CS250579B1 - Imidazole derivatives and method of their preparation - Google Patents
Imidazole derivatives and method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS250579B1 CS250579B1 CS858664A CS866485A CS250579B1 CS 250579 B1 CS250579 B1 CS 250579B1 CS 858664 A CS858664 A CS 858664A CS 866485 A CS866485 A CS 866485A CS 250579 B1 CS250579 B1 CS 250579B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- imidazole
- chloroform
- formula
- reaction
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 13
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 arylsulphonyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- CNJBTSUNQWPABV-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-ylsulfinylimidazole Chemical group C1=CN=CN1S(=O)N1C=CN=C1 CNJBTSUNQWPABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- DWSJLOMKKVCTPJ-UHFFFAOYSA-N 5,10-dihydrothieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-ol Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(O)C2=C1SC=C2 DWSJLOMKKVCTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- UBNRYQRJBJFNIV-UHFFFAOYSA-N 2-thieno[2,3-i][1]benzothiepin-2-yl-1h-imidazole Chemical class S1C(C=2C=CSC=2C=C2)=C2C=CC=C1C1=NC=CN1 UBNRYQRJBJFNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 5
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 241001123227 Saccharomyces pastorianus Species 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGWCZUDUGLOLJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5,10-dihydrothieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-ol Chemical compound S1CC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)C2=C1SC=C2 CDGWCZUDUGLOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDOFTCHBMBLVOJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5h-thieno[2,3-c][2]benzothiepin-10-one Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=CC=C2CSC2=C1C=CS2 YDOFTCHBMBLVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010064899 Vulvovaginal mycotic infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů imidazolu obecného vzorce I
ve kterém
R značí atom vodíku nebo chlor, jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy.
S rozvojem užívání antibiotik, cytostatik, imunosupresiv a hormonální terapie stoupá v posledních létech klinický význam mykotických infekcí, které nezřídka končí generalizací onemocnění a smrtí nemocného. Kvasinky, kvasinkovité mikroorganismy a plísně jsou příčinou kožních infekcí jako nejčastější etiologické agens. Také v gynekologické praxi se stále častěji setkáváme s diagnózou vaginální mykózy. Terapie kožních i gynekologických mykóz je velkým problémem a účinných léků jak pro léčbu, tak i prevenci mykotických infekcí je stále nedostatek.
Nyní bylo zjištěno, že deriváty imidazolu obecného vzorce I vykazují značnou antimykotickou aktivitu. V orientačních testech in vitro byly porovnány minimální inhibiční koncentrace (MIC) těchto látek se známými antimykotiky klotrimazolem, mikonazolem a ketokonazolem. Stanovení MIC bylo testováno diluční metodou v tekutém médiu v základním antimykotickém screeningu na čtyřech kmenech:
Saccharomyces pastorianus (SP), Candida albicans (CA),
Trichophyton mentagrophytes (TM) a Aspergillus niger (AN).
Velikost testovaného· inokula byla 106 CFU/ /ml (CFU značí počet mikrobů) u plísní a 104 CFU/ml u Candida albicans a Saccharomyces pastorianus.
V dalším textu jsou látky obecného vzorce I označeny jako VÚFB 15 018_ vzorce I, v němž R značí atom vodíku, a VÚFB 16 2θ8 vzorce I, v němž R značí chlor. V následující tabulce jsou uvedeny výsledky základního screeningu těchto látek ve srovnání se známými, klinicky používanými antimykotiky. Čísla v tabulce značí nalezené minimální inhibiční koncentrace (MIC) v mg/1. Názvy mikroorganismů jsou uvedeny v dříve uvedených zkratkách.
Tabulka
| SP | CA | TM , | AN | |
| Klotrimazol | 3,1 | 0,7 | 0,03 | 3,1 |
| Mikonazol | 6,2 | 0,7 | 0,03 | 1,5 |
| Ketokonazol | 50 | 0,03 | 0,7 | 12,5 |
| VÚFB 15 018 | 25 | 25 | 1,5 | 0,7 |
| VÚFB 16 208 | 12,5 | 3,1 | 0,03 | 0,03 |
Pro další stanovení citlivosti většího počtu klinických kmenů plísní (celkem 16) a kvasinkovitých mikroorganismů (celkem 21) vůči derivátům imidazolu obecného vzorce I byla použita diluční metoda na Sabouraudově agaru. Rozmezí nalezených hodnot MIC pro látku VÚFB 15018 u plísní bylo 0,7 až 100 mg/1, pro· látku VÚFB 16208 v rozmezí 0,01 až 3,1 mg/1 a porovnávaného klotrimazolu 0,01 až 1,5 mg/1. Přidané sérum nebo krev do agaru neovlivňovaly MIC látky VÚFB· 16208, dvakrát zvyšovaly účinnost látky VÚFB 15018 a až třikrát snižovaly MIC klotrimazolu.
Pro sledování antimykotické účinnosti in vivo byl vypracován model vaginální kandidózy (CA) u myší. Látky byly podávány po dobu 10 dní intravaginálně v homogenizované suspenzi v 0,5% roztoku hydroxyethylcelulózy ve vodě v různých koncentracích. Výsledek terapie byl hodnocen ihned po terapii, za týden a za dva týdny. U látky VÚFB 15018 došlo k dlouhodobé negativiza ci kultivačního nálezu při použití koncentrace 7,5 %, látka VÚFB 16208 byla účinná v 5% koncentraci a klotrimazol a mikonazol byly účinné ve 2% koncentraci. V uvedených koncentracích byly testované látky účinné při terapii zahájení 24 hod. před infikováním nebo při zahájení terapie současně s infekcí. Při opožděné terapii (24 hodin po infikování) byla léčba méně účinná u všech testovaných látek.
Uvedené výsledky testů antimykotické aktivity derivátů imidazolu obecného vzorce I jsou dobrými předpoklady pro jejich využití ve veterinární i humánní medicíně při terapii jak kožních, tak vaginálních mykóz. Pro terapeutické aplikace se mohou převádět na obvyklé lékové formy, jako jsou roztoky, suspenze, gely, krémy, masti, pudry, tablety, kapsle, spreje apod., které obsahují kromě pro tyto účely obvykle používaných pomocných látek 1 až 10 % účinné látky podle vynálezu.
Deriváty imidazolu obecného vzorce I se podle vynálezu připraví reakcí sekundárních alkoholů obecného vzorce II,
ve kterém
R značí vodík nebo chlor, nebo· jejich reaktivních derivátů s imidazolem nebo jeho reaktivními deriváty. Sekundární alkohol vzorce II, ve kterém R značí vodík, je látka známá (Rajšner M. a spol., Collection Czechoslov. Chem. Comm-un. 32, 2 864, /1967/). Sekundární alkohol vzorce II, ve kterém R značí chlor, je nová látka, kterou lze připravit redukcí známého (táž citace) 6-chlorthieno( 2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu, například natriumborhydridem v methanolu nebo ethanolu.
Převedení sekundárních alkoholů obecného vzorce II na deriváty imidazolu obecného vzorce I lze podle vynálezu provést různými postupy:
1.
Zahříváním směsi sekundárního alkoholu obecného vzorce II s imidazolem na teplotu 140 až 170 °C 2 až 5 hodin nebo zahříváním roztoku této směsi ve výševroucím rozpouštědle, například v xylenu na teplotu varu reakční směsi 3 až 5 h. Po případném oddestilování rozpouštědla se produkt izoluje krystalizací, například z toluenu.
2.
Převedením sekundárního alkoholu obecného vzorce II na reaktivní O-alkansulfonylderivát nebo, O-arylsulfonylderivát reakcí s alkansulfochloridem nebo· arylsulfochloridem, například p-toluensulfochloridem, za přítomností bazického činidla vázajícího při reakci vznikající chlorovodík, s výhodou bezvodého pyridinu, a reakcí neizolovaného meziproduktu s imidazolem. Produkt se izoluje rozmícháním reakční směsi s vodou, vytřepáním do vhodného rozpouštědla, například do chloroformu, oddestilováním rozpouštědla a krystalizací odparku.
3.
Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s Ι,Γ-karbonyldlimidazolem v bezdém rozpouštědle, například v benzenu, toluenu, chloroformu, dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu, tetrahydrofuranu nebo· aceto nitrllu při teplotě 10 až 60 °C. Produkt se izoluje buď rozmícháním reakční směsi s vodou a oddestilováním rozpouštědla z odděleného roztoku produktu, nehoi oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi a rozmícháním odparku se směsí vody a vhodného rozpouštědla, například etheru nebo toluenu, přičemž produkt může vykrystalovat.
4. . i
Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s Ι,Γ-thionyldiimidazolem, který se připraví přikapáním thionylchloridu k míchanému roztoku nebo suspenzi imidazolu v bezvodém rozpouštědle, například v acetonitrilu, 1,2-dichlorethanu, chloroformu, benzenu nebo toluenu, při teplotě 5 až 20 °C. K připravenému roztoku Ι,Γ-thionyldiimidazolu, v němž je suspendován reakcí vzniklý hydrochlorid imidazolu, se přidá při teplotě 10 až 25 °C sekundární alkohol obecného vzorce II a reakce proběhne během 4 až 16 hodin za míchání při teplotě 10 až 25 °C. Izolace surového produktu obecného vzoirce I se provede analogicky jako· při postupu uvedeném ad 3.
5.
Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s tris(liimidazolyl)fosfinem připraveným reakcí fosfortrichloridu s imidazolem.
6.
Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s penta(l-imiclazolyl)fosforanem, připraveným reakcí fosforpentachloridu s imidazolem.
7.
Reakcí sekundárního alkoholu obecného vzorce II s l,r,r‘-fosfonyltriimidazolem, připraveným reakcí fosfonylchloridu s imidazolem.
Pri postupech 5., 6. a 7. se uvedené reaktivní deriváty imidazolu připraví přikapáním roztoku imidazolu v chloroformu k roztoku příslušného chloridu v chloroformu za míchání a chlazení na —5 až 10 °C. Po přidání chloroformového roztoku sekundárního alkoholu obecného· vzorce II se chloroform oddestlluje za sníženého tlaku a zamění za inertní rozpouštědlo s vyšší teplotou varu, s výhodou za dimethylformamid, ve kterém se reakce dokončí zahříváním na 120 až 140 °C 1 až 3 h. Produkt se izoluje rozmícháním ochlazené reakční směsi s vodou, vytřepáním například do chloroformu a oddestilováním chloroformu.
Surové produkty obecného vzorce I se čistí buď krystalizací z vhodných rozpouštědel, například z methanolu, ethanolu, toluenu nebo ze směsi methanolu a etheru, nebo převedením na adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou na nitráty. Z adičních solí se báze obecného vzorce I uvolní obvyklými způsoby, například alkalizací jejich vodné suspenze alkalickými hydroxidy nebo uhličitany a izolují se vytřepáním, například do chloroformu a oddestilováním chloroformu.
Podrobnosti způsobů přípravy derivátů imidazolu obecného vzorce I a meziproduktu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
6~Chior-439-dihydr othieno (2,3-c) -2-ben.zothiepin-4-ol
K suspenzi 53,3 g 5-chlorthieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H]-onu v 700 ml methanolu se za míchání přidá po částech 7,8 g natriumborhydrid během asi 1 h. Reakční směs se míchá 3 hodiny a ponechá se při teplotě 20 až 25 °C v klidu. Vykrystalovaný produkt se odsaje, promyje 20 ml methanolu o 70 ml vody. Získá se 35,1 g produktu. Odpařením filtrátu na objem asi 300 ml a zředěním 500 ml vody vykrystaluje druhý podíl produktu, který se odsaje a promyje vodou (17,1 g). Celkem se získá 52,2 g (97,1 % teorie ) 6-chlor-4,9-dihydrothieno( 2,3-c)-2-benzothiepin-4-olu, t. t. 153 až 158 °C. Analyticky čistá látka má po překrystalování ze směsi benzenu a petroletheru nebo z toluenu t. t. 156 až 158 °C.
Příklad 2
4- (1-Imidazolyl ]-4,9diiiy (d rothieno(2,3-c) -2-benzothiepin
Metoda A
23,4 g 4,9-Dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-olu se rozpustí mírným zahřátím asi na 30 °C v 750 ml bezvodého benzenu. K získanému roztoku ochlazenému na 20 °C se za míchání najednou přidá 32,4 g 1,1‘-karbonyldiimidazolu a směs se míchá při 20 °C 10 minut. Během asi 15' minut se za míchání zahřeje na 60 °C a ochladí se na 20 °C. Míchá se ještě při této teplotě 6 h. Benzen se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se rozmíchá se směsí 300 ml vody a 200 ml etheru. Vykrystalovaný produkt se odsaje (24,6 g, 86,6 % teorie] a má teplotu tání 175 až 177 oq. Může se překrystalovat z benzenu nebo· z methanolu. Analyticky čistá látka má po překrystalování z benzenu t. t. 175 až 177 °C.
Metoda B
K roztoku 27,2 g imidazolu v 300 ml bezvodého acetonitrilu se za míchání a chlazení ledovou vodou na 10 °C přikape během asi 20 minut 7,3 ml thionylchloridu. Směs se míchá 10 minut při 10 °C a za míchání a chlazení se k ní přidá během 5 minut po částech 23,4 g 4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-olu, přičemž se teplota směsi udržuje mezi 10 až 14 °C chlazením vodou a ledem. Při uvedené teplotě se směs míchá 4 h. Odstraní se chladicí lázeň a po stání v klidu asi 16 hodin se směs odpaří za sníženého· tlaku na objem asi 50 ml a smíchá se se 100 ml vody. Vyloučená krystalická látka se vytřepe do 100 ml chloroformu, chloroformový roztok se promyje 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek (26,8 g, t. t. 162 až 170 °C) se překrystaluje z methanolu. Získá se 15,1 g (53,2 % teorie) čistého produktu s t. t. 174,5 až 176,5 QC. Okyselením methanolového roztoku kyselinou dusičnou a přidáním etheru vykrystaluje nitrát, který má po překrystalování ze směsi methanolu a etheru t. t. 143 až 146 °C.
Metoda C
Směs 2,3 g 4,9-dihydrothieno( 2,3-c ]-2-benzothiepin-4-olu a 1,4 g imidazolu se zahřívá v lázni teplé 160 °C 2 h. Ochlazená tmavá tavenina se rozmíchá s 5 ml toluenu. Vykrystalovaná látka se odsaje a promyje 50 mililitry toluenu a vodou. Získá se 1,8 g (63,4 procenta teorie] produktu s t. t. 172 až 175 stupňů Celsia, který se čistí krystalizací z methanolu.
Metoda D
K roztoku 1,4 g chloridu fosforitého ve 30 ml suchého chloroformu se za míchání a chlazení na —5 až 0 °C přikape během hodiny roztok 1,4 g imidazolu ve 20 ml chloroformu. Teplota směsi se nechá vystoupit asi na 20 °C a při této teplotě se míchá hodinu. Za míchání se ke směsi přidá roztok 2,3 g 4,9-dihydrothieno( 2,3-c )-2-benzothlepin-4-olu ve 20 ml chloroformu. Směs se míchá 20 minut a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se zahřívá s 20 ml dimethylformamidu 2 hodiny na 130 °C a směs se po ochlazení zředí 150 ml vody. Produkt se vytřepe do 100 ml chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a chloroform se oddestiluje za sníženého· tlaku na objem asi 5 ml. Vykrystalovaný produkt se odsaje. Získá se 1,2 g produktu s t. t. 174 až 176 °C. Zahuštěním matečných louhů se získá dalších 0,7 g méně čistého produktu.
Metoda E
K roztoku 2,1 g chloridu fosforečného ve ml suchého chloroformu se za míchání a chlazení na 0 až 5 °C přikape během asi
5 O 5 7 9 minut roztok 6,8 g imidiazolu ve 20 ml suchého' chloroformu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na asi 20 °C a po míchání při teplotě 1 hodinu se k ní za míchání přidá roztok 2,3 g 4,9-dihydrothie.no (2,3-c )-2-benzothiepin-4-olu ve 20 ml suchého chloroformu. Chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se smísí s 20 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se zahřívá 2 hodiny v lázni teplé 130 °C. Reakční směs se smísí se 150 ml vody. Produkt se vytřepe do 100 ml chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na malý ' objem (asi ' 5 mi). Vykrystalovaný produkt (1,9 g) taje při 173 až 176 °C.
Metoda F
K roztoku 1,5 g fosfonylchloridu v 30 ml suchého chloroformu se za míchání a chlazení na 0 až 5 c C přikape během 1 hodiny roztok 4,1 g imidazolu v 25 ml suchého chloroformu. Teplota směsi se nechá vystoupit na asi 20 °C, přidá se za míchání roztok 2,3 gramu 4,9-(^hiT^(^iioithieuo (2,3-c) -2-benzothiepin-4-olu v 20 ml suchého chloroformu a po míchání asi 20 minut se chloroform oddestiluje za sníženého· tlaku. K odparku se přidá 20 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se zahřívá 2 hodiny v lázni teplé 130 °C. Po přidání 150 ml vody se produkt vytřepe do chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým sinaném sodným a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá s 5 ml toluenu. Vykrystalovaný produkt se odsaje a promyje malým množstvím toluenu. Získá se 2,0 g (70,4 % teorie) produktu s t. t. 174 až 177 °C.
Metoda G
K roztoku 2,3 g 4,9--dihydrothieno (2,3-c)-2-benzothiepin-4-olu ve 30 ml bezvodého pyridinu se za míchání přidá najednou 1,9 g p-toluensulfochloridu a směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti asi 16 hodin. Po přidání 1,4 g imidazolu a rozmíchání se směs ponechá v klidu při teplotě 20 až 25 °C asi 16 hodin. Reakční směs se rozmíchá s asi 5'0 ml vody ia produkt se vytřepe do chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozmíchá s '5 ml toluen1?.
Vykrystalovaný produkt se odsaje a promyje malým množstvím toluenu. Získá se 0,8 g produktu s t. t. 172 až 174 °C.
Příklad 3
6-Chlor-4- (1^iimi^.a:^(^ll^l)-4,9-dihydrothieno (2,3-c) -2-benzothiepin
Ke směsi 54,5 g imidazolu v 600 ml bezvodého 12-dichIorethanu se za míchání a chlazení na teplotu 16 až 18 °C přikape během asi 10 minut 23,8 g thionylchloridu. Reakční směs, ze které se vylučuje hydrochlorid imidazolu, se míchá při 18 *C 20 minut. Během asi 5 minut se k ní po' částech přidá 53,8 g 6-chlor-4,9-dihydrothieno( 2,3-c )-2-benzothiepin-4-olu, přičemž se teplota směsi udržuje chlazením vodou mezi 20 až 25 °C. Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 20 až 25 °C a ponechá se v klidu asi 16 h. Směs se rozmíchá s 500 ml vody, dichlorethanová vrstva se oddělí, promyje dvakrát 500 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným, zfitruje s aktivním uhlím a odpaří se za sníženého tlaku na objem asi 70 mililitrů. Po asi 3 hodinách se vykrystalovaný produkt odsaje a ' promyje 20 ml toluenu a hexanem. Získá se 45,6 g (71.5 % teorie) čistého' produktu s t. t. 150 až 1512 °C. Analyticky čistá látka překrystialovaná z toluenu má stejnou teplotu tání.
Nitrát, připravený například okyselením chloroformového roztoku báze směsí 65% kyseliny dusičné a ethanolu, má po překrystalování z 2-propanolu t. t. 160 až 161 °C.
Příklad 4
6-Chlor-4- (1-im idazo Л у I) -4,9 - di hy <drothieno (2,3-c) -2-benzothiepin
8,0 g 6-Chlor-4,9-dihyddothieno(2;3-c)-2-benzothiepin-4-olu se rozpustí ve 230 ml suchého benzenu zahřátím asi na 50 °C. Roztok se ochladí na 20 °C a najednou se k němu za míchání přidá 9,7 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá 4 hodiny, přidá se 50 ml vody a oddělený benzenový roztok se promyje 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a benzen se oddestiluje za sníženého tlaku. Rozmícháním odparku s 50 ml hexanu vykrystalovaný produkt se odsaje a promyje 10 ml hexanu. Získá se 7,4 g (78 % teorie) produktu s t. t. 147 až 150 °C. Překrystalováním, například z toluenu, se získá čistá látka.
Claims (4)
- ve kterémR je H nebo Cl, a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami.
- 2. Způsob přípravy derivátů imidazolu podle bodu 1 obecného vzorce I, kde R má výše uvedený vyznám, vyznačující se tím, že se sekundární alkohol obecného vzorce II ve kterémR je H nebo Cl, nechá reagovat s imidazolem při teplotě 140 až 160 °C, nebo s reaktivním derivátem imidazolu, popřípadě se napřed reakcí s alkan- nebo arylsulfochloridem převádí na O-alkan- nebo -arylsulfor nylderivát a ten se nechá reagovat s imidazolem za přítomnosti bazického činidla, například pyridinu a izolovaný produkt se převádí, je-li to potřebné, na adiční sůl, s výhodou na nitrát.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že jako reaktivní derivát imidazolu se používá l,l‘-karbonyldiimidazol a reakce se provádí v bezvodém rozpouštědle typu aromatických uhlovodíků, například benzenu nebo toluenu, chlorovaných alkanů, například dichlormethanu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu, alifatických etherů, například tetrahydrofuranu, nebo alifatických nitrilů, například acetonitrilu, při teplotě 0 až 60 °C.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako reaktivní derivát imidazolu používá l,l‘-thionyldiimidazol, který se v prostředí bezvodého rozpouštědla typu aromatických uhlovodíků, například benzenu nebo toluenu, chlorovaných alkanů, například dichlormethanu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu, nebo alifatických nitrilů, například acetonitrilu, připraví reakcí thionylchloridu s imidazolem a bez izolace se nechá reagovat se sekundárním alkoholem obecného vzorce II při teplotě 10 až 25 °C.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS858664A CS250579B1 (en) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | Imidazole derivatives and method of their preparation |
| AT86308622T ATE57186T1 (de) | 1985-11-29 | 1986-11-05 | Imidazolylthienobenzothiepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| CA000522256A CA1278297C (en) | 1985-11-29 | 1986-11-05 | Imidazolyl thieno-benzothiepin derivatives and processes for theirpreparation |
| EP86308622A EP0226320B1 (en) | 1985-11-29 | 1986-11-05 | Imidazolyl thieno-benzothiepin derivatives and processes for the preparation thereof |
| DE8686308622T DE3674741D1 (de) | 1985-11-29 | 1986-11-05 | Imidazolylthienobenzothiepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| JP61282172A JPS62132885A (ja) | 1985-11-29 | 1986-11-28 | イミダゾリルチエノ−ベンゾチエピン誘導体 |
| US06/936,540 US4730054A (en) | 1985-11-29 | 1986-12-01 | Imidazole thieno-benzothiepins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS858664A CS250579B1 (en) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | Imidazole derivatives and method of their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250579B1 true CS250579B1 (en) | 1987-04-16 |
Family
ID=5437511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS858664A CS250579B1 (en) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | Imidazole derivatives and method of their preparation |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4730054A (cs) |
| EP (1) | EP0226320B1 (cs) |
| JP (1) | JPS62132885A (cs) |
| AT (1) | ATE57186T1 (cs) |
| CA (1) | CA1278297C (cs) |
| CS (1) | CS250579B1 (cs) |
| DE (1) | DE3674741D1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631210A (en) * | 1996-06-14 | 1997-05-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal thiophene ketones |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1081360A (en) * | 1965-08-25 | 1967-08-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Novel 4-substituted-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)-benzo(f)thiepines and process for the preparation thereof |
| US4169205A (en) * | 1978-10-25 | 1979-09-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole derivatives of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepines and 6,11-dihydrodibenz[b,e]thiepines |
-
1985
- 1985-11-29 CS CS858664A patent/CS250579B1/cs unknown
-
1986
- 1986-11-05 DE DE8686308622T patent/DE3674741D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-05 EP EP86308622A patent/EP0226320B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-05 AT AT86308622T patent/ATE57186T1/de active
- 1986-11-05 CA CA000522256A patent/CA1278297C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-28 JP JP61282172A patent/JPS62132885A/ja active Pending
- 1986-12-01 US US06/936,540 patent/US4730054A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3674741D1 (de) | 1990-11-08 |
| EP0226320A1 (en) | 1987-06-24 |
| CA1278297C (en) | 1990-12-27 |
| US4730054A (en) | 1988-03-08 |
| JPS62132885A (ja) | 1987-06-16 |
| ATE57186T1 (de) | 1990-10-15 |
| EP0226320B1 (en) | 1990-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5334607A (en) | Methods for treating mycoses | |
| US6342516B1 (en) | Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia | |
| DE69836332T2 (de) | Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen | |
| US4402968A (en) | Antifungal benzofuranyl imidazole compounds | |
| US4358458A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts | |
| NO980055L (no) | Antisoppmiddel, forbindelse derfor og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| KR19980702891A (ko) | 6-치환된 피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-온 및 그의 조성물 및그의 사용 방법 | |
| JP3278738B2 (ja) | 抗真菌剤 | |
| CH653684A5 (fr) | Derives de carbostyrile, procede pour leur preparation et compositions les contenant. | |
| EP0058341B1 (de) | Azepinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US8153672B2 (en) | Polymorphic forms of deferasirox (ICL670A) | |
| IE56055B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| PT87277B (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos biciclicos e composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos | |
| DE69521209T2 (de) | Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0000693B1 (de) | Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4159380A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols | |
| CS250579B1 (en) | Imidazole derivatives and method of their preparation | |
| US8288410B2 (en) | 3-substituted quinolinium and 7H-indolo[2,3-c]quinolinium salts as new antiinfectives | |
| TW202412749A (zh) | 治療性化合物、調配物、及其用途 | |
| US4987144A (en) | 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)2-(4-trifluoromethylphenyl)propan-2-ol useful for the prevention and/or treatment of deep-seated mycosis | |
| CN108558910A (zh) | 席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其制备方法和应用 | |
| EP1686990B1 (en) | 2-guanidinylimidazolidinedione compounds and methods of making and using thereof | |
| US4207320A (en) | Amino-substituted imidazo[1,2-a:3,4-a']diquinolin-15-ium salts compositions and method of use | |
| EP0276466A2 (de) | Aminoazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als antimykotische Mittel |