JPS62132885A - イミダゾリルチエノ−ベンゾチエピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一般式（１） （式中、Ｒは水素または塩素原子である）で表わされる
イミダゾリルチェノ−ベンゾチェピン誘導体並びにその
医薬的に許容できる無機および有機酸との付加塩並びに
それらの製造方法に関する。

従来の技術及びその問題点 抗生物質、細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ　
）、免疫反応抑制剤およびホルモン療法剤の使用におけ
る最近の発展は、しばしば一般に患者の病気および死の
結果になる菌感染の臨床上の重要性を強調する。病原性
の酵母およびカビは皮膚および関連感染を惹き起こす最
も頻繁な因果関係要素であると思われる。また、婦人科
医学の実際では膣真菌症例がしばしば起きることが報告
されている。

表皮および婦人科医学真菌症の療法は種々の病原および
急速に発達する抵抗性のために困難な問題が起きる。種
々の化学構造と作用方式の多数の抗菌剤が試験され部分
的に実際に導入されたにもかかわらず、菌感染の予防と
治療処理のための効力があり確実で安全な医薬が定常的
に不足している。

発明の構成及びその作用の説明 我々は本発明の化合物である式（Ｉ）のイミダプリルチ
ェノ−ベンゾチェピン（式中Ｒは上記定義の通りである
）およびそれらの酸付加塩が著しい抗菌性を有すること
を最近見出した。即ちインビトロ（ｉｎｙｉｔｒｏ）の
比較がこれらの化合物の最小抑制濃度（ＭＩＣ）と市販
の抗菌剤、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌ
ｅ）　、ミコナゾール（ｍｉｃｏ−ｎａｚｏｌｅ）およ
びケトコナゾール（ｋｅ　ｔｏｃｏｎａｚｏ　ｌｅ）〔
所有権のない一般名称）の旧Ｃとの間でなされた。■Ｃ
値は、処方された液体栄養媒体中で最初は、予備抗菌ス
クリーニングで一般に使用される次の代表的酵母および
カビ種：サソ力ロマイセスバストリアヌス（Ｓａｃｃｈ
ａｒｏｍｙｃｅｓ　ｐａｓｔｏｒｉａｎｕｓ。

ＳＰ）、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌ
ｂｉｃａｎｓ。

ＣＡ）、トリコヒトンメンタグロヒテス（Ｔｒｉｃｈｏ
ｐ−）＋ｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、　
ＴＭ）　、およびアスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ、ＡＮ）を使用して標準希釈法
によって決定された。試験接種材料サイズは、カビ株（
ＡＮ、、ＴＭ）　ニおイテは１０６ＣＦＵ。

ｒ＋ｔｇ−’　（ＣＦＵは微生物細胞数についての標準
的略語である）であり、酵母および関連種（ＣＡおよび
ＳＰ）においては１０’　ＣＦＬＩｆｆｌ−’であった
。

次の第１表は、本発明の２つの化合物、即ち化合物（Ｉ
ａ）　　（Ｒ＝Ｈ，ＶＵＦＢ　１５０１８）および化合
物（Ｉｂ）　　（Ｒ＝ＣＬ　ＶＵＦＢ　１６２０８）の
予備インビトロスクリーニングの実験結果を、臨床用途
における上記公知の抗菌剤との比較で要約している。Ｍ
ＩＣ値は、媒体１リットル当り夫々の化合物のミリグラ
ム数であり、使用された試験微生物については上記説明
した省略形を使用している。

第１表 クロトリマゾール　　３．１　０．７　０．０３　３．
１ミコナゾール　　　　６．２　０．７　０．０３　１
．５ケトコナゾール　　５０　　０．０３　０．７　１
２．５化合物（ｒａ）　　　　　２５　　２５　　１．
５　０．７化合物１　ｂ　　　　　　１２．５　３．１
　０．０３　０．０３病原カビ（総計１６個）と酵母お
よび関連微生物（総計２１個）の多数の臨床株分離物の
式（Ｉ）の本化合物に対する感受性は、サボウラウド（
Ｓａｂｏ−ｕｒａｕｄ　）寒天培地上での希釈法を使用
して決定した。かくして、カビ株および化合物（Ｉａ）
についての実験的旧Ｃ値は０．７〜１００■／ｌの範囲
であり、化合物（Ｉｂ）については０．０１〜１．５＋
ａｇ／ｌであり、比較のために使用した上掲の中では最
も効力がある抗菌性化合物であるクロトリマゾールにつ
いてはＭＩＣ値は同様に０．０１〜１．５■／！！の範
囲であった。血清または血液を試験板寒天培地に添加す
ると化合物（Ｉａ）の効果を２倍に増大し、化合物Ｎｂ
）の効力には影響せず、クロトリマゾールの活性は蛋白
質のない寒天培地培養値に対して約３分の１に減少した
。

抗菌活性のインビボ（ｉｎ　ｖｉν０）評価を、カンジ
ダアルビカンス種により実験的にマウスに導入した膣カ
ンジダ症のモデルを使用して行なった。

試験する物質をＩＯ日間以上、０．５％ヒドロキシエチ
ルセルロース水溶液に適当に選定された濃度の均質化懸
濁液の形で膣内に投与した。結果は投与中に直ちに、お
よび１週問および２週間経過後の両方で評価した。化合
物（Ｉａ）は７．５％の濃度で、実験的感染の２４時間
前に始まる治療と、同感染と同時にの両方で試験培養成
長を完全に抑制した。即ち、この化合物は十分な予防効
果も有していた。感染後２４時間で始まる遅れた治療の
場合には、実験的結果は含まれる物質の全てにおいてぃ
“くらか有利性は低かった。

式（１）の化合物の間で上述の化合物（Ｉｂ）〔クロビ
ナゾール（ｃｌｏｐｉｎａｚｏｌｅ　）　、予備的非所
有権名称〕は選択された物質である。イミダゾールから
誘導されたこれまで最も効力のある抗菌剤であるクロト
リマゾールおよびミコナゾールと比較した時、この化合
物（Ｉ　ｂ）は、アスペルギルス属菌株に対する著しく
増大した活性で、皮膚真菌症の典型的誘引物に対する同
様の活性を示し、更に有利なことにその効力は血液成分
の如き生物学的蛋白質の存在によって減少しない。マウ
ス中の膣カンジダアルビカンス感染の実験的処理は、局
所適用においても化合物の有利な治療上の効果を確実に
した。サボウラウド寒天培地上での希釈試験で、約４０
個の病原性酵母におよびカビ株に対する化合物（Ｉｂ）
の最小抑制濃度（旧Ｃ）値は、０．０１〜２５■／ｌの
範囲であった。この化合物は僅かに毒性を有しており、
その雌および雄′マウスのＬＤ５．はそれぞれ１１２５
および１５７０ｍｇ／　ｋｇＰ、ｏ、であった−ラット
および犬における膣内投与で、突然変異発生性、発癌性
、奇形発生性（胎児の損害）、皮膚および膣刺激の標準
試験は、慢性（１か月）毒性と同様に全て陰性であった
。化合物（［ｂ）に関する見込みのある薬理学的結果は
、治療の実際で好適で有利な効果を期待させる。

インビトロおよびインビボ試験で報告された結果は、式
（１）の新規なイミダゾリルチェノ−ベンゾチェピン誘
導体、特に上記化合物（Ｉｂ）が削孔動物における表皮
および上皮（例えば膣の）真菌症の処理に使用できるこ
とを予想させる。治療通用の目的のために、活性化合物
を適当な通常の配合助剤を使用して、便利な局所的およ
び経口投薬形態、例えば溶液、懸濁液、ゲル、クリーム
、軟膏１粉末１錠剤１カプセル、スプレーおよび類似物
に有利に配合することができる。これらは、活性成分を
好ましくは実質的に１〜１０重量％の範囲の量で含有さ
せることができる。

以下余白 本発明の化合物、一般式■ （式中Ｒは上記定義の通りである。） で表わされるイミダゾリルチェノ−ベンゾチェピン誘導
体およびそれらの酸付加塩は、一般式■（式中Ｒは式（
１）における定義と同じ）で表わされる夫々チェノ−ベ
ンゾチェピン−４−オール化合物またはそのアルカン−
またはアレーン（ａｒｅｎ）スルホネートエステルをイ
ミダゾールまたはその反応性誘導体と、好ましくは不活
性有機溶剤の媒体中で、任意に若し必要ならば得られた
塩基を医薬的に許容できる無機または有機酸で続いて中
和することから成るいくつかの関連方法による発明に従
って調製することができる。

出発物質の４．９−ジヒドロチェノ　（２，３−ｃ）−
２−ベンゾチェピン−４−オールは公知の物質である（
Ｍ、　Ｒａｊｓｒｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｏ１１ｅ
ｃｔｉｏｎＣｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、　ＣｈｅＩＩｌ、　
Ｃｏｍｍｕｎ、　３２＋　２８６４＋　１９６７）。

代わりに必要とされる上記化合物の６−クロロ誘導体は
新規であり、６−クロロ−チェノ　（２，３−Ｃ）−２
−ベンゾチェピン−４（９Ｈ）−オン（１ｄｅＩＩＩ、
　１．ｃ、）を水素化物還元剤、例えばメタノールまた
はエタノール中のナトリウムボロハイドライドで還元す
ることによって得ることができる。

該チェノ−ベンゾチェピン−４−オール化合物とｔｄｌ
ａイミダゾールとの反応は、これらの反応剤の混合物を
１４０〜１７０℃の温度で２〜５時間加熱するか、また
は、高沸点溶剤、例えば商業的にはキシレン中の該混合
物の溶液を沸点温度で３〜５時間還流させることによっ
て行うことができる。

任意に溶剤を除去した後生成物を分離し、例えばトルエ
ンから再結晶することによって精製する。

別法として、出発物質のチェノ−ベンゾチェピン−４−
オールを最初アルカン−またはアレーンスルホニルクロ
ライド、例えばｐ−トルエンスルホニルクロライドと、
生成した塩化水素を結合することのできるアルカリ剤、
好ましくは無水のピリジンの存在下で反応させて反応性
アルカン−またはアレーンスルホニルエステルを生成す
ることができ、続いて系内のこの中間体と遊離イミダゾ
ールとの反応が行なわれる。生成物は、反応混合物を水
で希釈、適当な溶剤、例えばクロロホルム中への抽出、
溶剤の除去および残渣の結晶化によって分離される。

出発物質のチェノ−ベンゾチェピン−４−オールは、１
，１′−カルボニルジイミダゾールと、無水の芳香族炭
化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、塩素化アルカ
ン、例えばクロロホルム、ジクロロメタンまたは１．２
−ジクロロエタン、脂肪族または環状エーテル例えばテ
トラヒドロフラン、または脂肪族ニトリル、例えばアセ
トニトリル中で、実質的に１０〜６０℃の範囲の温度で
有利に反応させることができる。

生成物は反応混合物を水中に分散させ、次いで分離され
た有機部分（粗生成物の溶液）から溶剤を留去するか、
または逆に全反応混合物から溶剤を除去し次いで残渣を
水と適当な有機溶剤、例えばエーテルまたはトルエンと
の混合物中に分散させることによって分離され、その操
作の間に生成物は結晶化し得る。

出発物質のチェノ−ベンゾチェピン−４−オール化合物
は、反応混合物中でイミダゾールとチオニルクロライド
とから直ちに好適に生成する１、１′−チオニルジイミ
ダゾールと有利に反応させることもできる。チオニルク
ロライドは、イミダゾールの芳香族炭化水素、塩素化ア
ルカンまたは脂肪族ニトリル（好ましい例は上記参照）
の如き無水の有機溶剤中の攪拌下にある溶液または懸濁
液中に、実質的に５〜２０℃の範囲の温度で滴下する。

かくして得られた、同時に生成したイミダゾールハイド
ロクロライドを懸濁状態で含有する１、１′−チオニル
ジイミダゾール溶液を該出発物質の式（ＩＩ）のチェノ
−ベンゾチェピン−４−オールと混合し、反応を実質的
に１０〜２５℃の温度で進ませるようにする。生成物は
前記と同様にして分離する。

更に別の方法として、出発物質のチェノ−ベンゾチェピ
ン−４−オールは、イミダゾールと三塩化燐との反応に
よって調製されたトリス（ｌ−イミダゾリル）ホスフィ
ン、またはイミダゾールと五塩化燐とから同様にして形
成されたペンタ（ｌ−イミダゾリル）ホスフィン、また
は最後にイミダゾールとホスホニルクロライドとの反応
によって系内で得られた１、１’、１“−ホスホニルト
リイミダゾールと反応させることもできる。これら３つ
の最後に述べた有機燐試剤を含む調製ルートを使用する
とき、イミダゾールの必要な反応性誘導体は、イミダゾ
ールのクロロホルム溶液を対応する塩化燐試薬の同一溶
剤の溶液に、攪拌下に反応混合物を一５〜１０℃の温度
に冷却して、滴下することによって便利に得られる。出
発物質のチェノ−ベンゾチェピン−４−オールのクロロ
ホルム溶液を混合する際に、溶剤を減圧下に除去し、よ
り高い沸点の不活性溶剤、好ましくはジメチルホルムア
ミドで置換し、反応を１２０〜１４０℃で１〜３時間加
熱することによって完結する。生成物は反応混合物を水
中に注入することによって冷却して分離し、有Ｉ３１溶
剤例えばクロロホルムで抽出し、揮発物を好ましくは減
圧下に蒸発して分離する。

得られた粗生成物は、適当な溶剤例えばメタノール、エ
タノール、トルエンまたはメタノール−エーテル混合物
から結晶化させるか、または医薬的に許容できる無機ま
たは有機酸、好ましくは硝酸との付加塩に中和によって
変換することによって精製される。これらの塩基は、公
知の方法例えばこれらの水懸濁液をアルカリ全屈水酸化
物または炭酸塩でアルカリ化することによってこれらの
付加塩から分離され、適当な溶剤例えばクロロホルムに
抽出し、次いで蒸発させて分離される。

実施例 以下に本発明を実施例によって説明するが、本発明の範
囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうま
でもない。

実施例１ ４−（１−イミダゾリル）−４，９−ジヒドロチェノ　
（２，３−ｃ）−２−ベンゾチェピン方法Ａ ４．９−ジヒドロチェノ　（２，３−ｃ）−２−ベンゾ
チェピン−４−オール（２３，４ｇ）を約３０℃にわず
かに加温することによって、７５０−の無水のベンゼン
に溶解する。得られた溶液を２０℃に冷却し、１．１′
−カルボニルジイミダゾール（３２，４ｇ）を一部攪拌
下に添加し、混合物を同じ温度で１０分間攪拌する。次
の１５分間で温度を６０℃に上昇し、その後反応混合物
をゆっくり２０″Ｃに冷却し、この温度で６時間以上攪
拌する。ベンゼンを減圧下に留去し、残渣を水（３００
ｄｌ）−エーテル（２００ｍｌ、’）系と混合する。生
成物（２６，４ｇ、理論値の８６．６％）の結晶を分離
し乾燥する。物質は１７５〜１７７℃の融点を有する。

ベンゼンまたはメタノールからの再結晶で分析的に純粋
な化合物が生成し、その融点は変わらない。

方法Ｂ イミダゾール（２７，２ｇ　）の無水のアセトニトリル
（３００ｄｌ）中の溶液に、７．３−のチオニルクロラ
イドを攪拌下に１０℃に氷水で冷却しながら約２０分間
で滴下する。混合物を１０℃で１０分間攪拌し、更に５
分間攪拌と冷却を続けながら４．９−ジヒドロチェノ　
（２，３−ｃ）−２−ベンゾチェピン−４−オール（２
３，４ｇ）を分割法で添加し、その間混合物の温度を外
部の氷および水冷却によって１０℃と１４℃との間に維
持する。反応混合物をこの温度でさらに４時間攪拌する
。その後冷却浴を取り去り、混合物を約１６時間以上放
置し、減圧下に約５０−の容量に２１縮し、１００−の
水で希釈する。結晶沈澱をクロロホルム（１００ｍｇ）
に入れ、クロロホルム溶液を水（５Ｍ）で洗浄し、無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させ
る。

固体残渣（２６，８ｇ、　ｍ、ｐ、　１６２〜１７０℃
）をメタノールから結晶化し、ｍ、ｐ、　１７４．５〜
１７６．５℃の純粋生成物（１５，１ｇ、理論値の５３
．２％）を得る。メタノール溶液を硝酸で酸性化し、エ
ーテルと混合して、（メタノール−エーテルから）　ｎ
＋、ｐ、　１４３〜１４６℃の結晶硝酸塩を生成する。

方法Ｃ ４，９−ジヒドロチェノ　（２，３−ｃ）−２−ベンゾ
チェピン−４−オール（２，３ｇ）およびイミダゾール
（１，４ｇ）の混合物を１６０℃（浴温）で２時間加熱
する。得られた褐色溶融物を冷却し、トルエン（５−）
と混合し、かくして生成した結晶を分離し次いでこの溶
剤（５Ｍ）および水で洗浄し、ｍ、ｐ、　１７２〜１７
５℃の標記生成物（１，８ｇ、理論値の６３．４％）を
得る。

この物質は若し必要ならばメタノールから結晶化するこ
とにより更に精製することができる。

方法り 乾燥クロロホルム（３０ｍｆｆ）中の三塩化燐（１，４
ｇ）の溶液に、同じ溶剤（２Ｍ）中のイミダゾール（１
，４ｇ）　ｉＱ液を攪拌下に一５〜０℃の温度に冷却し
て１時間かけて添加する。混合物を自然に約２０℃に温
め、この温度で１時間攪拌を続ける。

その後４，９−ジヒドロチエノ　（２，３−ｃ）　−２
−ベンゾチェピン−４−オール（２，３ｇ）の乾燥クロ
ロホルム（２０ｔｔｌｌｌ＞中の溶液を攪拌を続けなが
ら添加し、混合物を２０分間攪拌し、溶剤を減圧下に除
去する。残渣を２時間１３０　’Ｃでジメチルホルムア
ミド（２０＋ｎｆｆ）を用いて還流する。混合物を冷却
した後、水（１５０ｄ＞で希釈し、生成物をクロロホル
ム（１００＋Ｊ）中に浸盪し、有機抽出物を水で洗浄し
、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で最
終容積的５−まで蒸発させ、油状残渣を結晶化させ１７
４〜１７６℃で溶融する最初の生成物（１，２ｇ）を得
る。母液を濃縮してさらに０．７ｇの第２生成物を得る
。

方法Ｅ 乾燥クロロホルム（４０ｍｊ２）中の五塩化燐（２，１
ｇ）の溶液に、乾燥クロロホルム２０−中のイミダゾー
ル（６，８ｇ）溶液を攪拌下に０〜５℃の温度に冷却し
ながら約３０分間かけて滴下する。反応混合物を約２０
℃に温め、この温度で１時間攪拌を続け、同じ溶剤（２
Ｍ）中の４．９−ジヒドロチェノ（２，３−ｃ）　−２
−ベンゾチェピン−４−オール（２，３ｇ）の溶液を添
加する。溶剤を減圧下に留去し、残渣を無水のジメチル
ホルムアミド（２０＋Ｊ）と混合し、混合物を２時間１
３０℃（浴温）で還流させ、１５０　ｄの水で希釈する
。生成物をクロロホルム（１００ｍｇ）中で浸盪し、有
機部分を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で小容量（約５−）まで蒸発させる。結晶生成物
（１，９ｇ）は１７３〜１７６℃で熔融する。

方法Ｆ 乾燥クロロホルム（３０ｍｇ）中のホスホニルクロライ
ド（１，５ｇ）の溶液を、攪拌下に０〜５℃の温度に冷
却し、同じ溶媒（２５ｄ）中のイミダゾール（４，１ｇ
）の溶液を滴下させることにより処理する。次いで温度
を約２０℃に上げ、乾燥クロロホルム（２０ｎｔｇ）中
の４．９−ジヒドロチェノ　（２，３−Ｃ）−２−ベン
ゾチェピン−４−オール（２，３ｇ）の溶液を攪拌下に
添加し、さらに約２０分間攪拌を続けた後、溶剤を減圧
下に除去する。残渣を無水のジメチルホルムアミド（２
（Ｗ）と混合し、混合物を１３０℃の浴温で２時間加熱
する。その後、１５０−の水を添加し、生成物をクロロ
ホルム中に浸盪し、有機部分を水で洗浄し、無水の硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に留去する。残渣
を５−のトルエンと混合し、生成した結晶を分離し、少
量の同じ溶剤で洗浄し、ｍ、ｐ、　１７４〜１７７℃の
標記生成物２．０ｇ、（理論値の７０．４％）を生成す
る。

方法Ｇ 無水のピリジン（３０ｍｇ）中の４．９−ジヒドロチェ
ノ（２，３−ｃ）−２−ベンゾチェピン−４−オール（
２，３ｇ）の溶液に、攪拌下一度にｐ−１−ルエンスル
ホクロライド１．９ｇを添加し、混合物を約１６時間以
上室温で放置する。その後１．４ｇのイミダゾールを添
加し、全体を更に１６時間以上の貯蔵時間２０〜２５℃
で放置する。反応混合物を約５Ｍの水で希釈した後、生
成物をクロロホルム中に浸盪し、有機層を水で洗浄し、
無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に除去
する。残渣を約５−のトルエンと混合し、結晶生成物を
分離し、少量のトルエンで洗浄し１７２〜１７４℃で熔
融する化合物０．８ｇを得る。

実施例２ ６−クロロ−４−（ｌ−イミダゾリル）−４，９−ジヒ
ドロチェノ　（２，３−Ｃ）−２−ベンゾチェピン 方法Ａ ６−クロロ−４，９−ジヒドロチェノ　（２，３−ｃ）
−２−ベンゾチェピン−４−オール（８，０ｇ）を２３
０−の乾燥ベンゼンに約５０℃に加温することによって
溶解する。溶液を２０℃に冷却し、これに１゜１′−カ
ルボニルジイミダゾール（９，７ｇ）を攪拌下に一度に
添加する。反応混合物を４時間攪拌し、次いで水５０−
を添加し、有機相を分離し、更に５０Ｊの水で洗浄し、
無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で除去
する。残渣をヘキサン（５０Ｊ）で希釈し、生成した生
成物の結晶沈澱を分離し同じ希釈剤１０−で洗浄する。

収得物は、１４７〜１５０°Ｃで溶融する物質７．４ｇ
　（理論値の７８％）である。さらに結晶化、例えばＩ
・ルエンから結晶化することによって精製することがで
きる。

以下余白 方法Ｂ 無水の１．２−ジクロロエタン（６００ｍ１２）中のイ
ミダゾール（５４，５ｇ　）溶液を攪拌下に１６〜１８
℃の温度に冷却して、チオニルクロライド（２３，８ｇ
）を約１０分間滴下させて処理する。イミダゾールハイ
ドロクロライドが沈澱している反応混合物を２０分間１
８℃で攪拌する。続く５分間に、６−クロロ−４，９−
ジヒドロチェノ　（２，３−Ｃ）−２−ベンゾチェピン
−４−オール５３．８ｇを、温度を２０と２５℃の間に
維持しながら添加する。反応混合物を同じ温度範囲内で
６時間攪拌し、その後１６時間以上放置する。その復水
５００−で希釈し、分離した有機相を水５００−で２回
洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭で濾
過し、減圧下に約７０−の容積まで蒸発させ、約３時間
放置して結晶化させる。結晶をフィルター上に集め、ト
ルエン（２０ｍｇ）およびヘキサンで続いて洗浄し、１
５０〜１５２℃で熔融する純粋な生成物４５．６ｇ　（
理論値の７１．５％）を得る。分析的に純粋な化合物は
トルエンから結晶化され、同じ融点を有する。

標記の化合物の硝酸塩は、塩基の溶液の酸性化によって
、例えばクロロホルム中で６５％硝酸とエタノールの混
合物を使用して得られ、２−プロパツールから結晶化し
て精製される。この塩は１６０〜１６１℃の融点を有す
る。

必要な出発物質である６−クロロ−４，９−ジヒドロチ
ェノ　（２，３−ｃ）−２−ベンゾチェピン−４−オー
ルも新規化合物であり、次の方法によって調製すること
ができる。

６−クロロチェノ　（２，３−ｃ）−２−ベンゾチェピ
ン−４（９Ｈ）−オン（５３，３ｇ　）をメタノール（
７００ｄ＞　中に懸濁させ、ナトリウムボロノ１イドラ
イド（７，８ｇ）を攪拌下に約１時間で添加する。反応
混合物を更に３時間攪拌し、その後２０〜２５℃で放置
する。生成物の結晶を分離し、メタノール（２０ｄ）と
水（７０Ｊ）の順で洗浄し、最初の生成物３５．１　ｇ
を得る。濾液を約３００−の容積まで蒸発させ、水（５
００ｍｇ）で希釈して第２の結晶（１７，１ｇ）を得る
。中間体の全収得物は５２．２ｇ（理論値の９７．１％
）でｍ、ｐ、　１５３〜１５８℃である。

ベンゼン−石油エーテルまたはトルエンから再結晶した
分析的試料は１５６〜１５８℃の融点を有する。

本発明に従ったイミダゾリルチェノ−ベンゾチェピン誘
導体の製造方法は以下の態様にまとめることができる。

１、前記−９１式（ＩＩ）のチェノ−ベンゾチェピン−
４−オール化合物またはそのアルカン−またはアレンス
ルホネートエステルを、イミダゾールまたはその反応性
誘導体と、好ましくは不活性有機溶剤の媒体中で反応さ
せ、任意に続いて得られた塩基を医薬的に許容できる無
機または有機酸で中和することから成る前記一般式（Ｉ
）のイミダゾリルチェノ−ベンゾチェピン誘導体および
その酸付加塩の製造方法。

２、一般式（ＩＩ）で表わされるチェノ−ベンゾチェピ
ン−４−オールを１．１′−カルボニルジイミダゾール
と、無水の芳香族炭化水素、クロル化アルカン、脂肪族
または環式エーテルおよび脂肪族ニトリルから選ばれた
媒体中で実質的に０〜６０℃の範囲の温度で反応させる
前記第１項の製造方法。

３、一般式（ｎ）で表わされるチェノ−ベンゾチェピン
−４−オールを１．ｌ゛−チオニルジイミダゾールと無
水の芳香族炭化水素、クロル化アルカン、および脂肪族
ニトリルから選ばれた媒体中で実質的に１０〜２５°Ｃ
の範囲の温度で反応させる前記第１項記載の製造方法。

４、前記１．１′−チオニルジイミダゾールがイミダゾ
ールとチオニルクロライドとの反応によって、系内で調
製される前記第３項記載の製造方法。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素または塩素原子である） で表わされるイミダゾリルチエノ−ベンゾチエピン誘導
   体並びにその医薬的に許容できる無機および有機酸との
   酸付加塩。 ２、化合物が４−（１−イミダゾリル）−４，９−ジヒ
   ドロチエノ（２，３−ｃ）−２−ベンゾチエピンまたは
   その酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、化合物が６−クロロ−４−（１−イミダゾリル）−
   ４，９−ジヒドロチエノ（２，３−ｃ）−２−ベンゾチ
   エピンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。