JPS6213348B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノピリジンをマロン酸誘導体及び
オルト蟻酸トリアルキルエステルと反応させるこ
とによる複素環式アミノメチレン化合物の製法に
関する。

アミノピリジンをアルコキシメチレンマロン酸
エステルと反応させる際、アルコールを脱離しな
がらピリジルアミノメチレンマロン酸エステルが
生じることは公知である（G.ラピン（Lappin）
参照）。

収率はこの方法では90％である［ケミカル・ア
ブストラクト（Chemical Abstract）、66巻、268
頁（1967年）参照］。その際この反応に必要なア
ルコキシメチレンマロン酸エステルは、特別の方
法工程でオルト蟻酸エステルを活性メチレン基を
有する化合物と触媒の存在で縮合させることによ
つて製造する。その際縮合触媒としては、無水酢
酸及びマロン酸エステルを使用する場合には付加
的になお無水塩化亜鉛が挙げられた［ベリツヒテ
（Berichte）26巻、2729頁（1893年）及びアナー
レン（Annalen）279巻、16頁（1897年）参照］。

それ故公知方法によれば、ピリジルアミノメチ
レンマロン酸エステル化合物の製造には次の２つ
の反応工程が必要である： (1) 触媒の存在におけるオルト蟻酸エステル及び
マロン酸誘導体からのアルコキシメチレン誘導
体の製造。その際生じた生成物を単離しなけれ
ばならない。これは常法で高真空塔中で分別蒸
溜することによつて行われる。このめんどうな
工程での収率は、マロン酸エステル誘導体に対
して理論量の65〜85％である。

(2) アルコキシメチレン化合物とアミノピリジン
との縮合。

２工程法に基づいてこの製法の室／時間変換率
はわずかであり、使用せるマロン酸エステルに対
する終産物の変換率は理論量の60〜75％に過ぎな
い。

ところで、アミノピリジンをマロン酸誘導体及
び化学量論的量以上のオルト蟻酸エステルと一緒
に温度60〜160℃で反応させることを特徴とする
ピリジルアミノメチレンマロン酸誘導体の製法が
判明した。

意外なことに、この反応によつて触媒を用いな
いでマロン酸誘導体に対して約96％の収率で所望
のピリジルアミノメチレンマロン酸誘導体が得ら
れる。反応は次の反応式に相応して進行する： この場合Ｒ，R′及びR″はＣ原子１〜８個を有
する同一か又は異なるアルキル基を表わし、その
際Ｒは好ましくはＣ原子１〜４個、R′は好まし
くはＣ原子１〜２個及びR″は好ましくはＣ原子
１〜８個を有する。反応条件下にアミノピリジン
とオルト蟻酸エステルとの反応のために大量のホ
ルムイミノ化合物が形成することを予期すること
ができた。しかしかゝる反応生成物は完全に第２
次的量で生じるのに過ぎない。

公知２工程法とは異なり、本方法では１工程を
必要とするのに過ぎず、これによつて２工程法の
前記欠点はさけられる。

更に本方法では、好ましくは未反応の使用成分
を難点を有せずに殆んど完全に回収することがで
きる。これは公知方法では少くとも第１工程で無
水酢酸が存在するために不十分に可能であるのに
過ぎない。未反応の使用成分の利用を、好ましく
は反応で発生するアルコールを所望の反応生成物
を１部分濾別した後か又は母液を完全に蒸溜する
ことにより分離し、アルコールを分離した母液を
次のバツチに再び戻すことによつて達成される。

本発明による反応は溶剤を添加しないで実施す
ることができる。反応で生じるアルコールによつ
て、反応混合物は既に十分に希釈される。生じる
ピリジルアミノメチレンマロン酸化合物は形成す
るアルコールに溶解せず、これから公知方法で分
離する。

本発明方法の原料としてはアミノピリジン、マ
ロン酸誘導体及びオルト蟻酸エステルを使用す
る。その際オルト蟻酸エステルは化学量論的に計
算された量よりも大きい量で存在しなければなら
ない。アミノピリジン対オルト蟻酸エステルの好
ましい割合は１：２〜４である。オルト蟻酸エス
テルのエステル成分は好ましくはメチル−又はエ
チルエステルである。

マロン酸誘導体としては、マロン酸エステル及
びシアン酢酸エステルを使用する。エステルの例
としてはメチル−及びエチルエステルが挙げられ
る；しかし高級エステル、例えばマロン酸のアミ
ル−、ヘキシル−又はオクチルエステルを使用す
ることもできる。アミノピリジン対マロン酸誘導
体の割合は好ましくは１：1.05である。

アミノピリジンのアミノ基は好ましくは２位に
存在する。しかし反応はアミノ基が他の位に存在
するアミノピリジンでも可能である。アミノピリ
ジンは場合によりアルキル置換であつてもよく、
その際アルキル基はＣ原子１〜４個を有していて
もよい。

本発明方法では好ましくない副産物の形成は過
剰量のオルト蟻酸エステルにより及び反応条件を
正確に維持することによつて避けられる。反応は
160℃を越えない温度で行なう。160℃以上の温度
では加速的に大量の好ましくない副産物が形成
し、これは例えば引続く粗製生成物からの再結晶
によつてはもはや除去することができない。60℃
以下の温度では反応は余りにも長く継続する。そ
れというのも温度が低ければそれ丈反応時間は長
く続くからである。

本方法の実際的実施は好ましくは機械的撹拌装
置、反応溶液の温度測定器、反応生成物を供給す
るための弁並びに加熱−及び冷却装置を備えてい
る反応ボイラー中で行なう。このボイラーには記
載の割合の３つの反応成分を装入し、100〜150℃
で撹拌しながら留意して加熱する。約２〜４時間
後に反応は終了する。

引続き反応溶液は撹拌しながら徐々に冷却す
る。晶出した反応生成物は公知方法により簡単な
方法で反応溶液を遠心分離か又は濾過することに
よつて分離する。フイルターケーキはアルコール
で数回洗浄し、洗液を残留母液と合する。

母液からアルコールを蒸留により除去し、缶部
に残留する母液の残渣は次のバツチに再び供給す
る。

本方法によつて得られるピリジルアミノメチレ
ンマロン酸誘導体はナフチリジン誘導体（例えば
ナリジキシン酸及びその誘導体）を製造する際の
重要な中間体である。この最終生成物はその静菌
性にもとずいて広く使用される。

例 １ メチルピリジルアミノメチレンマロン酸ジエチ
ルエステルの製造 ６の反応容器に２−アミノ−６−メチルピリ
ジン600部、マロン酸ジエチルエステル930部及び
オルト蟻酸トリエチルエステル2800部を装入し
た。引続き混合物を撹拌しながら約130℃で加熱
した。約３時間後反応は終了した。

反応溶液を徐々に冷却し、晶出したメチルピリ
ジルアミノメチレンマロン酸ジエチルエステルを
遠心分離によつて分離した。フイルターケーキを
アルコールで数回洗浄し、洗液を濾液と合した。
この溶液からエタノールを蒸溜によつて分離し
た。蒸溜塔の缶部に残留せる母液を再び次のバツ
チに加えた。

この方法で100のバツチを母液から副産物を遊
離させる前に次々に通すことができた。それぞれ
の新規バツチでは消費された部の原料を補充した
のに過ぎなかつた。

融点107℃を有するメチルピリジルアミノメチ
レンマロン酸ジエチルエステル130Kgを製造する
ためには、２−アミノ−６−メチルピリジン49.8
Kg、マロン酸エステル78.0Kg及びオルト蟻酸トリ
エチルエステル73.5Kgの全量を消費した。これは
理論量の98％のメチルアミノピリジン、96％のマ
ロン酸ジエチルエステル及び94％のオルト蟻酸ジ
エチルエステルに対して平均的収率に相応した。

例 ２ メチルピリジルアミノメチレンシアン酢酸エチ
ルエステルの製造 ２−アミノ−６−メチルピリジン540部、シア
ン酢酸エチルエステル625部及びオルト蟻酸トリ
エチルエステル2300部を蒸溜塔及び撹拌器を備え
た反応容器中で約130℃で加熱した。反応の間に
生じたアルコールを、蒸溜塔の頭部を経て反応溶
液から約５時間の間留去した。

反応終了後、混合物を氷浴中で冷却し、晶出し
たメチルピリジルアミノメチレンシアン酢酸エチ
ルエステルを濾別し、アルコールで洗浄した。濾
液を洗液と合し、例１のようにして次のバツチに
再び供給した。５つのバツチの平均的収量はバツ
チ１つ当り前記生成物1131部であつた。

例 ３ ピリジルアミノメチレンマロン酸ジエチルエス
テルの製造 反応容器に２−アミノピリジン554部、マロン
酸ジエチルエステル1008部及びオルト蟻酸トリエ
チルエステル3110部を装入し、撹拌しながら約
130℃で加熱した。反応経過の間反応で生じたア
ルコールを反応混合物から短蒸溜塔頭部を介して
４〜５時間内に留去した。引続き溶液から先づ大
気圧で、次いで40mmHgで大量の未反応のオルト
蟻酸トリエチルエステルが蒸発した。混合物の冷
却後、晶出したピリジルアミノメチレンマロン酸
ジエチルエステルを濾別し、アルコールで数回洗
浄した。濾液及び洗液を合し、例１のようにして
蒸溜によつて後処理した後次のバツチに再び供給
した。前記生成物の収率はアミノピリジンに対し
て理論量の96％であつた。

例 ４ メチルピリジルアミノメチレンマロン酸ジメチ
ルエステルの製造 ２−アミノ−６−メチルピリジン648部、マロ
ン酸ジメチルエステル810部及びオルト蟻酸トリ
メチルエステル2500部を撹拌しながら130〜140℃
で６時間加熱した。引続き反応混合物を氷浴中で
冷却し、晶出したエステルを濾別した。フイルタ
ーケーキをメタノール／オルト蟻酸トリメチルか
ら再結晶させ、引続きエタノールで洗浄した。

合した液体の後処理は例１のようにして行なつ
た。

前記方法で５つのバツチを次々に通した。収量
は平均してバツチ１つ当りメチルピリジルアミノ
メチレンマロン酸ジメチルエステル1360部であつ
た；これはメチルアミノピリジンに対して理論量
の約91％及びマロン酸ジメチルエステルに対して
理論量の89％に相応した。

次に本発明の実施態様を列記する。

１ アミノピリジンをアルコキシメチレンマロン
酸誘導体と反応させることによつてピリジルア
ミノメチレンマロン酸誘導体を製造する方法に
おいて、アミノピリジンをマロン酸誘導体及び
化学量論的量以上のオルト蟻酸エステルと一緒
に温度60〜160℃で反応させることを特徴とす
るピリジルアミノメチレンマロン酸誘導体の製
法。

２ 反応を、アミノピリジン：マロン酸誘導体：
オルト蟻酸エステル１：１〜1.5：２〜５のモ
ル比で行なう前記１項記載の方法。

３ 反応を圧下に行なう前記１項及び２項記載の
方法。

４ 反応で発生するアルコールを１部分又は完全
に母液を蒸溜することにより除去する前記１項
〜３項記載の方法。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ アミノピリジンをアルコキシメチレンマロン
   酸誘導体と反応させることによつてピリジルアミ
   ノメチレンマロン酸誘導体を製造する方法におい
   て、反応を、アミノピリジン：マロン酸誘導体：
   オルト蟻酸エステルのモル比１：１〜1.5：２〜
   ５で触媒が存在しないで温度60〜160℃で行なう
   ことを特徴とするピリジルアミノメチレンマロン
   酸誘導体の製法。