JPS62174009A - 腸溶性マイクロカプセルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （利用分野） 本発明は腸溶性高分子を皮膜としたマイクロカプセルの
製法に関する。

（従来技術） 胃内で分解し易い薬物、胃内で副作用がある薬物、苦味
を呈し内服が困難な薬物等に対しては。

従来から広くマイクロカプセル化法が用いられている。

例えば、この様な目的に用いうる腸溶性マイクロカプセ
ルの製法としては、セルロース・アセテート・フタレー
トやヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレー
トの様な腸溶性高分子物質を塩化メチレンの様な有機溶
媒に溶解後、芯物質を加え分散し、これに水の様に有機
溶媒と混合しない溶媒を加えて乳化剤でＯ／Ｗ型乳剤を
作り、ついで有機溶媒を留去する方法（米国特許第３８
９１５７０号、同第３６９１０９０号、同第３７１４０
６５号）及びセルロース・アセテート・フタレートのよ
うな腸溶性高分子物質を良溶媒（例えば、ジメチルスル
ホキシド）に溶かし、芯物質を加えた後、これに貧溶媒
（例えば、含水アセトン）を加える方法（米国特許第３
９４３０６３号）が知られている。

（発明が解決すべき問題点） しかしながら、これらの方法は有機溶媒可溶性の薬物に
対して用いるのは困難であり、又マイクロカプセル中に
有機溶媒が残存し、さらに有機溶媒によって作業環境が
悪化する等の難点があった。

（発明の構成と効果） 本発明者らは鋭意研究を行った結果、上記従来技術と異
なり、水性溶媒中で腸溶性マイクロカプセルを製する新
規方法を見出し１本発明を完成するに至った。

即ち９本発明によれば、腸溶性マイクロカプセルは、腸
溶性高分子物質を水性溶媒に溶解し、これに酸性芯物質
を加えて、芯物質表面上に腸溶性高分子物質の皮膜を形
成させることによって製することができる。

本発明のマイクロカプセルにおいて皮膜を形成する腸溶
性高分子物質としては、ｐＨ５以上の水性溶媒に溶解す
る腸溶性高分子物質であればいずれも用いることができ
る。９１１５以上の水性溶媒に溶解する腸溶性高分子物
質としては３例えば（ｉ）多糖類アセテート、アルギル
化多糖類もしくはヒドロキシアルキル化多糖類アセテー
トの有機二塩基酸エステル、（ｉｉ）カルボキシアルギ
ル化多糖類のアルキルエーテル、（ｉｉｉ）アクリル酸
、メタクリル酸もしくはそれらのエステルから選ばれる
２乃至３成分系共重合体、及び（ｉｖ）セラックなどが
あげられる。上記（ｉ）〜（ｉｉｉ　）の腸溶性高分子
物質について具体的に例示すると、多糖類アセテートの
有機二塩基酸エステルとしては２例えばセルロース・ア
セテート・フタレートが、ヒドロキシアルキル化多糖類
の有機二塩基酸エステルとしては９例えばヒドロキシプ
ロピル・メチルセルロース・フタレートが、ヒドロキシ
アルキル化多糖類アセテートの有機二塩基酸エステルと
しては１例えばヒドロキシプロピル・メチルセルロース
・アセテート・サクシネートがそれぞれあげられる。又
、カルボキシアルキル化多Ｉｔｉ類のアルキルエーテル
としては９例えばカルボキシメチルエチルセルロースが
あげられる。アクリル酸、メタクリル酸もしくはそれら
のエステルから選ばれる２乃至３成分系共重合体として
は３例えばメタクリル酸メタクリル酸低級アルキルエス
テルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸低級アルキル
エステルコポリマーがあげられる。

これらのｌＩＭ溶性高分子物質は単独で、又は２種類以
上混合して用いることができる。マイクロカプセル製造
時の腸溶性高分子物質の使用量は、溶解すべき水性溶媒
に対して０．５〜３０％が好ましく。

とりわけ１〜１０％が好ましい。

腸溶性高分子物質を溶解する水性溶媒としては。

水そのものが使用でき、水に可溶の有機溶媒（例えば、
エタノール）を含んでいてもよい。

又、溶解操作は腸溶性高分子物質を完全に溶解するため
、アルカリ性物質の共存下に行うのが望ましい。

アルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム。

水酸化カリウムのような無機塩基でも、アルギニンのよ
うな有機塩基でもいずれも用いることができる。添加す
るアルカリ性物質の量は腸溶性高分子物質を水性溶媒に
溶解できる量があればよい。

しかし、アルカリ性物質の量が多すぎると皮膜形成が不
充分となるため、すべての腸溶性高分子物質を溶解しう
るできるだけ少ない量が望ましく。

具体的には９例えばカルボキシメチルエチルセルロース
２ｇに対しては水酸化ナトリウム０．１〜０゜３ｇ程度
とするのが望ましい。又、溶液のｐＨは約７〜１３．と
りわけｐ１１７〜１２となる程度に該アルカリ性物質の
量を調整するのが望ましい。

マイクロカプセル化は、腸溶性高分子物質のアルカリ性
溶液に酸性芯物質を添加して、２５〜７０℃。

とりわけ４０〜６０℃、　２００〜６００回転／分で５
〜３０分間かく拌して行うのが好ましい。膜の厚さは、
かく押時間、腸溶性高分子物質の濃度、芯物質の仕込み
量、マイクロカプセル化温度等を適宜変化させる事によ
り調節が可能である。

本発明で用いる「酸性芯物質」とは、水性溶媒に加えた
時酸性を示す芯物質を意味する。かかる酸性芯物質は固
体であってもゲル状であってもよく、固体の場合には５
〜３０００μｍ、とりわけ１０〜５００μｍの粒子径の
ものを用いるのが好ましい。又。

酸性芯物質は水性溶媒に対して、０．１〜６０ｗ八％。

とりわけ１〜４０ｗ／ｉｖ％の範囲で用いるのが好まし
い。

本発明で用いるこの様な酸性芯物質としては。

酸性の薬物をそのまま用いることができ、又は要すれば
酸性薬物を造粒して用いることもできる。

薬物が水溶性である場合も、薬物の表面をあらかじめ疎
水性物質でコーティングしておけば１本発明の酸性芯物
質として用いることができる。例えば、水溶性の薬物を
疎水性物質（例えばワックス、　高級脂肪酸、エチルセ
ルロース、酢酸ビニルポリマーなど）でコーティングし
て溶解速度を遅くしておけば良く、この場合、使用すべ
き疎水性物質は薬物の溶解度にもよるが、一般的には芯
物質の０．０５〜５０ｗ／ｐ−％、とりわけ５〜２０１
１／ｗ％の範囲で適宜用いることができ、又、コーティ
ング自体は流動層コーティング法などの常法によって適
宜行うことができる。

又１本発明によれば、中性乃至アルカリ性の薬物であっ
ても酸性芯物質として用いることができる。例えば、中
性の薬物の場合には、該中性薬物と酸性物質との混合物
を適宜造粒するか、薬物粒子の表面に酸性物質を付着さ
せるか、又は酸性物質を水もしくは他の適当な有機溶媒
に溶解した溶液に中性の薬物を浸し、必要に応じて乾燥
・整粒したものはいずれも本発明の酸性芯物質として用
いることができる。又、アルカリ性の薬物であっても、
該アルカリ性薬物の表面に酸性物質を付着させると２本
発明の酸性芯物質として用いることができる。

酸性物質としては塩酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フ
マル酸、リン酸−ナトリウム、リン酸−カリウム、リン
酸などを適宜使用でき、添加する酸性物質は、薬物に対
して０．０１〜１０軸八％、とりわけ０．１〜５０ｗ八
％の範囲で用いるのが好ましい。

上記薬物を用いて酸性芯物質を調整するにあたっては、
水性溶媒に不溶性もしくは難溶性の賦形剤（例えば、結
晶セルロース）、結合剤（例えば。

エチルセルロース、酢酸ビニルポリマーなど）ヲ同時に
加えておくこともできる。

このようにして生成したマイクロカプセルの分離は通常
の分離法によって実施できる。例えば。

マイクロカプセルの分離は、デカンテーション。

ろ過、遠心分離などの常法をいずれも採用することがで
きる。又、この様なマイクロカプセルの分離・採取に際
しては、水不溶性の粉末（例えば。

カープレックス、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、微細化した腸溶性基剤など）をマイク
ロカプセル分離操作前２反応液に適量加えておけば、マ
イクロカプセル相互の凝集を効果的に防止するうえで好
ましい。得られたマイクロカプセルは常法（熱風乾燥機
など）で乾燥することができる。

上記の如く本発明によれば、腸溶性高分子物質を水性溶
媒に熔解した後、酸性芯物質を添加し分散すると、芯物
質表面が水に溶解し酸性となる。

芯物質表面付近に存在している腸溶性高分子物質は芯物
質の表面近傍が酸性であるため、溶解状態では存在しえ
なくなり芯物質表面に析出する。腸溶性高分子物質を溶
解していたアルカリ性物質も徐々に酸性物質によって中
和され、芯物質表面上にしたいに腸溶性高分子物質の皮
膜が形成される。

従って２本発明方法によれば、どのような形状の芯物質
に対しても均一な厚さの皮膜を形成させることができる
。即ち、高分子物質の皮膜を有機溶媒からの相分離によ
って芯物質上に形成させる従来公知のマイクロカプセル
化法では、芯物質の形状によって部分的にかたよった厚
さの皮膜を形成しやすいという技術的難点が知られてい
るが２本発明方法は芯物質表面におけるｐＨ変化を利用
したマイクロカプセル化法であるため、芯物質がどのよ
うな形状であっても均一な厚さの皮膜を有するマイクロ
カプセルを得ることができる。

実験例１ 芯物質としてアスピリンを、腸溶性高分子物質としてカ
ルボキシメチルエチルセルロースを用いてマイクロカプ
セルを調製し、カプセル収量、カプセル中のアスピリン
含量を測定した。

（実験方法） カルボキシメチルエチルセルロース４ｇを水５０ｍ１に
加えた後、１０％水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え
かく拌・溶解させた。ついで２粒度１０５〜４２０μｍ
のアスピリンを加え、４０℃、２５０回転／分で３０分
間かく拌した。自然沈降によりマイクロカプセルを分離
し、水１００ｍ１で３回洗浄後、ろ取・乾燥した。得ら
れたマイクロカプセルのうち、　５００μｍのふるいを
通過し、１０５μｍのふるい上にとどまるものを集めて
９日本薬局方第１０改正製剤総則の細粒剤基準に適合す
るアスピリン含有腸溶性マイクロカプセルを得た。この
マイクロカプセルについて２日本薬局方第１０改正一般
試験法の崩壊試験法第１液及び第２液に対するアスピリ
ン溶出速度を同一般試験法の溶出試験法（パドル法）に
より測定した。

但し、試験液は具体的には下記の通り。

第１液：塩化ナトリウム２．０ｇに希塩酸２４．０ｍｌ
及び水を加えて１０１００Ｏとした無色澄明の液。ｐＨ
約１．２゜ 第２液：０．２Ｍリン酸二水素カリウム試液２５０ｍ１
に０．２Ｎ水酸化ナトリウム試液１１８ｍ１及び水を加
えて１０１００Ｏとした無色澄明の液。ｐＨ約６．８゜ （結果）結果を第１表及び後記第１図に示す。

第１表 第１図から明らかなように、アスピリン原末は第１液、
第２液に対してすみやかに溶解したが。

マイクロカプセル化したアスピリンは第１液に対して強
い抵抗性を示す一方、第２液に対してはすみやかに放出
して腸溶性の機能を有することを示した。

実施例１ 水１００ｍ１に水酸化ナトリウム０．３ｇを溶解後、ヒ
ドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・サ
クシネート３．５ｇをかく拌溶解する。この溶液にアス
ピリン結晶（粒径１０５〜４２０μｍ）を１０ｇ添加し
て３０°Ｃにて５００回転／分で１０分間かく拌した。

自然沈降によってマイクロカプセルを分離し、水で洗浄
する。再び自然沈降により水から分１つ 離し、ろ取・乾燥してアスピリン含有腸溶性マイクロカ
プセル９．４ｇを得る。・ 実施例２ テオフィリン２００ｇと微結晶セルロース１００　ｇ　
。

クエン酸３ｇを混合し、これにエチルアルコール１５ｇ
のエタノール溶液１５０ｍ１を添加して練合する。

押し出し造粒機（網目の開き：０．８ｆｉ）を用いて造
粒する。５０°Ｃにて２時間乾燥後、パワーミルで粉砕
し、ふるいにかけて酸性芯物質（粒径１０５〜３０５　
ｐ　ｍ）　、　２８０　ｇを得る。

ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート（
信越化学工業製、　ＩＩＰ−５５）　７．０ｇを１００
　ｍｌの水に加え、ついで水酸化カリウム０．７ｇを加
えて溶解する。この水溶液に上記酸性芯物質２０ｇを添
加し、室温にて５００回転／分で１０分間かく拌する。

生成したマイクロカプセルをろ取した後、水で洗浄、乾
燥してテオフィリン含有腸溶性マイクロカプセル１９．
３ｇを得る。

実施例３ エチルセルロース１ｇをエチルアルコール５ｍ１　Ｚ に溶解し、この液をビタミンＣ（粒径１０５〜３０５μ
ｍ）１０．７ｇに加えよく混和する。溶媒留去後、ふる
いにかけて酸性芯物質（粒径１０５〜５００μｍ）　１
０．４ｇを得る。

ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート７
、Ｏｇを１００＋ｎｌの水に加え水酸化カリウム０．７
ｇを加えて溶解する。この水溶液に上記酸性芯物質９ｇ
を加え、室温にて５００回転／分で１０分間かく拌する
。生成物をろ取した後、水で洗浄、乾燥してビタミンＣ
含有腸溶性マイクロカプセル９．４ｇを得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験例１の結果を示したものであり、−ロー、
−△−及び−〇−はそれぞれアスピリン含有マイクロカ
プセルＮｏ、１、Ｎｏ、２及びＮｏ、３を表し、−・−
は対照であるアスピリン原末を表す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、腸溶性高分子物質を水性溶媒に溶解し、これに酸性
   芯物質を加えて、芯物質表面に腸溶性高分子皮膜を形成
   させることを特徴とする腸溶性マイクロカプセルの製法
   。 ２、腸溶性高分子物質を溶解するために必要な量のアル
   カリ性物質の共存下に、該高分子物質を水性溶媒に溶解
   させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製
   法。