JPS6213343B2

JPS6213343B2 -

Info

Publication number: JPS6213343B2
Application number: JP53128098A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Imai; Kunihiro Niigata; Takashi Fujikura; Shinichi Hashimoto; Takaichi Takenaka
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-10-17
Filing date: 1978-10-17
Publication date: 1987-03-25
Also published as: JPS5553261A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式で示されるフエニルエタノ
ールアミン誘導体およびその製造法に関する。上記〔〕式中_１，R₂，R₄，ｎおよびＸは
夫々次の意味を有する。 R₁：同一または異なつて、水素原子又は低級
アルキル基 R₂：水酸基、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基 R₃：低級アルケニル基、低級アルケニルオキ
シ基、低級アシル基又は低級アルコキシカ
ルボニル基 R₄：水素原子又は低級アルコキシ基（ただし、R₃とR₄とは一体となつて、両者隣
接した炭素原子に結合したメチレンジオキシ基ま
たはエチレンジオキシ基であることもできる。）ｎ：０又は１Ｘ：メチレン基又は酸素原子ここに、上記“低級”の語は炭素数１乃至５個
を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味して
いる。したがつて例えば“低級アルキル基”とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、イソブチル基などであり、“低
級アルコキシ基”としては、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基などであり、低
級アルケニル基”としては、ビニル基、アリル
基、ブテニル基などである。また、Ａ環における
R₁HNSO₂−およびR₂ならびにＢ環におけるR₃お
よびR₄は側鎖に対してオイル、メタ、パラのい
ずれの位置にあつてもよい。さらに本発明の化合
物〔〕は塩を形成し、また次式(A)で示されるよ
うに不整炭素原子を少くとも１個（※１の炭素原
子および場合により※２の炭素原子）有するか
ら、これらの塩類およびラセミ体、ラセミ体の混
合物、各光学活性体のすべてを包含する。（式中、R₁，R₂，R₃，R₄，ｎおよびＸは前記
の意味を有する。）本発明で提供される化合物〔〕は、β−アド
レナリン遮断作用とα−アドレナリン遮断作用の
両方を有している。本発明の化合物は、副作用が少ない速効性のあ
る血圧低下剤として、また、狭心症および不整脈
の処置剤としても有効である。本発明の化合物のこれらの薬理効果は、つぎの
試験方法によつて測定されたものであるが、α−
受容体遮断作用については静注で0.1〜0.5mg／
Kg、β−受容体遮断作用については静注で0.03〜
0.3Kgで著効である。 α−受容体遮断作用：ウレタンで麻酔し、ペントリニユムで処置した
ラツトで血圧を測定し、フエニレフリン10μｇ／
Kg（静注）による昇圧作用に対する検体の拮抗作
用を測定した。 β−受容体遮断作用：立川および竹中等の測定方法（薬学雑誌93
（12）1573〜1580（1973））に準じて測定した。レ
セルピンを腹腔内投与し、18〜24時間後にペント
バルビタールで麻酔し、頚部迷走神経を切除した
ラツトを用いて心拍数を測定し、イソプロテレノ
ール（イソプレナリン）0.1μｇ／Kg（静注）に
よる心拍数増加作用に対する検体の拮抗作用を測
定した。本発明の化合物の臨床上の投与は、遊離塩基と
してまたはその酸付加塩として、通常静注または
経口的に行なわれる。投与は静注の場合１回10〜
150mgを１日数回行ない、また経口の場合１回50
〜500mgを１日３回に分けて行なうのが適当であ
る。本発明の化合物〔〕は、つぎの方法によつて
製造される。（式中Halはハロゲン原子を意味し、R₁，R₂，
R₃，R₄，ｎおよびＸは前記の意味を有する。）この方法は、〔_１〕式のハロヒドリンまたは
〔_２〕式のエポキシドを〔_１〕式のアミンで
アミノ化する目的化合物〔〕の製造法である。これらの反応は、ほぼ同一の条件で行なうこと
ができる。通常有機溶媒中でハロヒドリン〔_１〕または
エポキシド〔_２〕に対し、等モル量乃至過剰量
のアミン〔_１〕を作用させることによつて行な
われる。有機溶媒としては、例えばエタノール、
トルエン、メチルエチルケトン、アセトニリル、
テトラヒドロフラン等が用いられる。また、反応
は室温乃至加温下で進行するが、反応を促進する
ため通常加熱還流下で行なわれる。反応生成物を単離、精製するには、溶媒による
抽出、カラムクロマトグラフイーによる分離、結
晶化等適宜用いることができる。（式中、Ｚは水素原子またはベンジル基を意味
し、また、R₁，R₂，R₃，R₄，ｎおよびＸは前記
の意味を有する。）この方法は〔_３〕式のアミノケトンを還元し
て目的化合物〔〕を製造するものである。すなわち、 (i) 〔_３〕式のアミノケトンの側鎖のケトン基
（−CO−基）を適当な還元剤、たとえば水素化
ホウ素ナトリウムまたはジボランのような錯金
属水素化物で還元して−CHOH基にすると、
〔〕式の目的化合物を得る。還元は有機溶媒
中で冷却乃至室温下で行なわれる。Ｚがベンジ
ル基の場合は上記還元剤を使用して還元する際
ベンジル基は影響を受けないからベンジル基を
水素原子に変えるには還元後にパラジウム炭を
触媒として常法により接触水素添加分解を行な
う。 (ii) 別法として〔_３〕式のアミノケトンをパラ
ジウム炭のごとき常用の水素添加触媒の存在下
に接触水素添下によつて還元を行なうとＺがベ
ンジル基であつても側鎖のケトン基の還元と脱
ベンジル化反応を同時に行い得る。こうして得られた目的化合物〔〕は、不整
炭素原子を少なくとも１個、多い場合には２個
（前記※１、※２がすべて不整炭素原子の場
合）有するため異性体がある。〔〕の異性体
のうち※１、※２、が不整炭素原子である場合
のラセミ体の分離は常法、例えば分別結晶を行
なう方法によるほか、特に第２方法(i)に於いて
は〔〕のベンジル誘導体をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付して分離した後脱ベン
ジン化することにより容易に行なうことができ
る。以上、本発明の化合物〔〕の製造法を説明し
たが、これらの製造法で得られる代表的化合物と
しては、実施例で得られた化合物のほか、つきの
化合物を挙げることができる。５−｛２−〔２−（４−アリル−２−メトキシフ
エニル）エチルアミノ〕−１−ヒドロキシエチ
ル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド５−｛２−〔１−メチル−２−（４−アリル−２
−メトキシフエノキシ）エチルアミノ〕−１−ヒ
ドロキシエチル｝−２−メチルベンゼンスルホン
アミド５−｛２−（２−（４−アリル−２−メトキシフ
エノキシ）エチルアミノ〕−１−ヒドロキシエチ
ル｝−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド５−｛２−〔２−（４−アリル−２−メトキシフ
エノキシ）エチルアミノ〕−１−ヒドロキシエチ
ル｝−２−メチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホン
アミド５−｛１−ヒドロキシ−２−〔２−１，４，−ベ
ンゾジオキサン−６−イルオキシ）エチルアミ
ノ〕エチル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミ
ド以下、本発明の製造方法をさらに説明するため
実施例を掲記する。なお、本発明の製造方法で使
用する原原料化合物は新規化合物を包含してお
り、その製造例を適宜参考例として示す。また、実施例中の生成物の理化学的性状を示す
記号のうちmpは融点、Anal.は元素分析値、
NMRは核磁気共鳴スペクトルを夫々意味してい
る。実施例１５−エポキシエチル−２−メチルベンゼンスル
ホンアミド1.5ｇ、４−アリル−２−メトキシフ
エノキシエチルアミン2.3ｇ及びエタノール30ml
を混ぜ、７時間加熱還流した後、エタノールを減
圧留去し、残留物にエーテル50mlを加え結晶化さ
せ、吸引過し得られた結晶をエタノール30mlよ
り再結晶して、５−｛２−〔２−（４−アリル−２
−メトキシフエノキシ）エチルアミノ〕−１−ヒ
ドロキシエチル｝−２−メチルベンゼンスルホン
アミドの無色結晶１ｇを得た。 mp 152−154℃ Anal （C₂₁H₂₈N₂O₅Sとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 59.98 6.71 6.66 実測値 59.88 6.79 6.74 NMR（d₆−DMSO＋D₂O δ：2.6（3H，ｓ，

【式】） 3.76 3H，ｓ，OCH₃） 4.76（1H，ｔ，ＣＨOH）実施例１と同様の操作によりつぎの実施例２乃
至６の化合物を製造した。実施例２５−｛２−〔２−アリルオキシフエノキシ）エチ
ルアミノ〕−１−ヒドロキシエチル｝−２−メチ
ルベンゼンスルホンアミド塩酸塩理化学的性状 mp 141〜142℃ Anal（C₂₀H₂₆N₂O₅Sとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 54.23 6.14 6.32 実測値 53.98 6.17 6.48 NMR（d₆−DMSO＋D₂O＋Na₂CO₃） δ：2.64（3H，ｓ，

【式】） 4.78（1H，ｍ，ＣＨOH） 6.08（1H，ｍ，OCH₂CＨ＝CH₂）実施例３５−｛２−〔２−（２−アセチルフエノキシ）エ
チルアミノ〕−１−ヒドロキシエチル｝−２−メ
チルベンゼンスルホンアミド理化学的性状 mp 104〜106℃ Anal（C₁₉H₂₄N₂O₅Sとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 58.15 6.16 7.14 実測値 57.99 6.07 7.11 NMR（d₆−DMSO） δ：2.48（6H，ｓ，

【式】

【式】） 4.66（1H，ｍ，ＣＨOH）実施例４５−｛１−ヒドロキシ−〔２−アリルオキシフエ
ノキシ）エチルアミノ〕エチル｝−２−メトキ
シベンゼンスルホンアミド理化学的性状 mp 156〜158℃ Anal（C₂₀H₂₆N₂O₆Sとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 56.86 6.20 6.63 実測値 56.55 6.24 6.67 NMR（d₆−DMSO） δ：2.72（2H，ｄ，CHCＨ ₂N−） 2.92（2H，ｔ，−NCＨ ₂CH₂） 3.90（3H，ｓ，OCH₃） 4.03（2H，ｔ，CH₂CＨ ₂O−） 4.40〜4.80（3H，−ＣＨ ₂CH＝CH₂，ＣＨOH）実施例５５−｛１−ヒドロキシ−２−〔２−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチルア
ミノ〕エチル｝−２−メチルベンゼンスルホン
アミド理化学的性状 mp 131〜133℃ Anal（C₁₈H₂₂N₂O₆Sとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 54.81 5.62 7.10 実測値 54.74 5.58 7.26 NMR（d₆−DMSO） δ：2.58（3H，ｓ，

【式】） 4.68（1H，ｔ，ＣＨOH）５・94（2H，ｓ，

【式】）実施例６５−｛２−〔２−（２−メトキシ−４−メトキシ
カルボニルフエノキシ）エチルアミノ〕−１−
ヒドロキシエチル｝−２−メチルベンゼンスル
ホンアミド理化学的性状 mp 142〜144℃ Anal（C₂₀H₂₆N₂O₇Sとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 54.78 5.98 6.39 実測値 54.91 5.92 6.27 NMR（CDCl₃） δ：2.64（3H，ｓ，

【式】） 3.08（2H，ｔ，NCＨ ₂CH₂） 3.88（6H，ｓ，−COOCH₃，OCH₃） 4.17（2H，ｔ，CH₂CＨ ₂O） 4.76（1H，ｔ，ＣＨOH）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R₁は同一または異なつて水素原子又
は低級アルキル基を、R₂は水酸基、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を、R₃は低級アルケ
ニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アシル基
又は低級アルコキシカルボニル基を、R₄は水素
原子又は低級アルコキシ基を（ただし、R₃とR₄
とは一体となつて、両者隣接した炭素原子に結合
したメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ
基を意味することもできる。）、ｎは０又は１を、
およびＸはメチレン基又は酸素原子を夫々意味す
る。〕で示されるフエニルエタノールアミン誘導体。２一般式【式】で示されるハロヒドリンと一般式
【式】で示されるアミンとを反応させることを特徴とする一般式で示されるフエニルエタノールアミン誘導体の製
造法。〔ただし、上記一般式中R₁は同一または異な
つて、水素原子又は低級アルキル基を、R₂は水
酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、
R₃は低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ
基、低級アシル基又は低級アルコキシカルボニル
基を、R₄は水素原子又は低級アルコキシ基を
（ただし、R₃とR₄とは一体となつて、両者隣接し
た炭素原子に結合したメチレンジオキシ基または
エチレンジオキシ基を意味することもできる。）、
ｎは０又は１を、Ｘはメチレン基又は酸素原子
を、およびHalはハロゲン原子を夫々意味す
る。〕３一般式【式】で示されるエポキシドと一般式【式】で示されるアミンとを反応させることを特徴とす
る一般式で示されるフエニルエタノールアミン誘導体の製
造法。〔ただし、上記一般式中R₁は同一または異な
つて、水素原子又は低級アルキル基を、R₂は水
酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、
R₃は低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ
基、低級アシル基又は低級アルコキシカルボニル
基を、R₄は水素原子又は低級アルコキシ基を
（ただし、R₃とR₄とは一体となつて、両者隣接し
た炭素原子に結合したメチレンジオキシ基または
エチレンジオキシ基を意味することもできる。）、
ｎは０又は１を、およびＸはメチレン基又は酸素
原子を夫々意味する。〕４一般式で示されるアミノケトンを還元し、Ｚがベンジル
基であるときは、生成物からこれを除去すること
を特徴とする一般式で示されるフエニルエタノールアミン誘導体の製
造法。〔ただし、上記一般式中R₁は同一または異な
つて、水素原子又は低級アルキル基を、R₂は水
酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、
R₃は低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ
基、低級アシル基又は低級アルコキシカルボニル
基を、R₄は水素原子又は低級アルコキシ基を
（ただし、R₃とR₄とは一体となつて、両者隣接し
た炭素原子に結合したメチレンジオキシ基または
エチレンジオキシ基を意味することもできる。）、
ｎは０又は１を、Ｘはメチレン基又は酸素原子
を、およびＺは水素原子、ベンジル基を夫々意味
する。〕