｇが残るから、これをアセトン中に溶かし、エー
テル中のHClガスの溶液を加える。生じた塩酸塩
をアセトンから再結晶させる。７−クロル−１−
メチル−２−クロルメチル−５−（2′−フルオル
フエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン塩酸塩11.1ｇ（＝50.2％）が得ら
れる。 融点：220〜222℃ IRスペクトル（KBr中）：

【式】 UVスペクトル（アルカリ性CH₃OH中） λ_nax＝236mμ λ_nax＝269mμ λ_nax＝366mμ 西ドイツ特許出願公開公報第2221558号明細書
によれば、この化合物の他の１変性物は、161〜
165℃で融解する。 同様な方法で、融点113〜115℃のN₁−（2′−ク
ロルベンゾイル）−N₂−メチル−N₂−（4′−クロル
フエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノ
プロパンを、ジクロルエタン中の五臭化燐並びに
ニトロベンゾール中の臭化アルミニウムと共に用
いる際に、７−クロル−１−メチル−２−ブロム
メチル−５−（2′−クロルフエニル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−塩酸
塩が得られる。融点186〜188℃。 同様な方法で、融点107〜109℃のN₁−（2′−ト
リフルオルメチルベンゾイル）−N₂−メチル−N₂
−（4′−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパンを１，２−ジクロルエタン
中の五塩化燐並びにニトロベンゾール中の塩化ア
ルミニウムと共に使用する際に７−クロル−１−
メチル−２−クロルメチル−５−（2′−トリフル
オルメチルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピンが油状塩基として得ら
れる。 IRスペクトル（油）：Ｃ＝Ｎ 1640cm^-1 同様な方法で融点92〜94℃のN₁−（2′−クロル
ベンゾイル）−N₂−メチル−N₂−（4′−フルオルフ
エニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
ロパンを１，２−ジクロルエタン中の五塩化燐並
びにニトロベンゾール中の塩化アルミニウムと共
に使用する際に、７−フルオル−１−メチル−２
−クロルメチル−５−（2′−クロルフエニル）−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン塩酸塩が得られる。 融点180〜184℃。 例 ２ N₁−（2′−クロルベンゾイル）−N₂−メチル−
N₂−（4′−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−
１，３−ジアミノプロパン20ｇを室温で氷冷下に
オキシ塩化燐100ml中に溶かし、引続き70℃に5.5
時間加温する。 引続き、オキシ塩化燐を真空中で溜去する。残
分をクロロホルム100ml中に溶かし、氷100ｇ及び
水100mlと充分に撹拌する。更にクロロホルム溶
液を分離し、水で２回洗浄し、引続き、稀苛性ソ
ーダ（10％）と共に約30分撹拌する。クロロホル
ム相を分離し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させる。溶剤溜去の後に、残
分をトルオール150mlから再結晶させる。融点137
〜139℃のN₁−（2′−クロルベンゾイル）−N₂−メ
チル−N₂−（4′−クロルフエニル）−２−クロル−
１，３−ジアミノプロパン17ｇ（＝81％）が得ら
れる。 この化合物11ｇを１，２−ジクロルエタン50ml
中に溶かし、五塩化燐3.5ｇと共に還流下に３時
間加熱する。次いで、溶剤及び生じたオキシ塩化
燐を真空中で溜去する。残分をニトロベンゾール
50ml中に溶かし、塩化アルミニウム8.3ｇと共に
70℃に４時間加温する。後処理は、例１の記載と
同様に行なう。エーテル／ニトロベンゾール相か
ら、出発物質5.5ｇが回収できる。反応生成物７
−クロル−１−メチル−２−クロルメチル−５−
（2′−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩4.0ｇ（＝反
応した物質に対して62.8％）が得られた。 融点178〜180℃ IR−スペクトル（KBr中）：

【式】 UR−スペクトル（アルカリ性CH₃OH中） λ_nax 233mμ λ_nax 270mμ λ_nax 355mμ 同様な方法で、融点87〜90℃のN₁−ベンゾイ
ル−N₂−メチル−（4′−クロルフエニル）−２−ク
ロル−１，３−ジアミノプロパン（融点136〜137
℃のN₁−ベンゾイル−N₂−メチル−N₂−（4′−ク
ロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパンとオキシ塩化燐から70℃で得られ
る）を１，２−ジクロルエタン中の五塩化燐並び
にニトロベンゾール中の塩化アルミニウムと共に
使用する際に７−クロル−１−メチル−２−クロ
ルメチル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩が得られ
る。 生成物は、１モルのイソプロパノールで晶出す
る。 融点：110〜112℃。 同様な方法で、N₁−（2′−フルオルベンゾイ
ル）−N₂−エチル−N₂−（4′−クロルフエニル）−
２−クロル−１，３−ジアミノプロパン（融点88
〜92℃のN₁−（2′−フルオルベンゾイル）−N₂−エ
チル−N₂−（4′−クロルフエニル）−２−ヒドロキ
シ−１，３−ジアミノプロパンとオキシ塩化燐か
ら70℃で得られる油状生成物）を１，４−ジクロ
ルエタン中の五塩化燐並びにニトロベンゾール中
の塩化アルミニウムと共に使用する際に、７−ク
ロル−１−エチル−２−クロルメチル−５−
（2′−フルオルフエニル）−1H−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピンが油状物として得
られる。IR−スペクトル（油）：Ｃ＝Ｎ 1640
cm^-1 同様な方法で、N₁−（2′−フルオルベンゾイ
ル）−N₂−メチル−N₂−フエニル−２−クロル−
１，３−ジアミノプロパン（融点89〜91℃のN₁
−（2′−フルオルベンゾイル）−N₂−メチル−N₂−
フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
ロパンとオキシ塩化燐から70℃で得られる油状生
成物）を１，２−ジクロルエタン中の五塩化燐並
びにニトロベンゾール中の塩化アルミニウムと共
に使用する際に、１−メチル−２−クロルメチル
−５−（2′−フルオルフエニル）−1H−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンが油状塩基
として得られる。IRスペクトル（油）：Ｃ＝Ｎ
1640cm^-1 例 ３ 融点87〜90℃のN₁−ベンゾイル−N₂−メチル
−N₂−（4′−クロルフエニル）−２−クロル−１，
３−ジアミノプロパン（N₂−ベンゾイル−N₂−
メチル−N₂−（4′−クロルフエニル）−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジアミノプロパンとオキシ塩化燐
とから70℃で得た）6.8ｇを１，２−ジクロルエ
タン35ml中に溶かし、五塩化燐4.3ｇと共に還流
下に２時間煮沸する。次いで溶剤及び生じたオキ
シ塩化燐を真空中で溜去する。残分をニトロベン
ゾール35ml中に溶かし、塩化錫（）4.8mlと共
に70℃に４時間加温する。冷却後に反応溶液を
氷／水（100ｇ／100ml）上に注ぎ、アルカリ性反
応を呈するまで濃苛性ソーダを加える。アルカリ
水溶液をトルオール200mlで抽出する。トルオー
ル溶液を稀塩酸（20％）100mlで４回抽出する。
この場合水に不溶な油が析出するから、塩酸水と
一緒になつているこれに、冷却しながら、アルカ
リ性反応を呈するまで濃苛性ソーダを加える。次
いで、析出した塩基をエーテルで（各100mlで３
回）抽出する。エーテル相を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エーテルを真
空中で溜去する。残分をイソプロパノール中に入
れ、エーテル中のHClガスの溶液を加える。塩酸
塩が析出するから、これをイソプロパノールから
再結晶させる。７−クロル−１−メチル−２−ク
ロルメチル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン塩酸塩が得られ
る。この物質は、イソプロパノール１モルを含有
する。 融点110〜112℃ 例 ４ 融点88〜90℃のN₁−（2′−フルオルベンゾイ
ル）−N₂−メチル−N₂−（4′−クロルフエニル）−
２−クロル−１，３−ジアミノプロパン（N₁−
（2′−フルオルベンゾイル）−N₂−メチル−N₂−
（4′−クロルフエニル）−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパンとオキシ塩化燐とから70℃で
得た）10.1ｇを１，２−ジクロルエタン50ml中で
五塩化燐3.1ｇと共に還流下に２時間煮沸する。
次いで溶剤及び生じたオキシ塩化燐を溜去する。
残分をニトロベンゾール50ml中に溶かし、塩化亜
鉛8.2ｇと共に70℃に４時間加温する。例１の記
載と同様に後処理をする。７−クロル−１−メチ
ル−２−クロルメチル−５−（2′−フルオルフエ
ニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン塩酸塩が得られる。 融点：220〜222℃ IRスペクトル（KBr中）：

【式】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中R₁は炭素原子数１〜４のアルキル基を
   表わし、R₂は水素原子、ハロゲン原子又はトリ
   フルオルメチル基を表わし、R₃は水素原子又は
   ハロゲン原子を表わし、Ｘは塩素原子又は臭素原
   子を表わす］の２−ハロゲンメチル−１，４−ベ
   ンゾジアゼピン又はその酸付加化合物を製造する
   ため、式′： ［式中R₁，R₂及びR₃は前記のものを表わし、
   X′はヒドロキシ、塩素又は臭素を表わす］のア
   シルジアミンを不活性溶剤中と、20℃〜溶剤の沸
   点の温度で五塩化燐又は五臭化燐と反応させ、溶
   剤及び生じたオキシハロゲン化燐を溜去し、残分
   を適当な不活性溶剤中に溶かし、フリーデルクラ
   フト触媒として使用されうるルイス酸の存在で、
   20〜80℃の温度で閉環させ、式の２−ハロゲン
   メチル−１，４−ベンゾジアゼピンを塩基又は酸
   付加化合物の形で単離することを特徴とする、２
   −ハロゲンメチル−１，４−ベンゾジアゼピン又
   はその酸付加化合物の製法。