JPS62169726A - ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として有用な５−リポキシゲナーゼ阻害剤
に関する。

〔従来の技術〕

クロマン誘導体であるビタミンＥはその優れた酸化防止
作用および生体膜安定化作用に基づく生理作用が注目さ
れており、その機能を活用すべくビタミンＥ自身または
唯一の官能基であるフェノール性水酸基を手掛りとする
化学修飾により、医薬品、酸化防止剤、化粧品などの分
野に幅広い展開が試みられている。特に、医薬品の分野
では利胆作用、血中脂質低下作用、抗消化性潰瘍作用、
肝疾患治療作用などが見出されている。

特開昭５８−２０１７７５号公報には、光学活性ビタミ
ンＥの合成中間体として、たとえば２−（２−ヒドロキ
シエチル）−２，５，７，８−テトラメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−オールの製法が、
同５８−２１９１７８号公報にはそのエステル体が合成
樹脂の安定剤として有用であることがそれぞれ記載され
ている。

また、特開昭５９−１６１３７３号公報にはチオジ酢酸
とのビスエステルが酸化防止能を、特願昭５９−２２９
３６７号明細書にはニコチン酸とのエステル化合物が血
中脂質低下作用を、特願昭６０−１０２４２１号明細書
にはグアニジノカルボニル体が抗消化性潰瘍作用を有す
ることが記載されている。

ところで、最近アラキドン酸カスケードとして知られて
いるように、アラキドン酸の代謝経路およびその代謝物
の化学が顕著な進歩をみせ、５−リポキシゲナーゼの作
用により生成する過酸化不飽和脂肪酸ロイコトリエン類
が炎症およびアレルギーに重要な役割を果たしているこ
とが明らかとなってきた。

ロイコトリエン類は強い気管支収縮作用を有しており、
Ｉ型アレルギー反応を引きおこす５Ｒ３−Ａ　（ｓｌｏ
ｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａ
ｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）と同一物質であることが知られ
ている。

また、ロイコトリエン類は強い血管収縮作用を有し、血
管症ψ、虚血、高血圧なども引きおこすことが知られて
いる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する医
薬を開発することを目的として、これらビタミンＥ骨格
に着目して鋭意検討を行なった。

〔問題を解決するための手段〕

その結果、本発明者らは一般式 ％式％ で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする５−
リポキシゲナーゼ阻害剤に係る本発明を完成するに至っ
た。

上記式中、各記号は次の通り定義される。

Ｒ１は水素またはニコチノイルを； Ｒ２は水酸基、ニコチノイルオキシ、グアニジノカルボ
ニルまたは式： で表わされる基；および 一５＝ ｎは１〜３の整数を示す。

一般式（１）の有効成分化合物は前記した特許出願のい
ずれかに包括されているが、好適には以下の化合物があ
げられる。

（１）　　ビス（２−（６−ヒドロキシ−２，５，７゜
８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−２−イル）エチルコチオジアセテート （２）２−ヒドロキシメチル−２，５，７，８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−
オール （３１２−（２−ヒドロキシエチル）−２，５，７゜８
−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−６−オール Ｔ４）２−（２−ニコチノイルオキシエチル）２゜５．
７．８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン−６−イル　ニコチネートＴ５）２−（２−ニ
コチノイルオキシエチル）−２゜５．７．８−テトラメ
チル−３，４−ジヒドロー２　Ｈ−ベンゾビラン−６−
オール （６）２−ニコチノイルオキシメチル−２，５，７゜８
−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−６−イル　ニコチネート （７１２−（３−ニコチノイルオキシプロピル）−２，
５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾピラン−６−イル　ニコチネート （８）２−ニコチノイルオキシメチル−２，５，７゜８
−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラ
ン−６−オール （９）２−ヒドロキシメチル−２，５，７，８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−
イル　ニコチネート ００１１（２−ヒドロキシエチル）−２，５，７゜８−
テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン
−６−イル　ニコチネート ０υ　２−（３−ヒドロキシプロピル）−２，５゜７．
８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−６−イル　ニコチネートＱ２１２−（３−ニコチ
ノイルオキシプロピル）−２，５，７，８−テトラメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−オー
ル α３１２−（３−ヒドロキシプロピル）−２，５゜７．
８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ペンゾピ
ラン−６−オール ０４Ｊ２−グアニジノカルボニルメチル−２，５゜７．
８−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−６−オール 一般式（１）の化合物において、アミノ基を有する化合
物は所望により無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）
または有機酸（マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒
石酸、メタンスルホン酸など）との酸付加塩とすること
ができる。医薬として用いる場合には、これら塩は製薬
上許容されるものでなければならないことは言うまでも
ない。

〔作用および発明の効果〕

一般式Ｎ）の化合物ばすくれた５−リポキシゲナーゼ阻
害作用を示す。このことを以下の薬理実験により具体的
に説明する。なお、用いた試験化合物は上記番号を付し
た化合物である。

薬理実験： 越智らの方法（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　、第２
５８巻、５７５４−５７５８ページ、１９８３年）に準
じて、モルモット腹腔多形核白血球１０５．０００　Ｘ
　ｇ上清画分を調製し、アラキドン酸からの５−ヒドロ
キシエイコサテトラエン酸（５−ＨＢＴＥ）産生能を測
定した。

体重約５００ｇの雄性モルモットに１／１０量（１０ｍ
ｌ／　１００　ｇ体重）の２％カゼイン溶液を腹腔内注
射し、１６〜１８時間後に開腹し、腹腔内浸出液を採取
し、次いで１０ｍＭＩＪン酸緩衝液（ｐＨ７，４）を含
む生理食塩水で２回腹腔内を洗浄した。得られた浸出液
と洗浄液を集め、１５０Ｘｇで５分間遠心し、沈渣に０
．２％食塩水を加え低張処理をして混入した赤血球を溶
血させた。これに１．６％食塩水を加えて等張に戻して
から同様に遠心し、５０　ｍ　Ｍ　　Ｈｅｐｅｓ緩衝液
（ｐＨ８，０）に懸濁後、超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ
　５ｏｎｉ目ｅｒ、　ｍｏｄｅ１１８５）を行なった。

１０，０ＯＯＸ　ｇで１０分間遠心し、その上清をさら
に１０５．０００Ｘ　ｇで６０分間遠心分離し、得られ
た上清を５−リポキシゲナーゼ画分とし、使用まで一７
０℃にて凍結保存した。

反応液は、５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ７
，３）中に、５−リポキシゲナーゼ画分（０，５■蛋白
）、３．４μＭ（１−ＩＣ〕アラキドン酸（４０ｎｃｉ
　＋　　Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ　）　、１　ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭ　　ＡＴＰ
および１ｍＭグルタチオンを含み、全量を０．２ｍｌと
した。ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物と上
清両分を３０℃、２分間ブレインキュベーションした後
、目Ｃ−アラキドン酸を添加し、３０℃、３分間インキ
ュベーションした。０．４Ｍクエン酸溶液２０μｍを加
えて反応を停止させ、反応生成物をエチルエーテル１ｍ
ｌにて抽出した後、無水硫酸ナトリウム０．５ｇを混和
し軽く遠心した。その」二清０．６ｍｌを＝１０− 別の試験管に移し、乾固後、クロロホルム−メタノール
（２：１）５０μｌに溶解し、シリカゲルプレー）　（
Ｗｈａｔｍａｎ　、　１Ｊ５ＤＦ）にスポットした。プ
レートには予め標準品のアラキドン酸、プロスタグラン
ジンＢ２．５−および１２−ＨＥＴＥをマーカーとして
スポットした。エチルエーテル−石油エーテル−酢酸（
８５：１５：０．１）の展開溶媒を用いて薄層クロマト
を行ない、リニア・アナライザー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ　
、　ｍｏｄｅｌ　ＬＢ２８２　）により５−ＨＥＴＦ、
生成量を求めた。

結果： 試験化合物（１１〜（５）、ａｌおよびＯａの５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用を５−ＨＥＴＥ産生に対する５０
％抑制濃度（ＩＣｓ。、μＭ）で求め、結果を第１表に
まとめた。

一以下余白一 第　　　１　　　表 この実験結果から、一般式（１）の化合物は５−ＨＥＴ
Ｅ産生に対する５０％抑制濃度が０．１〜５μＭの範囲
にあり、すぐれた５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有す
ることが明らかとなった。

毒性実験： 試験化合物はいずれも低毒性であり、たとえば試験化合
物（２）、（３）および０口の急性毒性値は１０００〜
１５００■／ｋｇ（ｄｄ系雄性マウス、経口投与）であ
った。

以上、明らかにしたように、本発明の医薬は気管支喘息
、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎など）、免疫性
疾患（自己免疫不全症、感染症など）、炎症性疾患（関
節リウマチ、強直性をなど）、乾癲、脳血管障害、虚血
性心疾患などの各種疾患の治療薬として有用である。

本発明の医薬は、一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬
上許容されうる塩と製薬上許容されうる適宜の担体、賦
形剤、希釈剤などの添加剤などと混合して錠剤、糖衣錠
剤、カプセル剤、散剤、注射剤、全開、点鼻剤、経皮剤
などの形態で経口的または非経口的に患者に安全に投与
することができる。また、吸入剤の形態もとりうる。

投与量は疾病、患者の重篤度、薬物に対する忍容性など
により変りうるが、通常成人１日あたり５〜２０００■
、好ましくは５０〜６００■で、これを１回または分割
して投与することができる。

以下、本発明医薬の製剤例を示す。

製剤例１　錠剤 化合物Ｔｌ）を１部、乳Ｉ！３０部、結晶セルロース４
０部およびコーンスターチ５部とをよく混和したのち、
コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合した。こ
の練合物を１６メツシユで篩過し、オーブン中５０℃で
乾燥後、２４メツシユで篩過した。ここに得た練合粉体
とコーンスターチ１０部、結晶セルロース１３部および
タルク９部とをよく混合した後、圧搾打錠し、１錠あた
り重量１１０■の錠剤を得た。

製剤例２１％散剤 化合物（２）を１部と乳Ｉ！９０部をよく混和し、適当
量のメチルセルロースより製した結合剤とよく練合する
。これを１６メツシユで篩遇し、オーブン中、５０℃で
乾燥する。乾燥顆粒末を３２メツユで圧篩過し、適量の
シリコンジオキシドとよく混和して、１％散剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする５−
   リポキシゲナーゼ阻害剤。 式中、各記号は次の通り定義される。 Ｒ＾１は水素またはニコチノイルを； Ｒ＾２は水酸基、ニコチノイルオキシ、グアニジノカル
   ボニルまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基を；および ｎは１〜３の整数を示す。