CS250579B1

CS250579B1 - Imidazole derivatives and method of their preparation

Info

Publication number: CS250579B1
Application number: CS858664A
Authority: CS
Inventors: Jan Leiner; Vladislava Hola; Miroslav Rajsner; Iva Matunova
Original assignee: Jan Leiner; Vladislava Hola; Miroslav Rajsner; Iva Matunova
Priority date: 1985-11-29
Filing date: 1985-11-29
Publication date: 1987-04-16
Also published as: EP0226320A1; US4730054A; DE3674741D1; CA1278297C; EP0226320B1; ATE57186T1; JPS62132885A

Description

Vynález se týká derivátů imidazolu obecného vzorce I

ve kterém

R značí atom vodíku nebo chlor, jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy.

S rozvojem užívání antibiotik, cytostatik, imunosupresiv a hormonální terapie stoupá v posledních létech klinický význam mykotických infekcí, které nezřídka končí generalizací onemocnění a smrtí nemocného. Kvasinky, kvasinkovité mikroorganismy a plísně jsou příčinou kožních infekcí jako nejčastější etiologické agens. Také v gynekologické praxi se stále častěji setkáváme s diagnózou vaginální mykózy. Terapie kožních i gynekologických mykóz je velkým problémem a účinných léků jak pro léčbu, tak i prevenci mykotických infekcí je stále nedostatek.

Nyní bylo zjištěno, že deriváty imidazolu obecného vzorce I vykazují značnou antimykotickou aktivitu. V orientačních testech in vitro byly porovnány minimální inhibiční koncentrace (MIC) těchto látek se známými antimykotiky klotrimazolem, mikonazolem a ketokonazolem. Stanovení MIC bylo testováno diluční metodou v tekutém médiu v základním antimykotickém screeningu na čtyřech kmenech:

Saccharomyces pastorianus (SP), Candida albicans (CA),

Trichophyton mentagrophytes (TM) a Aspergillus niger (AN).

Velikost testovaného· inokula byla 10⁶ CFU/ /ml (CFU značí počet mikrobů) u plísní a 10⁴ CFU/ml u Candida albicans a Saccharomyces pastorianus.

V dalším textu jsou látky obecného vzorce I označeny jako VÚFB 15 018_ vzorce I, v němž R značí atom vodíku, a VÚFB 16 2θ8 vzorce I, v němž R značí chlor. V následující tabulce jsou uvedeny výsledky základního screeningu těchto látek ve srovnání se známými, klinicky používanými antimykotiky. Čísla v tabulce značí nalezené minimální inhibiční koncentrace (MIC) v mg/1. Názvy mikroorganismů jsou uvedeny v dříve uvedených zkratkách.

Tabulka

	SP	CA	TM ,	AN
Klotrimazol	3,1	0,7	0,03	3,1
Mikonazol	6,2	0,7	0,03	1,5
Ketokonazol	50	0,03	0,7	12,5
VÚFB 15 018	25	25	1,5	0,7
VÚFB 16 208	12,5	3,1	0,03	0,03

Pro další stanovení citlivosti většího počtu klinických kmenů plísní (celkem 16) a kvasinkovitých mikroorganismů (celkem 21) vůči derivátům imidazolu obecného vzorce I byla použita diluční metoda na Sabouraudově agaru. Rozmezí nalezených hodnot MIC pro látku VÚFB 15018 u plísní bylo 0,7 až 100 mg/1, pro· látku VÚFB 16208 v rozmezí 0,01 až 3,1 mg/1 a porovnávaného klotrimazolu 0,01 až 1,5 mg/1. Přidané sérum nebo krev do agaru neovlivňovaly MIC látky VÚFB· 16208, dvakrát zvyšovaly účinnost látky VÚFB 15018 a až třikrát snižovaly MIC klotrimazolu.

Pro sledování antimykotické účinnosti in vivo byl vypracován model vaginální kandidózy (CA) u myší. Látky byly podávány po dobu 10 dní intravaginálně v homogenizované suspenzi v 0,5% roztoku hydroxyethylcelulózy ve vodě v různých koncentracích. Výsledek terapie byl hodnocen ihned po terapii, za týden a za dva týdny. U látky VÚFB 15018 došlo k dlouhodobé negativiza ci kultivačního nálezu při použití koncentrace 7,5 %, látka VÚFB 16208 byla účinná v 5% koncentraci a klotrimazol a mikonazol byly účinné ve 2% koncentraci. V uvedených koncentracích byly testované látky účinné při terapii zahájení 24 hod. před infikováním nebo při zahájení terapie současně s infekcí. Při opožděné terapii (24 hodin po infikování) byla léčba méně účinná u všech testovaných látek.

Uvedené výsledky testů antimykotické aktivity derivátů imidazolu obecného vzorce I jsou dobrými předpoklady pro jejich využití ve veterinární i humánní medicíně při terapii jak kožních, tak vaginálních mykóz. Pro terapeutické aplikace se mohou převádět na obvyklé lékové formy, jako jsou roztoky, suspenze, gely, krémy, masti, pudry, tablety, kapsle, spreje apod., které obsahují kromě pro tyto účely obvykle používaných pomocných látek 1 až 10 % účinné látky podle vynálezu.

Deriváty imidazolu obecného vzorce I se podle vynálezu připraví reakcí sekundárních alkoholů obecného vzorce II,

ve kterém

R značí vodík nebo chlor, nebo· jejich reaktivních derivátů s imidazolem nebo jeho reaktivními deriváty. Sekundární alkohol vzorce II, ve kterém R značí vodík, je látka známá (Rajšner M. a spol., Collection Czechoslov. Chem. Comm-un. 32, 2 864, /1967/). Sekundární alkohol vzorce II, ve kterém R značí chlor, je nová látka, kterou lze připravit redukcí známého (táž citace) 6-chlorthieno( 2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu, například natriumborhydridem v methanolu nebo ethanolu.

Převedení sekundárních alkoholů obecného vzorce II na deriváty imidazolu obecného vzorce I lze podle vynálezu provést různými postupy:

1.

Zahříváním směsi sekundárního alkoholu obecného vzorce II s imidazolem na teplotu 140 až 170 °C 2 až 5 hodin nebo zahříváním roztoku této směsi ve výševroucím rozpouštědle, například v xylenu na teplotu varu reakční směsi 3 až 5 h. Po případném oddestilování rozpouštědla se produkt izoluje krystalizací, například z toluenu.

2.

Převedením sekundárního alkoholu obecného vzorce II na reaktivní O-alkansulfonylderivát nebo, O-arylsulfonylderivát reakcí s alkansulfochloridem nebo· arylsulfochloridem, například p-toluensulfochloridem, za přítomností bazického činidla vázajícího při reakci vznikající chlorovodík, s výhodou bezvodého pyridinu, a reakcí neizolovaného meziproduktu s imidazolem. Produkt se izoluje rozmícháním reakční směsi s vodou, vytřepáním do vhodného rozpouštědla, například do chloroformu, oddestilováním rozpouštědla a krystalizací odparku.

3.

Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s Ι,Γ-karbonyldlimidazolem v bezdém rozpouštědle, například v benzenu, toluenu, chloroformu, dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu, tetrahydrofuranu nebo· aceto nitrllu při teplotě 10 až 60 °C. Produkt se izoluje buď rozmícháním reakční směsi s vodou a oddestilováním rozpouštědla z odděleného roztoku produktu, nehoi oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi a rozmícháním odparku se směsí vody a vhodného rozpouštědla, například etheru nebo toluenu, přičemž produkt může vykrystalovat.

4. . i

Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s Ι,Γ-thionyldiimidazolem, který se připraví přikapáním thionylchloridu k míchanému roztoku nebo suspenzi imidazolu v bezvodém rozpouštědle, například v acetonitrilu, 1,2-dichlorethanu, chloroformu, benzenu nebo toluenu, při teplotě 5 až 20 °C. K připravenému roztoku Ι,Γ-thionyldiimidazolu, v němž je suspendován reakcí vzniklý hydrochlorid imidazolu, se přidá při teplotě 10 až 25 °C sekundární alkohol obecného vzorce II a reakce proběhne během 4 až 16 hodin za míchání při teplotě 10 až 25 °C. Izolace surového produktu obecného vzoirce I se provede analogicky jako· při postupu uvedeném ad 3.

5.

Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s tris(liimidazolyl)fosfinem připraveným reakcí fosfortrichloridu s imidazolem.

6.

Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s penta(l-imiclazolyl)fosforanem, připraveným reakcí fosforpentachloridu s imidazolem.

7.

Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s l,r,r‘-fosfonyltriimidazolem, připraveným reakcí fosfonylchloridu s imidazolem.

Pri postupech 5., 6. a 7. se uvedené reaktivní deriváty imidazolu připraví přikapáním roztoku imidazolu v chloroformu k roztoku příslušného chloridu v chloroformu za míchání a chlazení na —5 až 10 °C. Po přidání chloroformového roztoku sekundárního alkoholu obecného· vzorce II se chloroform oddestlluje za sníženého tlaku a zamění za inertní rozpouštědlo s vyšší teplotou varu, s výhodou za dimethylformamid, ve kterém se reakce dokončí zahříváním na 120 až 140 °C 1 až 3 h. Produkt se izoluje rozmícháním ochlazené reakční směsi s vodou, vytřepáním například do chloroformu a oddestilováním chloroformu.

Surové produkty obecného vzorce I se čistí buď krystalizací z vhodných rozpouštědel, například z methanolu, ethanolu, toluenu nebo ze směsi methanolu a etheru, nebo převedením na adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou na nitráty. Z adičních solí se báze obecného vzorce I uvolní obvyklými způsoby, například alkalizací jejich vodné suspenze alkalickými hydroxidy nebo uhličitany a izolují se vytřepáním, například do chloroformu a oddestilováním chloroformu.

Podrobnosti způsobů přípravy derivátů imidazolu obecného vzorce I a meziproduktu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

6~Chior-4₃9-dihydr othieno (2,3-c) -2-ben.zothiepin-4-ol

K suspenzi 53,3 g 5-chlorthieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H]-onu v 700 ml methanolu se za míchání přidá po částech 7,8 g natriumborhydrid během asi 1 h. Reakční směs se míchá 3 hodiny a ponechá se při teplotě 20 až 25 °C v klidu. Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje 20 ml methanolu o 70 ml vody. Získá se 35,1 g produktu. Odpařením filtrátu na objem asi 300 ml a zředěním 500 ml vody vykrystaluje druhý podíl produktu, který se odsaje a promyje vodou (17,1 g). Celkem se získá 52,2 g (97,1 % teorie ) 6-chlor-4,9-dihydrothieno( 2,3-c)-2-benzothiepin-4-olu, t. t. 153 až 158 °C. Analyticky čistá látka má po překrystalování ze směsi benzenu a petroletheru nebo z toluenu t. t. 156 až 158 °C.

Příklad 2

4- (1-Imidazolyl ]-4,9diiiy (d rothieno(2,3-c) -2-benzothiepin

Metoda A

23,4 g 4,9-Dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-olu se rozpustí mírným zahřátím asi na 30 °C v 750 ml bezvodého benzenu. K získanému roztoku ochlazenému na 20 °C se za míchání najednou přidá 32,4 g 1,1‘-karbonyldiimidazolu a směs se míchá při 20 °C 10 minut. Během asi 15' minut se za míchání zahřeje na 60 °C a ochladí se na 20 °C. Míchá se ještě při této teplotě 6 h. Benzen se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se rozmíchá se směsí 300 ml vody a 200 ml etheru. Vykrystalovaný produkt se odsaje (24,6 g, 86,6 % teorie] a má teplotu tání 175 až 177 oq. Může se překrystalovat z benzenu nebo· z methanolu. Analyticky čistá látka má po překrystalování z benzenu t. t. 175 až 177 °C.

Metoda B

K roztoku 27,2 g imidazolu v 300 ml bezvodého acetonitrilu se za míchání a chlazení ledovou vodou na 10 °C přikape během asi 20 minut 7,3 ml thionylchloridu. Směs se míchá 10 minut při 10 °C a za míchání a chlazení se k ní přidá během 5 minut po částech 23,4 g 4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-olu, přičemž se teplota směsi udržuje mezi 10 až 14 °C chlazením vodou a ledem. Při uvedené teplotě se směs míchá 4 h. Odstraní se chladicí lázeň a po stání v klidu asi 16 hodin se směs odpaří za sníženého· tlaku na objem asi 50 ml a smíchá se se 100 ml vody. Vyloučená krystalická látka se vytřepe do 100 ml chloroformu, chloroformový roztok se promyje 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek (26,8 g, t. t. 162 až 170 °C) se překrystaluje z methanolu. Získá se 15,1 g (53,2 % teorie) čistého produktu s t. t. 174,5 až 176,5 ^QC. Okyselením methanolového roztoku kyselinou dusičnou a přidáním etheru vykrystaluje nitrát, který má po překrystalování ze směsi methanolu a etheru t. t. 143 až 146 °C.

Metoda C

Směs 2,3 g 4,9-dihydrothieno( 2,3-c ]-2-benzothiepin-4-olu a 1,4 g imidazolu se zahřívá v lázni teplé 160 °C 2 h. Ochlazená tmavá tavenina se rozmíchá s 5 ml toluenu. Vykrystalovaná látka se odsaje a promyje 50 mililitry toluenu a vodou. Získá se 1,8 g (63,4 procenta teorie] produktu s t. t. 172 až 175 stupňů Celsia, který se čistí krystalizací z methanolu.

Metoda D

K roztoku 1,4 g chloridu fosforitého ve 30 ml suchého chloroformu se za míchání a chlazení na —5 až 0 °C přikape během hodiny roztok 1,4 g imidazolu ve 20 ml chloroformu. Teplota směsi se nechá vystoupit asi na 20 °C a při této teplotě se míchá hodinu. Za míchání se ke směsi přidá roztok 2,3 g 4,9-dihydrothieno( 2,3-c )-2-benzothlepin-4-olu ve 20 ml chloroformu. Směs se míchá 20 minut a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se zahřívá s 20 ml dimethylformamidu 2 hodiny na 130 °C a směs se po ochlazení zředí 150 ml vody. Produkt se vytřepe do 100 ml chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a chloroform se oddestiluje za sníženého· tlaku na objem asi 5 ml. Vykrystalovaný produkt se odsaje. Získá se 1,2 g produktu s t. t. 174 až 176 °C. Zahuštěním matečných louhů se získá dalších 0,7 g méně čistého produktu.

Metoda E

K roztoku 2,1 g chloridu fosforečného ve ml suchého chloroformu se za míchání a chlazení na 0 až 5 °C přikape během asi

5 O 5 7 9 minut roztok 6,8 g imidiazolu ve 20 ml suchého' chloroformu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na asi 20 °C a po míchání při teplotě 1 hodinu se k ní za míchání přidá roztok 2,3 g 4,9-dihydrothie.no (2,3-c )-2-benzothiepin-4-olu ve 20 ml suchého chloroformu. Chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se smísí s 20 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se zahřívá 2 hodiny v lázni teplé 130 °C. Reakční směs se smísí se 150 ml vody. Produkt se vytřepe do 100 ml chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na malý ' objem (asi ' 5 mi). Vykrystalovaný produkt (1,9 g) taje při 173 až 176 °C.

Metoda F

K roztoku 1,5 g fosfonylchloridu v 30 ml suchého chloroformu se za míchání a chlazení na 0 až 5 ^c C přikape během 1 hodiny roztok 4,1 g imidazolu v 25 ml suchého chloroformu. Teplota směsi se nechá vystoupit na asi 20 °C, přidá se za míchání roztok 2,3 gramu 4,9-(^hiT^(^iⁱoithieuo (2,3-c) -2-benzothiepin-4-olu v 20 ml suchého chloroformu a po míchání asi 20 minut se chloroform oddestiluje za sníženého· tlaku. K odparku se přidá 20 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se zahřívá 2 hodiny v lázni teplé 130 °C. Po přidání 150 ml vody se produkt vytřepe do chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým sinaném sodným a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá s 5 ml toluenu. Vykrystalovaný produkt se odsaje a promyje malým množstvím toluenu. Získá se 2,0 g (70,4 % teorie) produktu s t. t. 174 až 177 °C.

Metoda G

K roztoku 2,3 g 4,9--dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepin-4-olu ve 30 ml bezvodého pyridinu se za míchání přidá najednou 1,9 g p-toluensulfochloridu a směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti asi 16 hodin. Po přidání 1,4 g imidazolu a rozmíchání se směs ponechá v klidu při teplotě 20 až 25 °C asi 16 hodin. Reakční směs se rozmíchá s asi 5'0 ml vody ia produkt se vytřepe do chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá s '5 ml toluen¹?.

Vykrystalovaný produkt se odsaje a promyje malým množstvím toluenu. Získá se 0,8 g produktu s t. t. 172 až 174 °C.

Příklad 3

6-Chlor-4- (1^iimi^.a:^(^ll^l)-4,9-dihydrothieno (2,3-c) -2-benzothiepin

Ke směsi 54,5 g imidazolu v 600 ml bezvodého 12-dichIorethanu se za míchání a chlazení na teplotu 16 až 18 °C přikape během asi 10 minut 23,8 g thionylchloridu. Reakční směs, ze které se vylučuje hydrochlorid imidazolu, se míchá při 18 *C 20 minut. Během asi 5 minut se k ní po' částech přidá 53,8 g 6-chlor-4,9-dihydrothieno( 2,3-c )-2-benzothiepin-4-olu, přičemž se teplota směsi udržuje chlazením vodou mezi 20 až 25 °C. Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 20 až 25 °C a ponechá se v klidu asi 16 h. Směs se rozmíchá s 500 ml vody, dichlorethanová vrstva se oddělí, promyje dvakrát 500 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným, zfitruje s aktivním uhlím a odpaří se za sníženého tlaku na objem asi 70 mililitrů. Po asi 3 hodinách se vykrystalovaný produkt odsaje a ' promyje 20 ml toluenu a hexanem. Získá se 45,6 g (71.5 % teorie) čistého' produktu s t. t. 150 až 1512 °C. Analyticky čistá látka překrystialovaná z toluenu má stejnou teplotu tání.

Nitrát, připravený například okyselením chloroformového roztoku báze směsí 65% kyseliny dusičné a ethanolu, má po překrystalování z 2-propanolu t. t. 160 až 161 °C.

Příklad 4

6-Chlor-4- (1-im idazo Л у I) -4,9 - di hy <drothieno (2,3-c) -2-benzothiepin

8,0 g 6-Chlor-4,9-dihyddothieno(2_;3-c)-2-benzothiepin-4-olu se rozpustí ve 230 ml suchého benzenu zahřátím asi na 50 °C. Roztok se ochladí na 20 °C a najednou se k němu za míchání přidá 9,7 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá 4 hodiny, přidá se 50 ml vody a oddělený benzenový roztok se promyje 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a benzen se oddestiluje za sníženého tlaku. Rozmícháním odparku s 50 ml hexanu vykrystalovaný produkt se odsaje a promyje 10 ml hexanu. Získá se 7,4 g (78 % teorie) produktu s t. t. 147 až 150 °C. Překrystalováním, například z toluenu, se získá čistá látka.

Claims

ve kterém

R je H nebo Cl, a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami.
2. Způsob přípravy derivátů imidazolu podle bodu 1 obecného vzorce I, kde R má výše uvedený vyznám, vyznačující se tím, že se sekundární alkohol obecného vzorce II ve kterém

R je H nebo Cl, nechá reagovat s imidazolem při teplotě 140 až 160 °C, nebo s reaktivním derivátem imidazolu, popřípadě se napřed reakcí s alkan- nebo arylsulfochloridem převádí na O-alkan- nebo -arylsulfor nylderivát a ten se nechá reagovat s imidazolem za přítomnosti bazického činidla, například pyridinu a izolovaný produkt se převádí, je-li to potřebné, na adiční sůl, s výhodou na nitrát.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že jako reaktivní derivát imidazolu se používá l,l‘-karbonyldiimidazol a reakce se provádí v bezvodém rozpouštědle typu aromatických uhlovodíků, například benzenu nebo toluenu, chlorovaných alkanů, například dichlormethanu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu, alifatických etherů, například tetrahydrofuranu, nebo alifatických nitrilů, například acetonitrilu, při teplotě 0 až 60 °C.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako reaktivní derivát imidazolu používá l,l‘-thionyldiimidazol, který se v prostředí bezvodého rozpouštědla typu aromatických uhlovodíků, například benzenu nebo toluenu, chlorovaných alkanů, například dichlormethanu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu, nebo alifatických nitrilů, například acetonitrilu, připraví reakcí thionylchloridu s imidazolem a bez izolace se nechá reagovat se sekundárním alkoholem obecného vzorce II při teplotě 10 až 25 °C.