JPS62129296A - 巨大分子ｃｄｐ−コリン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

巨大分子ｃｄｐ−コリン誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬剤組成物

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JPS62129296A
JPS62129296A JP61231069A JP23106986A JPS62129296A JP S62129296 A JPS62129296 A JP S62129296A JP 61231069 A JP61231069 A JP 61231069A JP 23106986 A JP23106986 A JP 23106986A JP S62129296 A JPS62129296 A JP S62129296A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明はカルボキシ基を有する巨大分子マトリックスへ
の共有結合によって得られる巨大分子ＣＤＰ−コリン誘
導体、該誘導体の製造方法及び該誘導体を含有する薬剤
組成物に関する。
〔従来技術の説明］ ＣＤＰ−コリンはコリンの“活性”態を表すが、これは
コリンリン脂質生合成における重要な中間体である（　
Ｋｅｎｎｅｄｙ　Ｅ、Ｐ、　”Ｎｏｖｅｌ　Ｂｉｏｃｈ
ｅ−ｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａ
ｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａＩ　Ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　ＣＤ
Ｐ−ｃｈｏ目ｎｅ″’、　Ｚａｐｐｉａ　Ｖ、　ｅｔａ
ｌ、、ｅｄｓ、　　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｎ、Ｙ、、　３
．１９８５）。
ＣＤＰ−コリンはその順序として、ミクロソーム分画法
により単離したコリン−ホスフェート−シチジントラン
スフアーゼ酵素によってＰ−コリン及びＣＴＰから生合
成する。
ＣＤＰ−コリンの生成はその生成速度が極めて遅いので
、その全体的なリン脂質代謝経路が制限される（　Ｙａ
ｎｃｅ　Ｄ、Ｅ、　ｅｔ　ａｌ、、　ＴｌＢ５゜４、１
４５．１９７９）。従って、リン脂質生合成の制御にお
いては、該中間代謝物の細胞濃度が決定的な役割を果た
す。
その生化学的作用の結果、ＣＤＰ−コリンは主にリン脂
質膜の構造的及び機能的統合性が決定的である中枢神経
系の各種疾病に対して薬理学的に処方できる。
上記分子の薬理学的作用は脳卒中、各種の脳血管性疾病
や脳外科などの各種の臨床条件下において示されている
（“Ｎｏｖｅｌ　Ｂｉｏｃｈｅｉｉｃａ１％Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ａ
ｓｐｅｃｔｓｏｆ　Ｃ０Ｄ−ｃｈｏｌｉｎｅ”、　Ｚａ
ｐｐｉａ　ｅｔ　ａｌ、、　ｅｄｓ、　Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ　Ｎ、　Ｙ、、　２８５．１９８５）。
細胞遺伝的生合成により誘導される分子を薬剤として使
用する薬理上の生化学的背景は、リン脂質の前記プリー
カーサの大量投与は損傷を受けた脳膜の再合成及び治療
に役立つということを仮定している（Ａｌｂｅｒｇｈｉ
ｎａ　ｅｔ　ａｌ、。
Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓ、、　６．４
２１．１９８１；　Ａｌｂｅｒｇｈｉｎａ　ｅｔ　ａｌ
、、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅｓ、、　
６゜１５７１９、１９８１；　Ｔｒｏｖａｒｅｌｌｉ　
Ｇ、　ｅＬ　ａｌ、、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ
、６．８２１．１９８１）、さらに、コリン脂質の生合
成により（直接ではないが）生じる一連の複雑な制御効
果は、ＣＤＰ−プリンの治療効果を決定する際に重要な
働きを示す（Ｍａｒｔｉｎｅｔ　Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、、
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３０．５３
．１９８１；　５ｈｉｂｕｙａ　Ｍ、　ｅＬ　ａｌ、、
　Ｊ。
Ｐｈａｒｎａｃｏｌ、、　３１．４７．１９８１；　　
Ｆａｒｙｎａ　Ｄｅ　Ｒａｖｅｇｌｉａ　Ｉ　ｅｔ　ａ
ｌ、、　Ｎｅｕｒｏ−ｃｈｅｗ、　Ｒｅｓ、　７．３７
゜１９８２：　Ａｌｇａｔｅ　Ｄ、Ｒ，ｅｔ　ａｌ、、
ＡｒｚｎｅｉｍｉｔＬｅｌ　Ｆ。
ｒｓｈｕｎｇ　Ｄｒｕｇ、　Ｒｅｓ、、　３３．　（Ｉ
Ｉ）、１０２２．１Ｌ８３；Ｂｒａｓｏ　Ｍ、Ａ、ｅｔ
　ａｌ、、　ＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌＦｏｒｓｈｕｎ
ｇ　Ｄｒｕｇ、　Ｒｅｓ、、　３３．　（ＩＩ）、　１
０４３．１９８３）、　　単離・カン流したラットの肝
臓（”Ｎｏｖｅｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ
　Ａｓｐｅｃｔｓｏｆ’　ＣＤＰ−ｃｈｏｌｉｎｅ”、
　Ｚａｐｐｉａ　ｅｔ　ａｌ、、　ｅｄｓ、　Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ　Ｎ、　Ｙ、、　１３９．１９８５）や培養脳
細胞ＣＶｅｃｃｈｉｎｉ　Ａ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　８．３３３゜１９８３）
などの異なる実験モデルに（５−’Ｈ。
Ｍｅ　ｔ−ｌ４Ｃ）ＣＤＰ−コリンを使用して行た分子
レヴエルにおける薬力学的研究によれば、分子は活性代
謝することが解る。薬剤のコリン及びシトシンはそれぞ
れレンチン画分及び核酸に存在する。
二重標識分子（ｄｏｕｂｌｙ　１ａｂｅｌｌｅｄ　ｍｏ
ｌｅｃｔ＋ｌｅ）を用いて行った薬力学的実験によれば
、薬剤の生物的利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙ）及び構造−ｊ標識成分の排泄現象量に関する限り、
経口投与と静脈投与は一般的に同一視できるが、薬力学
的パターンの発生及び標識分子種の性質にかなりの相異
があることが解った。
ＣＤＰ−コリンは主に非経口的に投与されていたが、最
近、分子の薬理学に関する知識か深まるにつれて、薬剤
の経口投与が大きな関心を引くようになってきている。
特に、老化などの分野において治療指数を割り出せるよ
うになってきたため、状態に応じて徐々に（活性成分を
）放出する経口投与が可能になってきた。この経口投与
は長期間の治療に特に好適であり、活性成分の均質かつ
連続的利用を許すものである。
［発明の要約］ 本発明に適用される官能化という考えは、酵素及び生物
に存在する化学・物理的条件によって裂開されて、代謝
される活性成分を徐々に放出するように、生物分解性共
有結合によって巨大分子マトリックスにＣＤＰ−コリン
を結合することにその基礎をおいている。
活性成分の構造的保護及び活性成分の徐々に生じる放出
機構の基礎となる構造・機能比をよりよく分析するため
に一連の構造類似体を合成する。
事実、巨大分子マトリックスに薬剤を挿入すると、生物
分解性酵素によっては確認できない活性成分の構造が著
しく変化する。
経口投与剤の場合、ＣＤＰ−コリン含有ポリマーは胃腸
器官レヴエルでは貯蔵器として作用するが、この貯蔵器
では活性成分の分子構造が保持されている。また、この
貯蔵器からはＣＤＰ−コリンが徐々に放出される。ＣＤ
Ｐ−コリンをポリマーマトリックスに結合している共有
結合の裂開による薬剤の放出は、酵素及び胃腸器官の化
学・物理的特性によるものである。薬剤が一旦放出され
ると、キャリヤとして作用する巨大分子は、生物分解性
でないならば、排泄経路によって排泄されるが、その分
子量が大きいため、胃腸レヴエルでは吸収されない。
非経口投与剤の場合、活性成分放出の分子機構は経口投
与剤について述べたのと同様である。この場合、キャリ
ヤのポリマーマトリックスは尿経路により、あるいはそ
の生物分解性により排泄されなければならない。また、
その分子量により糸球体バリヤを介して尿に排泄されな
ければならない。
前記の薬理学的機構だけではなく、ポリマーの化学的性
質、分子量、架橋度及び共有結合の数の関数として薬剤
を最適化することの容易さからみて、本発明によるＣＤ
Ｐ−コリンの官能化は非常に有利である。多様な形態を
取るＣＤＰ−コリンの巨大分子化過程は新規で、本発明
の特徴である誘導体の特徴の一つを構成する。
［発明の好適な実施態様コ 巨大分子構造とと共に共有結合を形成するために使用で
きるＣＤＰ−コリンに存在する官能基は芳香族核４位の
ＮＨ，基及びリボース２°及び３゛位の０ＨＪｉ＆であ
る。簡単に生物分解できる結合を得る必要があるが、こ
れは合成法を、カルボキシ基を持つポリマーマトリック
スを使用してエステル及びアミド結合を形成することに
制限するのものである。
上記のポリマーマトリックスの例には、例えば、適宜ポ
リアクリレート、ポリメタクリレート及びポリアクリル
アミドと共に共重合したポリアクリル酸、ポリメタクリ
ル酸、ポリマレイン酸、ポリアミノ酸（ポリグルタメー
ト、ポリアスパルテート）などのポリマーがある。巨大
分子ＣＤＰ−コリン誘導体の製造には多くの合成法が適
用できる。合成法の特徴になる各種工程を以下に示す。
ただし、これによって本発明の範囲を制限する意図はな
い。
ａ）巨大分子化 これは、ＣＤＰ−コリンを予め形成したポリマーマトリ
ックスに結合するか、あるいは活性成分を分解させない
条件で重合性カルボン酸でアシル化したＣＤＰ−コリン
誘導体を重合すれば実施できる。
ｂ）カルボキシ部位の活性化 ＧＤＰ−コリンとのエステル−あるいはアミド−形結合
を形成するために、カルボキシ部位を例えば無水物、塩
化物又はイミダゾリドとして予め形成しておく必要があ
る。塩化物又はイミダゾリドとしての活性化反応は、塩
化物用ハロゲン化試薬及びイミダゾリド用カルボニルジ
イミダゾールを使用して、無水媒体中で行う。反応収率
は定量的であり、活性化誘導体の溶液はＣＤＰ−コリン
をアシル化するために直接使用できる。
Ｃ）反応媒体 高い収率を得るためには、水性媒体中でアシル化反応を
行うのが好ましい。ＣＤＰ−コリンはそのイオン性の為
に、ジメチルホルムアミドなどの極性の強い溶剤中でも
不溶である。したがって、例えばテトラヘキシルアンモ
ニウムなどの脂肪親和性の高い対イオンと共にＣＤＰ−
コリン塩を使用する必要がある。
このような手段を使用できるため、例えば無水ジメチル
ホルムアミド中で、同溶剤に溶解している酸の活性化誘
導体を添加するだけで、ＧＤＰ−コリンテトラヘキシル
アンモニウムのアシル化反応を均質相において実施でき
る。
ｄ）アシル化反応の化学贋論 一般に、アシル化試薬はＣＤＰ−コリンに対して化学量
論的に過剰な量で使用する。活性成分とアクリル酸やメ
タクリル酸などの重合性酸の活性化誘導体とのアシル化
の場合には、ＣＤＰ−コリン１モルに対してｇ当型まで
の酸を使用する。例えば、ポリアクリル酸のように、ポ
リマーのバックボーンに反復的に、かつ連続的に活性化
カルボキシ基をもつポリマーによる活性成分のアシル化
の場合、活性成分の結合において定量的収率を得るため
には、ＣＤＰ−コリンのモル数としてちょうどｌ：３０
の化学蛍論比が必要である。事実、その立体障害のため
に、ポリマーマトリックスに結合したＣＤＰ−コリン分
子は薬剤分子が隣接活性化酸部位に新たに結合すること
を妨害する傾向がある。ＣＤＰ−コリン結合反応が完了
したならば、過剰に存在する活性化基はＨ２０処理又は
エチルエステルを形成するエタノールを用いる処理によ
って除去できる。前者の場合、生理学的ｐＨで主にイオ
ン性を示すポリマーが得られ、そして後者の場合、ポリ
マーマトリックスはかなりの疎水性を示す。
ｅ）反応速度論 ピリジンやジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下
では、アシル化反応はかなり速く進行する。温度が高く
なると、反応時間が短くなるが、７０℃以上の温度では
、ピロホスホリックブリッジのレヴエルでＣＤＰ−コリ
ンの加水分解が生じ、望ましくない副作用が生じる。収
率の高い、高速アシル化反応に対する最適な温度範囲は
４０℃〜６０℃である。一般に、ＣＤＰ−コリンのアシ
ル化反応は収率が高（（＞９０℃）、モしてアシル化試
薬の性質及び反応時間に応じて、アシル化される分子部
位の数は１．２又は３すべでのいずれかである。例えば
、イミダゾリドなどの活性化カルボキシ基をもっポリマ
ーマトリックスを使用すると、４８〜９６時間の反応時
間で、シトシン核４位のＮＨ，部位のアシル化のみが生
じる。逆に、アシル化試薬として重合性モノマ一単位の
イミダゾリド、例えばアクリル酸やメタクリル酸を使用
すると、同じ反応時間で、リボース成分のヒドロキシ部
位までがアシル化される。
ｆ）１色 この合成工程は、ＣＤＰ−コリンのアシル化の次の工程
がポリマー骨格の形成工程の場合に、必要である。一般
に、この工程はアクリル酸やメタクリル酸などの不飽和
酸を用いて行う。これら酸の誘導体と活性成分との重合
は、水性媒体中におけるアンモニウムペルサルフェート
や、有機媒体中における２、２゜−アゾビス（イソブチ
ロニトリル）などの触媒の存在下において容易に実施で
きる。エチルアセテートやテトラヒドロフランなどのわ
ずかな極性を示す有機溶剤を約３倍容量使用して析出処
理により、反応混合物からＣＤＰ−コリンのアシル化誘
導体を精製する。立体障害度の高いアシル化ＣＤＰ−コ
リン誘導体の重合は立体因子によって妨害されることが
あるので、スペーサ基として作用する重合性単位を添加
して、共重合体を形成するのが好適である。アクリル酸
によるモノアシル化又はジアシル化ＣＤＰ−コリン誘導
体の場合、好適なスペーサ基は例えばアクリル酸それ自
体、アクリルアミド又はメタクリル酸である。
水性媒体中における重合反応は、例えば、ｌ二６のモル
比でモノ−及びジーアクリロイルＣＤＰ−コリンとアク
リル酸を使用して行うことができる。触媒のアンモニウ
ムペルサルフェートの存在下窒素雰囲気中において室温
で実施される反応は約１２時間以内に完了する。この場
合、分子量が＜５ｘ１０３〜く１５ｘｌＯ’の架橋巨大
分子が得られる。
ｇ）巨大分子ＣＤＰ−コリン誘導体の精製適用できるよ
り効果的な精製法は、適当な“カットオフ（ｃｕｔ−ｏ
ｆｆ）”をもつ膜を使用する限外濾過である。存在して
いる有機溶剤を真前＃書の浄’ＩＩ（内容に変更なし） 空除去した後、水性ポリマー溶液を限外濾過し、巨大分
子画分のみを回収したあと、これを凍結乾燥する。この
工程は、標準的な工業用限外濾過装置を使用して、生産
レヴエルで容易に実施できる。あるいは、テトラヒドロ
フラン、アセトンやブタノールなどの親水性有機溶剤の
添加によって水性溶液から析出精製してもよい。
前記合成法によれば、広い範囲にわたるポリマーＣＤＰ
−コリン誘導体を得ることができる。本発明による高分
子量の誘導体は次の式で表すことができる。
−［°寸 びＸ゛は下記の基から選択される一つの基で上記誘導体
は、カルボキシ基が立体障害と共に、一般的には、可能
な３つのアシル化部位、好ましくはシトシン核４位のア
ミン部位のみを介してＣＤＰ−コリンに結合している、
線形構造又は架橋構造の高分子ポリマーマトリックスを
使用して、製造するのが好ましい。
水溶性ポリマーマトリックスを使用すると、明細書の浄
書（内容に変更なし） ＣＤＰ−コリン透導体は可溶性を維持しているため、粘
稠な溶液が得られる。　ポリマーマトリックスの架橋度
が高くなると、溶解性が低下し、ポリマーの単位量の割
にはＣＤＰ−コリンの含有屋の低い生成物が得られる。
架橋形の低分子量（＜２０ｘｌＯ’）ポリマーＣＤＰ−
コリン誘導体は、図式的には下記の式で表せることがで
きる。
、、、Ｌ〜 Ｈ−Ｒ−０橋措造は下記の式、で表され、モしてＸ及び
Ｘ′は下記の基から選択される１つの基である。
上記架橋形の誘導体は七ノー又はジーアシル化ＣＤＰ−
コリン誘導体と不飽和酸やその他のスペーサモノマ一単
位との共重合により製造するのが好ましい。
凍結乾燥されたＣＤＰ−コリンのポリマー誘導体は白色
無定形の無限に安定な固体である。生成物を水溶液中で
保存しても、同様な安定性を示す。
全体的にいえば、上記方法は容易に実施でき、またコス
トが低いので、容易に工業的レヴエルで適用できる。
本発明の化合物はその生物学的特性からみて、またその
公知親分子ＣＤＰ−コリンの前薬剤としての挙動からみ
て、経口及び非経口投与に適する薬剤組成物の活性成分
として有利に使用できる。この化合物はＣＤＰ−コリン
と実質的に同じである。
本発明の組成物を用いて有効に治療できる病状例は次の
通りである。
主に脳血管性病気に関する硬什症の治Ｅ脳血管性発作の
短期間及び長期間治療。
脳血管性発作の後遺症の短期間及び長期間治療。
パーキンソン症候群、特にアテローム性動脈硬化症の治
療。
欝病の治療。
外傷性箱の治療。
Ｉａｌｉｎｅ膜症（ＩＲＤＳ）の予防及び治療。
急性・慢性肝炎（ウィルス肝炎など）の治療。
アルコール性脂肪肝臓の予防及び治療。
肝硬変の補助治療。
老化による退化治療。
本発明の誘導体の薬量はＣＤＰ−コリン含量に応じて決
定する。１日の投与ｍはＣＤＰ−コリンについて１００
〜１０００　ｍ　ｇであればよい。
本発明の組成物は通常の賦形剤又はキャリヤを用いて、
通常の方法に従って製薬化できる。　以下、実施例によ
り一連のＣＤＰ−コリンポリマー誘導体の製造及び生物
学的実験を説明するが、これらは考えられる幾つかの例
を示すもので、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１ テトラヘキシルアンモニウムヒドロキシド０．１モルで
５０グラムのＣＤＰ−コリン（０，１モル）を中和した
。凍結乾燥により水を取り除いた後、得られた塩を無水
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２．５Ｑに溶解した。
無水ＤＭＦ２．５９に溶解した、３当蛍のポリアクリル
酸（モノマ一単位の当量＝７０、及びＭｗ　：　２．５
ｘ　Ｉ　Ｏ５）を、カルボニルジイミダゾール３モルで
処理することによってイミダゾリドとして活性化した。
反応は室温で行った。反応時間は約３０分以内であった
。これは溶液にＣＯ２が発生しなくなったことで確認さ
れた。
４−Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒
量（〜Ｉグラム）存在させた状態で、ＣＤＰ−コリンテ
トラヘキシルアンモニウム塩とポリアクリル酸イミダゾ
リドを混合して、ＣＤＰ−コリンとポリマーマトリック
スの結合反応を行った。均質相で生じる反応を４０℃で
９６時間撹はんしながら続けた。
真空蒸発により溶剤を回収した後、乾燥生成物を水５Ｑ
に吸収させ、カットオフ数が２０．０００の透析膜を使
用して、透析を行った。
このようにして、低分子量物質を分離し、カルボキシ基
に依然として存在しているイミダゾールを取り出した。
高分子量のため膜を通過できなかった透析生成物を次に
凍結乾燥した。ＣＤＰ−コリンのポリマーマトリックス
への結合収率は、９０％であった。得られた生成物は白
色無定形の、吸湿性でない固体であった。この固体は室
温で無限に安定で、水に溶解すると、澄明かつ粘稠な溶
液になる。得られたＣＤＰ−コリン巨大分子誘導体の分
子量は、＞　３　ｘ　ｌ　ｏＡ園の分子種を拒否する、
５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−２００によるゲルー瀘過測定法
及びＡｍ１ｃｏｎ　ＸＭ−３００膜による限外濾過測定
法によって３ｘｌＯ’であることが判った。水溶液中の
ＣＤＰ−コリン巨大分子誘導体は２９７膜ｍでピークを
示した。これはＣＤＰ−コリンＮ−アシル化誘導体の典
型例を示す。即ち、反応条件下において活性成分が、シ
トシン核４位のアミノ基のレヴエルにおいてアミノ結合
によってポリマーマトリックスに結合していることが判
った。
’Ｈ−ＮＭＲスペクトルはδ１．１〜２．５（−ＣＨ２
−ＣＨ）の範囲でポリマーマトリックスの広い信号に加
えて、６７．４ＣＨ−５）。
８．４　（Ｈ−６）、６．０　（Ｈ−１”　）、４゜４
−４．２　（Ｈ−２°、３°、４°、５°及びＣＨｔ　
　ＯＰ：ｌ！Ｊ：／）、３．７（ＣＨｔ　　Ｎ：１リン
）、３．２　（ＣＨ３コリン）においてＣＤＰ−コリン
信号を示した。特に、’Ｈ−ＮＭＲデータはポリマーマ
トリックスへのＣＤＰ−コリン結合がシトシン核４位に
あるアミノ基のレヴエルで生じることを示した。事実、
他のＮ−アシル化誘導体と同じように、５位のシトシン
プロトンの信号はＣＤＰ−プリンに対して低いフィール
ドにある。逆に、リボース２°及び３°位にあるプロト
ンはＣＤＰ−コリンと同じフィールドで共鳴するので、
シュガーヒドロキシ基がエステル化されていないこと判
った。
実施例２ 実施例１の手順を繰り返した。ただし、ＤＭＦ溶液から
の巨大分子ＣＤＰ−コリン誘導体の精製は、３倍容量の
エチルアセテートを用いる析出法によって行った。０．
５ｇのエチルアセテートで洗浄した固体物質を１１２の
Ｈ，Ｏに溶解し、４０℃で２４時間撹はんしながら放置
して、カルボキシ画分に存在しているイミダゾール基を
取り出す。
カットオフ数が＞１００，１００の膜をもつ限外濾過で
濃厚化した溶液を凍結乾燥した。
生成物は実施例１の生成物と同じ特性を示した。
実施例３ 実施例１の手順を繰り返した。ただし、結合反応が終了
した後、反応混合物に０．　５１２のエタノールを添加
した。これを撹はんしながら室温で２４時間維持した。
このようにしてイミダゾリドとして活性化したカルボキ
シ基はアルコール分子とエステル結合を形成した。溶剤
を真空除去し後、カットオフ数が約５０．０００の膜を
用いて、乾燥残留物を水により透析した。このようにし
て、低分子量成分を分離して、ＣＤＰ−コリン誘導体を
得た。
得られた生成物は、ポリマーマトリックスの酸部位の一
部をエステル化するエチル残基による’Ｈ−ＮＭＲ信号
を除いて、実施例１の生成物と同じ分光特性を示した。
実施例４ ＣＤＰ−コリン１００グラム（０，２モル）を４０％テ
トラヘキシルアンモニウム溶液１４０ｍ１２に溶解し、
凍結乾燥した。それから、乾燥ＣＤＰ−コリンテトラヘ
キシルアンモニウム塩を５１２の無水ＤＭＦに溶解した
。次に、無水ＤＭＦ２ｆ２に溶解した１、８モルのアク
リル酸を、ＣＯｌの発生が停止するまで、２゜５モルの
カルボニルジイミダゾールと反応させた。アクリル酸イ
ミダゾリド溶液にＣＤＰ−コリンテトラヘキシルアンモ
ニウム塩とＤＭＦ中１グラムのＤＭＡＰを添加し、撹は
んしながら室温に４８時間反応を維持した。溶離液とし
てメタノール：酢酸：Ｈ，０（５０：１５：３５容量比
）を用いてシリカの薄層により反応混合物を分析したと
ころ、ＣＤＰ−コリンジアシル化生酸生成物在し、また
少量のモノ−及びトリーアシル化種が存在していること
が判った。
混合物を１／４容量まで蒸発した後、ＣＤＰ−アシル化
種を３倍容量のエチルアセテートによる析出によって回
収した。生成物を真空乾燥して、微量の溶剤を除去した
。ＣＤＰ−コリンのアシル化誘導体の収率はほぼ９０％
であった。　ＣＤＰ−コリンアシル化生成物の１００グ
ラムを１００ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液６１２に溶解
し、０．５ｋｇのポリアクリル酸及び重合反応の触媒と
してのテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）６
ｍＱを添加した。反応を３０分間窒素流れの下に維持し
た。アンモニウムベルサルフエ・−ト１０ミリモルを添
加して、保護雰囲気上重合を実施した。反応は３０℃に
おいて約２４時間で完了した。カットオフ数が５　ｘ　
１０３以上の膜を使用して、限外濾過により重合生成物
を精製した。生成物の分光特性は実施例１の生成物と同
じで、膜濾過で測定した分子量は５ｘｌＯ’〜２０ｘｌ
Ｏ３であった。重合収率は９０％以上であった。
実施例５ ８ｍ（１（Ｄ無水ＤＭＦに溶解シタ、１００Ｍｇの（５
−３Ｈ；Ｍｅ　ｔ−”Ｃ）ＣＤＰ−コリン（Ｉ　ｍ　Ｃ
ｉの３Ｈ及び０．５ｍＣ１の口Ｉ＋１）二［二Ａぶ２．
＋１ワ−、＋Ｐ、山＋　−ｈ　ｈ　＋　、＋のポリアク
リル酸イミダゾリド（Ｍｗ：２゜５ｘｌＯ５）に反応さ
せた（触媒として５ｍｇのＤＭＡＰを存在させた）。実
施例１の条件で反応を実施し、そしてカットオフ数が５
ｘｌＯ’の膜を使用する限外濾過によって標識巨大分子
ＣＤＰ−コリン誘導体を精製した。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）カルボキシ基を含むポリマーマトリックスにＣＤ
    Ｐ−コリンを共有結合させるさい、該カルボキシ基及び
    ＣＤＰ−コリンの芳香族核４位にあるＮＨ＿２基を含む
    アミド結合、及び／又は該カルボキシ基とリボース２′
    及び３′位にあるＯＨ基との間のエステル結合によって
    上記の共有結合を行ったことを特徴とする巨大分子ＣＤ
    Ｐ−コリン誘導体。
  2. （２）適宜ポリアクリレート、ポリメタクリレート及び
    ポリアクリルアミドと共重合した、ポリアクリル酸、ポ
    リメタクリル酸、ポリマレイン酸及びポリアミノ酸から
    なる群から上記ポリマーマトリックスを選択したことを
    特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。
  3. （３）ポリカルボン酸ポリマーマトリックスのカルボキ
    シ基とＣＤＰ−コリン４位のＮＨ＿２基と間のアミド結
    合を介してＣＤＰ−コリンを該ポリマーマトリックスに
    結合したことを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第
    ２項に記載の誘導体。
  4. （４）架橋ポリマーマトリックスのカルボキシ基とＣＤ
    Ｐ−コリン４位のＮＨ＿２基と間にあるアミド結合、そ
    して該カルボニル基とリボース２′又は３′位にあるＯ
    Ｈ基との間にあるエステル結合を介してＣＤＰ−コリン
    を上記ポリマーマトリックスに結合したことを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の誘導体。
  5. （５）ＣＤＰ−コリンとの共有結合に参加していないポ
    リマーマトリックスのカルボキシ基を低級アルコールで
    エステル化したことを特徴とする特許請求の範囲第１〜
    ４項のいずれか１項に記載の誘導体。
  6. （６）無水有機溶剤中で、脂肪親和性カチオンをもっＣ
    ＤＰ−コリンを活性化カルボキシ基含有ポリマーと反応
    させ、そして反応混合物を水又は低級アルコールで処理
    することを特徴とする特許請求の範囲第１〜５項のいず
    れか１項に記載の誘導体を製造する方法。
  7. （７）長鎖状の第４級アンモニウム基、好ましくはテト
    ラヘキシルアンモニウムを脂肪親和性カチオンとして使
    用し、そしてカルボキシ基を塩化物、無水物又はイミダ
    ゾリドとして活性化したことを特徴とする特許請求の範
    囲第６項に記載の方法。
  8. （８）無水有機溶剤中で、不飽和重合性酸をＮ−アシル
    化及び／又はＯ−アシル化ＣＤＰ−コリン誘導体の脂肪
    親和性塩と共重合することを特徴とする特許請求の範囲
    第４項に記載の誘導体を製造する方法。
  9. （９）不飽和重合性酸をアクリル酸、メタクリル酸及び
    マレイン酸からなる群から選択し、そして重合をラジカ
    ル触媒によって行うことを特徴とする特許請求の範囲第
    ８項に記載の製造方法。
  10. （１０）公知キャリヤ及び賦形剤と共に、特許請求の範
    囲第１〜５項のいずれか１項に記載の誘導体を活性成分
    として含有する経口又は非経口投与剤に適することを特
    徴とする薬剤組成物。
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