CN86107927A - 头孢氨呋肟的酯类 - Google Patents

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Abstract

头孢氨呋肟的dioxolenone酯类可经口服吸收，并且在治疗上能得到有效的血药含量。本发明还包括用于口服该含酯药物的药物配方。

Description

本发明涉及可口服的头孢氨呋肟的酯类。
在努力控制日益提高的保健护理价格中，住院病人比往更早提前出院，这种过早出院的倾向使患者蒙受疾病感染之痛苦。当他们住院治疗时，对于疾病感染患者甚感满意的治疗方法是用广谱抗菌素以不经肠道的形式处理，并且不考虑连续用口服型的同样的抗菌素，本发明的这个化合物为利于这样的治疗过程。该化合物是不经肠道的广谱头孢菌素抗菌素一头孢氨呋肟的酯类。这些特定的酯类是生物有效的口服型的头孢氨呋肟。因此，本发明的化合物提供一种可能性，一旦专利被驳回，可以继续用口服型头孢氨呋肟化合物的医院治疗方法。
根据本发明提供的dixo-lenone酯类，
其化学式如下：
Figure 86107927_IMG3
式中R1是C1至C6烷基或苯基。
上述化学式中肟基醚官能团最好用“Z”构型。此外，上述化学式包括相同的水合物和溶剂化物，化学式中术语“C至C烷基”表示一组如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、N-戊基、3-甲基丁基、异戊基、正己基、3-甲基戊基、3，3-二甲基丁基等等。当化学式1中R1是C1至C6烷基，特别是R1为甲基时，产生最好的dioxolenone酯类。
化学式1的化合物可由酯化头孢氨呋肟（化学式2）与化学式3的dioxolenone卤化物而合成。
化学式2如下：
（式学式2中R2是氢或阳离子如钠、钾或锂离子）。化学式如下：
Figure 86107927_IMG5
式中R如上所定义，X是氯基、溴基或碘代。在基本上无水非质子有机传递溶剂如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中进行酯化反应。二甲基乙酰胺是最好的溶剂。化学式2和3的化合物以近似等摩尔量化合，或者可以用过量的dioxolenone囟化物。如果头孢氨呋肟的游离酸（化学式2，R2是氢）用作前体，最好把碱加到反应混合物，使游离酸转化成羧酸盐（化学式2，R2是阳离子）。这些碱包括叔胺例如三乙胺和无机碳酸氢盐例如碳酸氢钾和碳酸氢钠。最好在酯化反应中头孢氨呋肟的羧酸盐是前体，尤其是羧酸钠盐为最佳。进行酯化化应的温度大约从溶剂系的冰点到50℃，最佳温度大约为0℃。
酯化反应的进一步说明，在下面实验部分以及美国专利号4，448，769和4，389，408中给出。
化学式3的dioxolenone卤化物最好用溴化物。此外，试剂用于酯化反应之前，先行离析和纯化，或者使用前即在现场进行。通过未取代的dioxolenone（即化学式3，X是氢）与烯丙基卤化剂如分子氯、溴、叔丁基次碘化物、N-溴丁二酰亚胺和N-氯丁二酰亚胺，反应而产生化学式3的化合物。在有基本的引发剂例如2-2′-偶氮双（异丁腈）和/或紫外线情况下进行囟化反应。在有惰性的非质子有机传递溶剂如四氯化碳、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、苯、四氯乙烯等中进行囟化反应。四氯化碳是最好的溶剂。进行反应的温度从大约为室温至溶剂系统的回流加热温度，用四氯化碳的回流加热温度是最佳温度。
在下面实验部分以及美国专利号4，342，693中详述了制备化学式3的dioxolenone囟化物。
在美国专利号3，974，153中叙述了化学式（头孢氨呋肟）化合物的制备方法。
头孢氨呋肟经口服溶解、肠道吸收水解而进入血液，本dioxolenone酯类的抗菌作用与头孢氨呋肟具有同样抗革兰氏阳性和革兰氏阳性病原菌的抗菌范围。肠道对头孢氨呋肟的吸收极差在头孢氨呋肟分子上dioxolenone酯的存在增加了口服吸收，并且血内头孢氨呋肟含量。通过在头孢氨呋肟上部分形成dioxolenone酯，显示了口服吸收的增强，这可以在老鼠和狗的动物试验中由5-甲基dioxolenone酯化合物的口服生物利用率来表示。
下面表1给出老鼠的口服吸收实验数据，所示数据是三个动物在每个实验点的平均值，用20毫克/千克头孢氨呋肟的5-甲基-dioxolenone酯（此量等于15毫克/千克头孢氨呋肟游离酸）对试验动物用药。
表1
老鼠血浆中药的含量（微克/毫升）
时间（分）
血浆中药的含量    在尿中的含量%
5    20    40    60    80    100    120
2.2    5.4    3.7    1.8    ＜1.7    ＜1.7    ＜1.7    25.1%
本发明头孢氨呋肟dioxolenone酯化合物可用于治疗和预防性治疗温血动物中由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的感染。给感染的动物口服抗菌素化合物。
本发明的另一方面是适宜于口服的药物配方，包括适当的赋形剂和抗菌有效量的化学式1化合物，这些组分可用于预防和控制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的感染。药物配方可以成胶囊、片剂、锭剂、悬浊液等等形式。当dioxolenone化合物连同配制好的药物使用时，dioxolenone酯化合物可以是结晶形式，也可以是非结晶形式。
关于配方（如片剂和胶囊）中的“适当赋形剂”，指的是常见的如粘结剂之类的赋形剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶。聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤素钠、羟基丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉;填充物和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸;崩解剂例如微晶纤维素，玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、藻酸和可变湿润剂，例如十二烷基硫酸钠;以及润滑剂例如硬脂酸镁和其它金属硬脂酸盐、硬脂酸、氟化硅、滑石粉、蜡、油和胶体二氧化硅。香味剂例如薄荷、冬青油、樱桃香味或同类的也可使用。需要添加一种色素作为辅料组成，但主要是从美学角度看起来令人愉快或者有助于识产品。片剂也可用众所周知的技术方法进行包复。
本发明的药物配方还可制成口服液体制剂可以是a）水性的或油性的悬浊液、溶液、乳浊液或糖浆;也可以是b）干燥粉末在使用前与水或其它适当的赋形剂再次组成。当与如此口服液体制剂一起使用时，术语“适当赋形剂”指的是常规的如悬浊剂之类的添加剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶，或氢化食用油，例如杏仁油、分馏椰子油、油酯类、丙二醇或乙醇;以及杀菌剂如甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯或山梨酸。
当上述化学式中R是甲基时，则是一种最佳的药物配方，其它最佳的药物配方是以单位计量形式的胶囊和片剂。单位剂量大约为100毫克至1克，可通过用所需要的配料填充胶囊得到。胶囊最好含有125毫克、250毫克和500毫克头孢氨呋肟化合物的dioxolenone酯。片剂中的单位剂量，每片可含有125毫克、250毫克或500毫克dioxolenone酯化合物。当上述化学式1中R是甲基时，配方以片剂和胶囊形式时，产生更多的最理想药物配方。
化学式1化合物的“抗菌有效量”是以每公斤体重大约为2.5毫克至50毫克化合物。这个量对成年人每天总量一般为大约0.5至12克。
本发明的另一方面是治疗或控制由革兰氏阳性菌在温血动物中引起传染病的一种方法，包括对动物供给化学式1化合物的抗菌有效量。这个方法对成年人典型的一日量大约0.5克至12克。
在实施这个方法中，化学式1化合物可按一日量每天一次或多次给药。治疗制度要求在整个病变的蔓延时间服药，例如几天或二至三星期。每剂给药量或给药总量取决于感染的性质和严重程度、患者的年令和全身健康状况、患者及感染的一种微生物和多种微生物对化学式1化合物的耐药性这一类的因素。
提供下列实施例进一步阐明本发明，但并不局限于下述实施例的范围内。
在下述实施例中，术语核磁共振波谱、场解吸质谱、红外光谱、紫外光谱和高性能液相色谱分析法分别缩写成n.m.r、f.d.m.S、i.r、u.v和HPLC。此外，i.r光谱的最大吸收值只列出有价值的那些值，未给出所有观察到的最大值。
缩写“AIBN”、“DMAC”、“mmol”分别代表2，2′-偶氮双〔2-异丁腈〕、二甲基乙酰胺和毫摩尔。
连同n.m.r波谱一起使用下列缩写：“S”是单一、“d”是成双“q”是四个以及“m”是许多。“J”是用赫兹表示的耦合常数，“DMSO-d6”是二甲亚砜，其中用氘置换所有的质子。
在通用电器公司产品QE-300型仪器上得到的n.m.r波谱，以δ质四甲基硅的ppm低磁场表示化学位移。在Nicolet产品10-MX型仪器上得到红外光谱。在Cary产品118型仪器上得到紫外光谱。
实施例1
（5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-
4-4′-甲基（7R）-7-〔（2-（呋喃-2-
基）-2-Z-甲肟基）乙酰氨基〕-3-
（氨基羰基氧甲基）-3-头孢烯-
4-羧酸酯
A.5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-甲基-4′-溴化物的制备。
4，5-二甲基-2-氧代-1，3-dioxolen（3.4克，30毫摩尔），N-溴丁二酰亚胺（5.34克）和偶氮双异丁腈微量）加到四氢化碳，得到的溶液被回流加热大约半小时后冷却，然后在真空中浓缩到初始容积的一半，浓缩物再经过滤，进一步浓缩到产生5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-甲基-4′-溴化物油。
B.（7R）-7-〔（2-呋喃-2-基）-2-Z-甲肟基）乙酰氨基〕-3-（氨基羰基氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸钠的酯化。
（7R）-7-〔（2-呋喃-2-基）-2-Z-甲肟基）乙酰氨基〕-3-（氨基羰基氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸钠（9.8克）溶解在二甲基乙酰胺（50毫升）中，分子筛加入溶液，把合成的混合物放在冰浴中冷却。将由上述方法A得到的油溶解在二甲基乙酰胺（50毫升）中，并于70分钟时间内滴入已冷却的混合物中，搅拌混合物约1小时，然后过滤，用二甲基乙酰胺洗涤滤渣，将母液滴入水（700毫升）中产生沉淀过滤收集沉淀物，在真空中干燥得到9.1克（5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4甲基-4′基）（7R）-7-〔（2-呋喃-2-基）-2-Z-甲肟基）乙酰胺基〕-3-（氨基羰基氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸酯：n.m.r（300兆赫，DMSO-d6）：δ2.2（S，5-dioxolenone基的5-甲基团）、2.5（m溶剂）、2.8（S）、2.95（S）、3.35（S，水）、3.6（q，C′亚甲基质子）、3.9（S，甲肟基的甲基质子），4.7（g，C亚甲基质子），5.15（d，C质子）、5.25（m，dioxolenone基的4-亚甲基质子）、5.85（q，C质子）、6.65（m，呋喃基团质子）、7.95（S，氨基甲酸酯氮质子）、9.8（d，C酰氨基氮质子）;i.r.（石蜡糊）：1821、1785、1734/厘米;u.v.（乙醇）：入最大值＝276（最大值＝19.554）。
C21H20N4O11S元素分析计算值：C，47.02;H，3.76;N，10.44
实际值：C，46.78;H，3.98;N，10.22
实施例2
250毫克（5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4-甲基-4′-基（7R）-7-〔（2-呋喃-2-基）-2-Z-甲肟基）乙酰氨基〕-3-（氨基-羰基氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸酯与淀粉和硬脂酸镁一起组成片剂。
实施例3
（5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4甲基-4′-基（7R）-7-〔（2-呋喃-2-基）-2-Z-甲肟基）乙酰氨基〕-3-（氨基-羰基羟基甲基）-3-头孢烯-4-羧酸酯的干燥结晶粉末，以125毫克为一份装入明胶胶囊，得到125毫克单位剂量。
实施例4
（5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4甲基-4′-基（7R）-7-〔（2-呋喃-2-基）-2-Z-甲肟基）乙酰氨基〕-3-（氨基-羰基氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸酯500毫克为一份装入明胶胶囊，得到500毫克单位剂量。
实施例5
（5-甲基-2-氧代-1，3-dioxolen-4甲基-4′-基（7R）-7-〔（2-呋喃-2-基）-2-Z-甲肟基）乙酰氨基〕-3-（氨基-羰基氧甲基）-3-头孢烯-4-羧酸酯的干燥结晶粉末，以250毫克为一份装入明胶胶囊，得到250毫克单位剂量。
勘误表
Figure 86107927_IMG6

Claims (2)

1、一种制备化学式1化合物的方法，包括酯化化学式2和化学式3的dioxolenone卤化物，化学式1如下：
Figure 86107927_IMG1
式中R2是氢或阳离子，
化学式3如下：
Figure 86107927_IMG2
式中X是氯、溴或碘。
2、根据权利要求1所述的方法，其中R1是甲基。
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