JPS62142185A - セフロキシムのエステル類 - Google Patents
セフロキシムのエステル類Info
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- JPS62142185A JPS62142185A JP61277802A JP27780286A JPS62142185A JP S62142185 A JPS62142185 A JP S62142185A JP 61277802 A JP61277802 A JP 61277802A JP 27780286 A JP27780286 A JP 27780286A JP S62142185 A JPS62142185 A JP S62142185A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
-
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本Ｑ明は、経口的に投与しつるセフロキシムのエステル
類に関するものである。
類に関するものである。
常に増大しつつある健康管理費用を抑制するために、入
院患者は以前よりも早く退院させられるようになってき
た。この早期退院の傾向は感染症患者にもわたっている
。感染症患者の治療方針としては、入院中、広範囲スペ
クトルの抗生物質を非経口的に用いて治療し、退院後に
同じ抗生物質の経口用剤形を用いて治療を持続するのが
大変望ましい。本発明に係る化合物はこのような治療方
針を容易にするものである。本発明化合物は、非経口投
与で広範なスペクトルを有するセファロスポリン系抗生
物質セフロキシムのエステル類である。この化合物の特
定のエステル類は、経口投与により生物活性を有するセ
フロキシムの１形態である。それ故、本発明に係る化合
物は、患者が退院した場合にセフロキシムの経口用剤形
を用いて、病院内でのセフロキシムの治療を続けること
を可能にするものである。
院患者は以前よりも早く退院させられるようになってき
た。この早期退院の傾向は感染症患者にもわたっている
。感染症患者の治療方針としては、入院中、広範囲スペ
クトルの抗生物質を非経口的に用いて治療し、退院後に
同じ抗生物質の経口用剤形を用いて治療を持続するのが
大変望ましい。本発明に係る化合物はこのような治療方
針を容易にするものである。本発明化合物は、非経口投
与で広範なスペクトルを有するセファロスポリン系抗生
物質セフロキシムのエステル類である。この化合物の特
定のエステル類は、経口投与により生物活性を有するセ
フロキシムの１形態である。それ故、本発明に係る化合
物は、患者が退院した場合にセフロキシムの経口用剤形
を用いて、病院内でのセフロキシムの治療を続けること
を可能にするものである。
本発明は、式（Ｉ）：
〔式中、ＲはＣ１−０６アルキルまたはフエ二）、。
ルである〕
で示されるジオキン−レノンエステル類を提供するもの
である。
である。
上記式中のオキシイミノエーテル官能基はｒＺＪ配置を
とるのが望ましい。さらに、上記の式は対応する水和物
および溶媒化物をも包含している。
とるのが望ましい。さらに、上記の式は対応する水和物
および溶媒化物をも包含している。
上記式中、「Ｃ１−０６アルキル」という語句はメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル
、イソ−ブチル、冠−ブチル、Ｎ−ペンチル、３−メチ
ルブチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチル
ペンチル、３．３−ジメチルホルム オキンレノンエステルはＲ１が−〇−Ｃアルキルである
ものが好ましく、特にＲ１がメチルのものが好ましい。
、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル
、イソ−ブチル、冠−ブチル、Ｎ−ペンチル、３−メチ
ルブチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチル
ペンチル、３．３−ジメチルホルム オキンレノンエステルはＲ１が−〇−Ｃアルキルである
ものが好ましく、特にＲ１がメチルのものが好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：〔式中、Ｒ
２は水素またはナトリウム、カリウムまたはリチウムイ
オンなどの様な・カチオンである〕 で示されるセフロキシムを、式（ＩＩＤ：す 〔式中、Ｒ１は前の定義と同じであり、Ｘは塩素、臭素
または沃素である〕 で示すれるジオキソレノンハロゲン化物でエステル化す
ることによって合成し得る。このエステル化反応はジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、酢酸エチルまたはこれらの溶媒
の混合物の様な、実質上無水の非プロトン性有機溶媒中
で行なう。ジメチルアセトアミドが望ましい溶媒である
。式（ｍおよび（ＩＩＤで示される化合物を約等モル量
混合するか、またはジオキソレノンハロゲン化物を過剰
に用いてもよい。セフロキシムの遊離酸（式（ＩＩ）中
、Ｒ２が水素）を前駆物質として用いる場合、塩基を反
応混合物に加えて、その遊離酸をカルボンｅｒ＝＜一式
（ｍ中、Ｒ２はカチオン〕に変換するのが望ましい。
２は水素またはナトリウム、カリウムまたはリチウムイ
オンなどの様な・カチオンである〕 で示されるセフロキシムを、式（ＩＩＤ：す 〔式中、Ｒ１は前の定義と同じであり、Ｘは塩素、臭素
または沃素である〕 で示すれるジオキソレノンハロゲン化物でエステル化す
ることによって合成し得る。このエステル化反応はジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、酢酸エチルまたはこれらの溶媒
の混合物の様な、実質上無水の非プロトン性有機溶媒中
で行なう。ジメチルアセトアミドが望ましい溶媒である
。式（ｍおよび（ＩＩＤで示される化合物を約等モル量
混合するか、またはジオキソレノンハロゲン化物を過剰
に用いてもよい。セフロキシムの遊離酸（式（ＩＩ）中
、Ｒ２が水素）を前駆物質として用いる場合、塩基を反
応混合物に加えて、その遊離酸をカルボンｅｒ＝＜一式
（ｍ中、Ｒ２はカチオン〕に変換するのが望ましい。
この様な塩基の例としては、トリエチルアミンの様なト
リアルキルアミン類および重炭酸カリウムや重炭酸ナト
リウムの様な無機の重炭酸塩類がある。本発明に係るエ
ステル化反応に於ては、セフロキシムのカルボン酸塩、
特にカルボン酸ナトリウムを前駆体とするのが好ましい
。このエステル化反応は溶媒系の氷点付近から約５０℃
において行うことができ、約０℃が好ましい温度である
。
リアルキルアミン類および重炭酸カリウムや重炭酸ナト
リウムの様な無機の重炭酸塩類がある。本発明に係るエ
ステル化反応に於ては、セフロキシムのカルボン酸塩、
特にカルボン酸ナトリウムを前駆体とするのが好ましい
。このエステル化反応は溶媒系の氷点付近から約５０℃
において行うことができ、約０℃が好ましい温度である
。
後述の実施例の部、およびアメリカ合衆国特許第４．４
４８．７６９号、アメリカ合衆国特許第４．４７９．９
４７号およびアメリカ合衆国特許第４．３８９．４０８
号にこのエステル化反応に関してのさらに詳しい説明が
ある。
４８．７６９号、アメリカ合衆国特許第４．４７９．９
４７号およびアメリカ合衆国特許第４．３８９．４０８
号にこのエステル化反応に関してのさらに詳しい説明が
ある。
式（２）で示されるジオキンレノンハロゲン化物は、臭
化物を用いるのが望ましい。さらに、この試薬は、エス
テル化反応に用いる前に単離、精製して使用してもよく
、また、使用する直前にイン・ジッにおいて生成せしめ
てもよい。式（２）で示される化合物は、非置換ジオキ
ンレンオン（即ち、式（２）中、Ｘは水素〕を、分子状
塩素、臭素、次沃化を一フチル、Ｎ−臭化スクシンイミ
ドおよびＮ−塩化スクシンイミドの様なアリル位をハロ
ゲン（ａする試薬と反応させて製造する。このハロゲン
化反応は、２，２−アゾビス（イソ−ブチロニトリル〕
の様なラジカル開始剤の存在下、および／または紫外線
の存在下で行なうことかできる。このハロゲン化反応は
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシ
エタン、ベンゼン、四塩化エチレンなどの不活性の非プ
ロトン性有機溶媒中にて行なう。四塩化炭素が好ましい
溶媒である。反応温度は室温付近から使用する溶媒系の
還流温度付近にて行なうことができ、四塩化炭素の還流
温度が好ましい温度である。
化物を用いるのが望ましい。さらに、この試薬は、エス
テル化反応に用いる前に単離、精製して使用してもよく
、また、使用する直前にイン・ジッにおいて生成せしめ
てもよい。式（２）で示される化合物は、非置換ジオキ
ンレンオン（即ち、式（２）中、Ｘは水素〕を、分子状
塩素、臭素、次沃化を一フチル、Ｎ−臭化スクシンイミ
ドおよびＮ−塩化スクシンイミドの様なアリル位をハロ
ゲン（ａする試薬と反応させて製造する。このハロゲン
化反応は、２，２−アゾビス（イソ−ブチロニトリル〕
の様なラジカル開始剤の存在下、および／または紫外線
の存在下で行なうことかできる。このハロゲン化反応は
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシ
エタン、ベンゼン、四塩化エチレンなどの不活性の非プ
ロトン性有機溶媒中にて行なう。四塩化炭素が好ましい
溶媒である。反応温度は室温付近から使用する溶媒系の
還流温度付近にて行なうことができ、四塩化炭素の還流
温度が好ましい温度である。
式（２）で示すれるジオキン−レノンハロゲン化物の合
成に関してのさらに詳しい説明が、後述の実施例の部お
よびアメリカ合衆国特許第４．３４２．６９３号に示さ
れている。
成に関してのさらに詳しい説明が、後述の実施例の部お
よびアメリカ合衆国特許第４．３４２．６９３号に示さ
れている。
式（ＩＩ）で示される化合物（セフロキシム）の合成は
アメリカ合衆国特許第３．９７４．１５３に示されてい
る。
アメリカ合衆国特許第３．９７４．１５３に示されてい
る。
本発明のジオキソレノンエステル類を経口投与すると、
溶解し、腸から吸収され、加水分解されてセフロキシム
が血中に入り、かくしてセフロキシムと同じ範囲のダラ
ム陽性菌およびダラム陰性菌に群して、抗生物質として
の効果を発揮することになる。セフロキシムは腸からの
吸収が悪い。
溶解し、腸から吸収され、加水分解されてセフロキシム
が血中に入り、かくしてセフロキシムと同じ範囲のダラ
ム陽性菌およびダラム陰性菌に群して、抗生物質として
の効果を発揮することになる。セフロキシムは腸からの
吸収が悪い。
セフロキシム分子にジオキソレノンエステルが存在する
と、経口吸収が増加し、セフロキシムの血中ａ度は、非
エステル化セフロキシムの経口投与後の血中濃度以上に
なる。セフクキシム上のジオキソレノンエステル形成部
によって経口吸収か増大することは、マウスおよび犬な
どの実験動物における５−メチルジオキソレノンエステ
ル化合物の経口投与による生物学的利用率により証明さ
れる。
と、経口吸収が増加し、セフロキシムの血中ａ度は、非
エステル化セフロキシムの経口投与後の血中濃度以上に
なる。セフクキシム上のジオキソレノンエステル形成部
によって経口吸収か増大することは、マウスおよび犬な
どの実験動物における５−メチルジオキソレノンエステ
ル化合物の経口投与による生物学的利用率により証明さ
れる。
表１はマウスに関しての経口吸ｔ［Ｓ（試験のデーター
を示している。示された数値は各々の試験に対しての３
匹の動物の平均値である。セフロキシムの５−メチルジ
オキソレノンエステル、２０ミリグラム／キログラム（
セフクキシム遊離酸１５ミリグラム／キログラムに相当
する）を実験動物に投与した。
を示している。示された数値は各々の試験に対しての３
匹の動物の平均値である。セフロキシムの５−メチルジ
オキソレノンエステル、２０ミリグラム／キログラム（
セフクキシム遊離酸１５ミリグラム／キログラムに相当
する）を実験動物に投与した。
表１
、温血動物においてグラム陽性およびグラム陰性菌によ
り生じる感染症の治療および予防処置に、本発明に係る
セフロキシムジオキソレノンエステル化合物は有用であ
る。この抗菌化合物は、経口的に感染動物に投与する。
り生じる感染症の治療および予防処置に、本発明に係る
セフロキシムジオキソレノンエステル化合物は有用であ
る。この抗菌化合物は、経口的に感染動物に投与する。
本発明のもうひとつの目的は、適切な媒質および抗生物
質として有効な遺の式（Ｉ）の化合物を含んで成る、経
口投与に適した医薬製剤を提供することである。この医
薬組成物は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌感染の予
防および制御に有用である。この医薬製剤はカプセル、
錠剤、トローチ剤、懸濁液剤などの剤形をとり得る。該
製剤に用いる場合、ジオキソレノンエステル化合物は結
晶形、非結晶形のどちらでもよい。
質として有効な遺の式（Ｉ）の化合物を含んで成る、経
口投与に適した医薬製剤を提供することである。この医
薬組成物は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌感染の予
防および制御に有用である。この医薬製剤はカプセル、
錠剤、トローチ剤、懸濁液剤などの剤形をとり得る。該
製剤に用いる場合、ジオキソレノンエステル化合物は結
晶形、非結晶形のどちらでもよい。
製剤（例えば錠剤およびカプセル剤〕に関しては、「適
切な媒質」という語句は結合剤の様な普通の賦形剤（例
えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン（ポビド
ン〕、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、蔗糖およびでん粉〕、増量剤および担
体（例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、
庶ｓ、 微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、
リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸
）、崩壊剤（例えば、微結晶セルロース、コーンスター
チ、クリコール酸−１−） ！Ｊウムでん粉、アルギン
酸およびラウリル硫酸ナトリウムの様な可変性湿潤剤〕
および潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムおよびその他
のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコン液、タ
ルク、ワックス、油およびコロイド状シリカなど〕を意
味する。ペパーミント、冬緑油、チェリー香料などのよ
うな芳香剤もまた使用し得る。剤形が外見上美しく満足
を与え、またはその製品が他のものと区別がつき易いよ
うに着色料を添加するのか望ましい。錠剤はまた、当業
者において周仰の方法で被覆してもよい。
切な媒質」という語句は結合剤の様な普通の賦形剤（例
えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン（ポビド
ン〕、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、蔗糖およびでん粉〕、増量剤および担
体（例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、
庶ｓ、 微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、
リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸
）、崩壊剤（例えば、微結晶セルロース、コーンスター
チ、クリコール酸−１−） ！Ｊウムでん粉、アルギン
酸およびラウリル硫酸ナトリウムの様な可変性湿潤剤〕
および潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムおよびその他
のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコン液、タ
ルク、ワックス、油およびコロイド状シリカなど〕を意
味する。ペパーミント、冬緑油、チェリー香料などのよ
うな芳香剤もまた使用し得る。剤形が外見上美しく満足
を与え、またはその製品が他のものと区別がつき易いよ
うに着色料を添加するのか望ましい。錠剤はまた、当業
者において周仰の方法で被覆してもよい。
本発明の医薬製剤は経口用の液体製剤の形にしてもよく
、それはｓ ａ）水性のまたは油性の懸濁剤、溶液、乳
液またはシロップであるが、またはｂ）使用前に水また
は他の適切な媒質を用いて再構成する乾燥粉末であるか
のどちらでもよい。「適切な媒質」という用語は、この
ような経口用の液体製剤に関して使用する場合は、懸濁
化剤の様な通常の添加物、例えば、ソルビトール、シロ
ップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは
、硬化食用油、例えば、アーモンド油、分別したココナ
ツ油、油状エステル類、プロピレングリコールまたはエ
チルアルコール、およびメチルまたはプロピルＰ−ヒド
ロキシベンゾエート類またはソルビン酸などの保存ｐを
意味する。
、それはｓ ａ）水性のまたは油性の懸濁剤、溶液、乳
液またはシロップであるが、またはｂ）使用前に水また
は他の適切な媒質を用いて再構成する乾燥粉末であるか
のどちらでもよい。「適切な媒質」という用語は、この
ような経口用の液体製剤に関して使用する場合は、懸濁
化剤の様な通常の添加物、例えば、ソルビトール、シロ
ップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは
、硬化食用油、例えば、アーモンド油、分別したココナ
ツ油、油状エステル類、プロピレングリコールまたはエ
チルアルコール、およびメチルまたはプロピルＰ−ヒド
ロキシベンゾエート類またはソルビン酸などの保存ｐを
意味する。
１つの好ましい医薬製剤は、前記の式中、Ｒ１かメチル
のものである。また、好ましい医薬製剤は、単位投与形
のカプセル剤および錠剤である。単位投与量は約１００
ミリグラム〜約１グラムである。
のものである。また、好ましい医薬製剤は、単位投与形
のカプセル剤および錠剤である。単位投与量は約１００
ミリグラム〜約１グラムである。
単位投与量製剤はカプセルに所望の量を充填することに
より得られる。セフロキシムのジオキソレノンエステル
化合物を１２５ミリグラム、２５０ミリグラムおよび５
００ミリグラム含有する各カプセル剤が好ましい。錠剤
の単位投与量は、ジオキソレノンエステル化合物を一錠
につき１２５ミリグラム、２５０ミリグラム、または５
００ミリグラム含有するものとすることができる。製剤
が錠剤およびカプセル剤の場合、前記の式（Ｉ）中、Ｒ
１がメチルであるものがより好ましい医薬製剤である。
より得られる。セフロキシムのジオキソレノンエステル
化合物を１２５ミリグラム、２５０ミリグラムおよび５
００ミリグラム含有する各カプセル剤が好ましい。錠剤
の単位投与量は、ジオキソレノンエステル化合物を一錠
につき１２５ミリグラム、２５０ミリグラム、または５
００ミリグラム含有するものとすることができる。製剤
が錠剤およびカプセル剤の場合、前記の式（Ｉ）中、Ｒ
１がメチルであるものがより好ましい医薬製剤である。
式（Ｄで示される化合物の「抗生物質として有効な喰」
は体重にｇ当たり化合物約２．５〜〜約５ｏｍｙである
。この量は合計で成人１日当たり約０．５グラム〜約１
２グラムになる。
は体重にｇ当たり化合物約２．５〜〜約５ｏｍｙである
。この量は合計で成人１日当たり約０．５グラム〜約１
２グラムになる。
温血動物におけるダラム陽性菌に起因する感染症の治療
方法または制御方法も、また、本発明の目的である。こ
の方法は、抗生物質として有効な量の式（Ｉ）で示され
る化合物を、温血動物に投与することから成る。この方
法における成人に対する通常の１日の服用量は約０．５
グラム〜約１２グラムである。
方法または制御方法も、また、本発明の目的である。こ
の方法は、抗生物質として有効な量の式（Ｉ）で示され
る化合物を、温血動物に投与することから成る。この方
法における成人に対する通常の１日の服用量は約０．５
グラム〜約１２グラムである。
この方法を実行する場合、式（Ｌ）で示される化合物は
、１日分の服用量を１日に１回投与するか、または複数
回に分割投与してもよい。治療レノンは、広範な期間、
例えば数日または２〜３週間にわたる投与を必要とする
ことがある。１服用量当たりの量、または総服用量は感
染症の性質および市篤度、患者の年齢および全般的な健
康状態、および患者とダラム陽性菌の両方に対する式（
Ｉ）で示される化合物の耐性、または感染しているダラ
ム陽性菌の種類によってかわる。
、１日分の服用量を１日に１回投与するか、または複数
回に分割投与してもよい。治療レノンは、広範な期間、
例えば数日または２〜３週間にわたる投与を必要とする
ことがある。１服用量当たりの量、または総服用量は感
染症の性質および市篤度、患者の年齢および全般的な健
康状態、および患者とダラム陽性菌の両方に対する式（
Ｉ）で示される化合物の耐性、または感染しているダラ
ム陽性菌の種類によってかわる。
以下に示す実施例により本発明をさらに詳しく説明する
。以下に示す実施例によって本発明の範囲を限定する意
図はない。
。以下に示す実施例によって本発明の範囲を限定する意
図はない。
実施例において、核磁気共鳴スペクトル、フイ、−ルド
・デソーブショ：／ （ｆｉｅｌｄ ｄｅｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ）質量スペクトル、赤外線スペクトル、紫外線スペ
クトルおよび高性能液体クロマトグラフィーを、各々ｎ
、ｍ、ｒ 、 ｆ、ｄ、ｍ、ｓ、、ｉ、ｒ、、Ｕ、Ｖ、
、およびＨＰＬＣと略する。また、ｉ、ｒ、スペクトル
の吸収極大値は重要な値のみを示しており、観察された
すべての吸収極大値を示しているわけではない。
・デソーブショ：／ （ｆｉｅｌｄ ｄｅｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ）質量スペクトル、赤外線スペクトル、紫外線スペ
クトルおよび高性能液体クロマトグラフィーを、各々ｎ
、ｍ、ｒ 、 ｆ、ｄ、ｍ、ｓ、、ｉ、ｒ、、Ｕ、Ｖ、
、およびＨＰＬＣと略する。また、ｉ、ｒ、スペクトル
の吸収極大値は重要な値のみを示しており、観察された
すべての吸収極大値を示しているわけではない。
ｒＡＩＢＮＪ、ｒＤＭＡＣＪ、ｒ ｍｍｏ ｌ Ｊ
の略号は各々、２．２−アゾビス〔２−インブチロニト
リル〕、ジメチルアセトアミドおよびミリモルを表わし
ている。
の略号は各々、２．２−アゾビス〔２−インブチロニト
リル〕、ジメチルアセトアミドおよびミリモルを表わし
ている。
ｎ、ｍ、ｒ、 スペクトルに関しては以下の略号を用い
る：「Ｓ」は１本線、ｒｄＪは２本線、ｒｑＪは四本線
およびｒ ｍ Ｊは多重線である。ｒＪＪ は結合定
数をヘルツで示している。ｒ ＤＭＳＯ−ｄ６Ｊ はス
ヘてのプロトンを重水で置換したジメチルスルホキシド
である。
る：「Ｓ」は１本線、ｒｄＪは２本線、ｒｑＪは四本線
およびｒ ｍ Ｊは多重線である。ｒＪＪ は結合定
数をヘルツで示している。ｒ ＤＭＳＯ−ｄ６Ｊ はス
ヘてのプロトンを重水で置換したジメチルスルホキシド
である。
ｎ ｅｍ＋＋ ｒ スペクトルはジェネラル・エレクト
リック・モデルＱＥ−３００装置を用いて得た。化学シ
フトはδ値で表わす（テトラメチルシランがら低磁場側
への百万分の１の値〕。赤外線スペクトルはニコレット
・モデル１０−ＭＸ装置を用いて得た。紫外線スペクト
ルはキャリー・モデル１１８装置を用いて得た。
リック・モデルＱＥ−３００装置を用いて得た。化学シ
フトはδ値で表わす（テトラメチルシランがら低磁場側
への百万分の１の値〕。赤外線スペクトルはニコレット
・モデル１０−ＭＸ装置を用いて得た。紫外線スペクト
ルはキャリー・モデル１１８装置を用いて得た。
実施例１ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−メタン−４−イルノ（７Ｒ）−７−（１２
−（フラン−２−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノ〕ア
セトアミド：ｌ−３−（アミノカルボニルオキシメチル カルボキシレート Ａ． ５−メチル−２−オキソ−１．３ージオキンレ
ンー４−メチル−４−プロミドの製造法４、５−ジメチ
ル−２−オキソ−１．３ージオキソレン（３．４ｇ，３
０ミリモル〕、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ ５．３
４ ｇ ）およびＡＩＢＮｔ微ｇｋ）を四塩化炭素に加
えた。得られた溶液を約０．５時間還流し、冷却し、も
との容積の２．分の１になるま。
ソレン−４−メタン−４−イルノ（７Ｒ）−７−（１２
−（フラン−２−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノ〕ア
セトアミド：ｌ−３−（アミノカルボニルオキシメチル カルボキシレート Ａ． ５−メチル−２−オキソ−１．３ージオキンレ
ンー４−メチル−４−プロミドの製造法４、５−ジメチ
ル−２−オキソ−１．３ージオキソレン（３．４ｇ，３
０ミリモル〕、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ ５．３
４ ｇ ）およびＡＩＢＮｔ微ｇｋ）を四塩化炭素に加
えた。得られた溶液を約０．５時間還流し、冷却し、も
との容積の２．分の１になるま。
で減圧濃縮した。この濃縮物を沖過した後、さらに濃縮
して油である５−メチル−２−オキソ−ｌ−３−ジオキ
ソレン−４−メチル−４−プロミドを得た。
して油である５−メチル−２−オキソ−ｌ−３−ジオキ
ソレン−４−メチル−４−プロミドを得た。
Ｂ．（７Ｒ）−７−［（２−（フラン−２−イル）−２
−Ｚ−メトキシイミノノアセトアミド〕−３−（アミノ
カルボニルオキシメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウムのエステル化 （７Ｒ）−７−４（２−（フラン−２−イルクー２−Ｚ
ーメトキシイミノ）−アセトアミトコ−３−（アミノカ
ルボニルオキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム（９．８ｇ）ｆＤＭＡＣ （ ５ ０ｓｌ
）中に溶解した。モレキュラー・シーブをこの溶液に
加え、得られた混合物を水浴中で冷却した。上述の製造
法Ａで得た油をＤＭＡＣ（５０肩／）中に溶解し、７０
分間かけて冷却した混合物に滴加した。得られた混合物
を約１時間攪拌し、−過し、残渣をＤＭＡＣで洗浄した
。
−Ｚ−メトキシイミノノアセトアミド〕−３−（アミノ
カルボニルオキシメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウムのエステル化 （７Ｒ）−７−４（２−（フラン−２−イルクー２−Ｚ
ーメトキシイミノ）−アセトアミトコ−３−（アミノカ
ルボニルオキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム（９．８ｇ）ｆＤＭＡＣ （ ５ ０ｓｌ
）中に溶解した。モレキュラー・シーブをこの溶液に
加え、得られた混合物を水浴中で冷却した。上述の製造
法Ａで得た油をＤＭＡＣ（５０肩／）中に溶解し、７０
分間かけて冷却した混合物に滴加した。得られた混合物
を約１時間攪拌し、−過し、残渣をＤＭＡＣで洗浄した
。
母液を水（７００ｍｌ）中に滴下すると沈殿が生成した
。この沈殿を濾過して集め、減圧下で乾燥して（５−メ
チル−２−オキソ−１．３ージオキンレンー４−メタン
−４−イル）（７Ｒ）−７−（（２−（フラン−２−イ
ル）−２−Ｚ−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（アミノカルボニルオキシメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート（９．ＩＪｌを得たｎ ： ｎ−
、ｍ． ｒ． （ ３ ０ ０ＭＨｚ 。
。この沈殿を濾過して集め、減圧下で乾燥して（５−メ
チル−２−オキソ−１．３ージオキンレンー４−メタン
−４−イル）（７Ｒ）−７−（（２−（フラン−２−イ
ル）−２−Ｚ−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（アミノカルボニルオキシメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート（９．ＩＪｌを得たｎ ： ｎ−
、ｍ． ｒ． （ ３ ０ ０ＭＨｚ 。
ＤＭＳＯ−ｄ５）：δ２−２ （ ｓ ＊ジオキンレノ
ン基の５−メチル基） 、２−５ （ ｍ ＊溶媒）
、 ２．８（ｓ） 、 ２．９ ５（ｓ） ＊ ３−３
５ （ ｓ ＊水）、３．６（ｑ．Ｃ２メチレンプロ
トン）、３．９（ｓ．メトキシム基のメチルプロトン〕
。
ン基の５−メチル基） 、２−５ （ ｍ ＊溶媒）
、 ２．８（ｓ） 、 ２．９ ５（ｓ） ＊ ３−３
５ （ ｓ ＊水）、３．６（ｑ．Ｃ２メチレンプロ
トン）、３．９（ｓ．メトキシム基のメチルプロトン〕
。
４、７（ｑ．Ｃ３メチレンプロトン） 、 ５．１５（
ｄ．Ｃ６プロトン） ＋ ５−２ ５ （ ｍ−ジオキ
ンレノン基の４−メチレンプロトン）＝ ５−８５（ｑ
−Ｃ７プロトン〕。
ｄ．Ｃ６プロトン） ＋ ５−２ ５ （ ｍ−ジオキ
ンレノン基の４−メチレンプロトン）＝ ５−８５（ｑ
−Ｃ７プロトン〕。
６−６５（ｍｅフリル基のプロトン）１７−９５（８０
１カルバメート窒素のプロトン）−９−８（ｄ．Ｃ７ア
ミド窒素のプロトン）； ｉ−ｒ−Ｃヌジョールマノリ
：１８２１ 、１７８５ 、１７３４ＣＩＩｔ−”Ｈ
ｕ．ｖ．（エタノール）：λｍａｘ＝２７６（嘔ａｘ＝
１９．５５４）。
１カルバメート窒素のプロトン）−９−８（ｄ．Ｃ７ア
ミド窒素のプロトン）； ｉ−ｒ−Ｃヌジョールマノリ
：１８２１ 、１７８５ 、１７３４ＣＩＩｔ−”Ｈ
ｕ．ｖ．（エタノール）：λｍａｘ＝２７６（嘔ａｘ＝
１９．５５４）。
元素分析値（Ｃ２□Ｈ２ｏＮ、０□１Ｓとして〕ＣＨＮ
理論値： ４７．０２． ３．７６、 １０．４４゜
実測値： ４６．７８ｉ ３．９８ｉ １０．２
２゜実施例２ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキンレン−４
−メチル−４−イル）（７Ｒ）−７−［（２−（フラン
−２−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノンアセトアミド
）−３−（アミノ−カルボニルオキシメチルノー３−セ
フェム−４−カルボキシレート（２５０ＷＩｇ）を、で
ん粉およびステアリン酸マグネシウムを用いて錠剤に製
剤化する。
実測値： ４６．７８ｉ ３．９８ｉ １０．２
２゜実施例２ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキンレン−４
−メチル−４−イル）（７Ｒ）−７−［（２−（フラン
−２−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノンアセトアミド
）−３−（アミノ−カルボニルオキシメチルノー３−セ
フェム−４−カルボキシレート（２５０ＷＩｇ）を、で
ん粉およびステアリン酸マグネシウムを用いて錠剤に製
剤化する。
実施例３
乾燥した結晶性全粉末である（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−メタン−４−イルＪ（７
Ｒ）−７−［（２−（フラン−２−イル）−２−Ｚ−メ
トキシイミノ〕アセトアミド］−３−（アミノ−カルボ
ニルオキシメチルツー３−セフェム−４−カルボキシレ
ートを１２５１１Ｉｇづつゼラチンカプセルに詰めて、
投与単位を１２５■とする。
−１，３−ジオキソレン−４−メタン−４−イルＪ（７
Ｒ）−７−［（２−（フラン−２−イル）−２−Ｚ−メ
トキシイミノ〕アセトアミド］−３−（アミノ−カルボ
ニルオキシメチルツー３−セフェム−４−カルボキシレ
ートを１２５１１Ｉｇづつゼラチンカプセルに詰めて、
投与単位を１２５■とする。
実施例４
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキンレンー４
−メタン−４−イル）（７Ｒ）−７−［２−（フラン−
２−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノ〕アセトアミド］
−３−（アミノ−カルボニルオキシメチル）−３−セフ
ェム−４−カルホキシレー）％５００ｊＷづつゼラチン
カプセルに詰めて、単位投与量を５００〜とする。
−メタン−４−イル）（７Ｒ）−７−［２−（フラン−
２−イル）−２−Ｚ−メトキシイミノ〕アセトアミド］
−３−（アミノ−カルボニルオキシメチル）−３−セフ
ェム−４−カルホキシレー）％５００ｊＷづつゼラチン
カプセルに詰めて、単位投与量を５００〜とする。
実施例５
乾燥した粉末である（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−メタン−４−イル）（７Ｒ）−ｙ
−Ｃ（２−（フラン−２−イル）−２−Ｚ−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド］＝３−（アミノ−カルボニルオキ
シメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを２
５０Ｉｖづつゼラチンカプセルに詰めて、投与単位を２
５０Ｗとする。
−ジオキソレン−４−メタン−４−イル）（７Ｒ）−ｙ
−Ｃ（２−（フラン−２−イル）−２−Ｚ−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド］＝３−（アミノ−カルボニルオキ
シメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを２
５０Ｉｖづつゼラチンカプセルに詰めて、投与単位を２
５０Ｗとする。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
手続補正書（０釦
２、発明の名称
セフ０キシムのエステル類
住所 アメリカ合衆国４６２８５インデイアナ州インデ
イ −アナポリス市、リリー・コーホレイト・センタ
ー（番地の表示なし） 名称 イーライ・リリー・アンド・カンパニー代表者
メアリー・アン・タッカ− 国語 アメリカ合衆国 （ほか ０ 名）７、
補正の内容 （１）明ｍ書の特許請求の範囲を別紙の通りに訂正する
。
イ −アナポリス市、リリー・コーホレイト・センタ
ー（番地の表示なし） 名称 イーライ・リリー・アンド・カンパニー代表者
メアリー・アン・タッカ− 国語 アメリカ合衆国 （ほか ０ 名）７、
補正の内容 （１）明ｍ書の特許請求の範囲を別紙の通りに訂正する
。
（２）明細書第６頁上から第１行の因ＱＩＤ「
」
に訂正する。
以上
２、特許請求の範囲
（１）式（Ｉ）：
〔式中 Ｒ１はＣ−Ｃアルキルまたはフェニルである〕
で示される化合物。
（２） Ｒ”かＣ−Ｃアルキルである第１項に記載の
化合物。
化合物。
（３） Ｒ１がメチルである第２項に記載の化合物、
（４）第１項〜第３項のいずれかに記載の式（Ｉ）で示
される化合物を含んでなる経口投与に適した医薬製剤。
（４）第１項〜第３項のいずれかに記載の式（Ｉ）で示
される化合物を含んでなる経口投与に適した医薬製剤。
（５）式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（［Ｄ： 〔式中 ａ２ は水素またはカチオンである〕で示され
る化合物を、式（ＩＩＤ： 〔式中、Ｘは塩素、臭素または沃素である〕で示される
ジオキンレノンハロゲン化物でエステル化することから
成る製造方法。
式（［Ｄ： 〔式中 ａ２ は水素またはカチオンである〕で示され
る化合物を、式（ＩＩＤ： 〔式中、Ｘは塩素、臭素または沃素である〕で示される
ジオキンレノンハロゲン化物でエステル化することから
成る製造方法。
Claims (5)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたはフエニ
ルである〕 で示される化合物。 - （２）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである第１項に
記載の化合物。 - （３）Ｒ＾１がメチルである第２項に記載の化合物。
- （４）第１項〜第３項のいずれかに記載の式（ I ）で
示される化合物を含んでなる経口投与に適した医薬製剤
。 - （５）式（ I ）で示される化合物の製造方法であつて
、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾２は水素またはカチオンである〕で示され
る化合物を、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘは塩素、臭素または沃素である〕で示される
ジオキンレノンハロゲン化物でエステル化することから
成る製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80110985A | 1985-11-22 | 1985-11-22 | |
| US801109 | 1985-11-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62142185A true JPS62142185A (ja) | 1987-06-25 |
Family
ID=25180211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61277802A Pending JPS62142185A (ja) | 1985-11-22 | 1986-11-20 | セフロキシムのエステル類 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0225127A2 (ja) |
| JP (1) | JPS62142185A (ja) |
| KR (1) | KR870004991A (ja) |
| CN (1) | CN86107927A (ja) |
| AU (1) | AU6555186A (ja) |
| DK (1) | DK555186A (ja) |
| HU (1) | HUT43075A (ja) |
| IL (1) | IL80709A0 (ja) |
| PT (1) | PT83779B (ja) |
| ZA (1) | ZA868811B (ja) |
-
1986
- 1986-11-20 JP JP61277802A patent/JPS62142185A/ja active Pending
- 1986-11-20 IL IL80709A patent/IL80709A0/xx unknown
- 1986-11-20 PT PT83779A patent/PT83779B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-20 DK DK555186A patent/DK555186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-20 CN CN198686107927A patent/CN86107927A/zh active Pending
- 1986-11-20 EP EP86309074A patent/EP0225127A2/en not_active Withdrawn
- 1986-11-20 ZA ZA868811A patent/ZA868811B/xx unknown
- 1986-11-21 AU AU65551/86A patent/AU6555186A/en not_active Abandoned
- 1986-11-21 HU HU864834A patent/HUT43075A/hu unknown
- 1986-11-21 KR KR860009844A patent/KR870004991A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK555186A (da) | 1987-05-23 |
| IL80709A0 (en) | 1987-02-27 |
| KR870004991A (ko) | 1987-06-04 |
| HUT43075A (en) | 1987-09-28 |
| CN86107927A (zh) | 1987-07-08 |
| EP0225127A2 (en) | 1987-06-10 |
| AU6555186A (en) | 1987-05-28 |
| ZA868811B (en) | 1988-07-27 |
| PT83779A (en) | 1986-12-01 |
| PT83779B (pt) | 1989-06-30 |
| DK555186D0 (da) | 1986-11-20 |
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