JPS62126123A - バルプロ酸の経皮吸収方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はバルプロ酸の経皮吸収方法に係り、詳細にはバ
ルプロ酸および／またはそのエステルもしくはその非毒
性塩を水に溶解または懸濁させた状態にて皮膚に接触さ
せる、バルプロ酸の経皮吸収方法に関する。

（従来の技術と問題点） バルプロ酸はその化学名が２−プロピルバレリル酸で示
される抗てんかん作用ならびに鎮痛作用を有する化合物
であり、巾広い発作コントロールスペクトラムおよび一
般発作に対する有効な作用を有するため、抗てんかん剤
のファーストチョイスとして巾広く実際上の臨床治療上
で使用されている化合物である。

ところでこれまでのバルプロ酸の投与ルートとしては、
そのナトリウム塩を経口的投与形態として錠剤、シロッ
プ剤の剤形あるいは直腸投与形態として半割の剤形が知
られているだけのものである。

しかしながらこれら従来の投与方法にあっては、例えば
経口投与の場合にはバルプロ酸の所望の最高血中濃度は
ある程度短時間で到達し得るものの、その後の血中濃度
の推移は急速に減少を来たし、所望の最高血中濃度を長
時間にわたり維持するためには数時間のインターバルを
おいて連続的に経口投与しなければならない問題が生じ
てきている。それに加えて、食した物の量によって吸収
量が変動することも種々見られる問題もあったのである
。

また半割による直腸投与の場合にあっても、経口的投与
の場合と同様の血中濃度の推移を示すものである。

加えて経口投与の場合には、患者の体内に有効成分以外
の異物を強制的に投与するものであり、かかる観点から
みれば必ずしもバルプロ酸の投与方法としては優れたも
のとはいえないものである。

ところで、最近薬物の投与法として種々検討されて来て
いる経皮吸収投与方法は、上述の如き患者の体内に有効
成分以外の異物を強制的に投与しないで、所望の有効成
分のみを体内に投与させ。

有効血中濃度の維持を図るといった方法として優れてい
るものである。しかしながらバルプロ酸に関してはこれ
までかかる経皮吸収投与方法の検討はなんらなされてい
ない現状下であうた。

最近に至り、本発明者は、バルプロ酸の経皮投与手段と
して、例えば第２図に示す如き電気泳動による経皮投与
方法の検討を行ない、特にイオン化傾向の異なる２種の
金属を用い、イオン濃度差により、例えばバルプロ酸を
イオン化傾向の低い金属塩、例えば銀塩６となし、それ
を薬物供給電極部とし、他方イオン化傾向の高い金属例
えばマグネシウム４を金属電極部とし、両電極部すなわ
ち薬物供給電極部および金属電極部を皮膚に当接させ、
バルプロ酸をイオン状態で経皮吸収させる方法を開発し
特許出願を行なっている（特願昭５９−５９２４４号）
。

かかる電気泳動理論に基づくバルプロ酸の経皮吸収方法
は、経口投与に基づくバルプロ酸の血中濃度と同程度か
あるいはそれ以上の濃度が維持され、かつ持続性が図れ
優れたものであるが、その一方では、イオン化傾向の異
なる２種類の金属を用いなければならない煩雑さがあり
、また薬物供給電極部および金属電極部の２個の電極部
を皮膚に当接しなければならない操作上のわずられしさ
があるものでもある。

そこで本発明者らは、バルプロ酸の簡易な経皮投与方法
について鋭意検討を行ない、バルプロ酸が遊離の酸の状
態でもまたその非毒性塩の状態、あるいはそのエステル
であっても、かかるバルプロ酸等を水とともに存在させ
皮膚に接触させると、良好に経皮吸収し得ることを確認
し、本発明を完成させたのである。

（問題点を解決するための手段） しかして本発明は； バルプロ酸および／またはそのエステルもしくはその非
毒性塩を水に溶解または懸濁させた薬液となし、 該薬液を皮膚に接触させることを特徴とする、バルプロ
酸の経皮吸収方法。

に関するものである。

すなわち本発明者らは、バルプロ酸の経皮吸収にあたっ
ては、先に提案した電気泳動法に基づくバルプロ酸を何
等イオン状態にしなくても１Ｍ離のバルプロ酸あるいは
バルプロ酸の非毒性塩あるいはそのエステルが、水と共
に存在した状態で皮膚に接触させても良好に経皮吸収さ
れることを新規に見出したのである。

（作用） 上述の如く本発明に基づくバルプロ酸の経皮吸収方法は
、バルプロ酸および／またはそのエステルもしくはその
非毒性塩（以下、活性成分と記す場合もある。）を水に
溶解または懸濁させた薬液とし、これを直接皮膚に接触
させるという簡便な方法である。この場合バルプロ酸、
そのエステルまたはその非毒性塩を夫々単独あるいは組
合せて用いても良く、バルプロ酸の非毒性塩としてはナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属塩を挙げることがで
きるが、なかでもアルカリ金属塩、特にナトリウム塩が
好ましいものである。

バルプロ酸のエステルとしては、低級アルキルエステル
が好ましいものであり、それらはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブ
チルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルを例示することが
出来るが、中でもエチルエステルが良好な結果を与える
。

また上述の、バルプロ酸および／またはそのエステルも
しくはその非毒性塩を水に溶解または懸濁させた薬液を
皮膚に接触させるにあたっては、何も薬液自体をそのま
ま接触させる場合に限られず、該薬液を水系ゲル状の形
態で接触させるものであっても良い。そして、この場合
の水系ゲル状物を形成するものとしては、アクリル系ポ
リマー、カルボキシビニルポリマー、カラヤゴム、ポリ
アクリルアミド、ポリビニルアルコール、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース等の水系ゲル剤を挙
げることができる。

なお、本明細書にいうバルプロ酸および／またはそのエ
ステルもしくはその非毒性塩を水に溶解または懸濁させ
た薬液とは、完全に溶解状態ではなく、バルプロ酸等が
一部非溶解状態で存在している場合も包含する。この懸
濁状態の薬液も、活性成分等の経皮吸収に伴なう時間の
経過とともに残りの活性成分等が溶解し、経皮吸収され
ていくことになる。

更に、前記活性成分等が溶解または懸濁した薬液を皮膚
に接触させるにあたっては、該薬液が皮膚に接触する手
段であればいかなるものでもよいが１１例えば第１図に
示す様な、薬液を片面開放ケース内に内包させ、該ケー
スを皮膚に当接させることにより行うことも可能である
。そして前記ケース内に薬液を内包させるには、ケース
内に収納した吸液部材（例えばスポンジ、ガーゼ等の多
孔質部材）に薬液を含浸させてもよく、またケース内に
前述の薬液の水系ゲル状物を内包させることにより行な
うことも出来る。

なお、ケース等は片面開放ケースに限定されず、ディス
ク状のものあるいは水系エマルジョン、すなわち軟膏等
であってもよいものである。

そして、該ケースを用いて薬液と皮膚の接触を図る場合
には、皮膚に当接された該ケースをばんそうこう、テー
プ等で固定するのが好ましい。

なお、水を浸透しない膜（例えば、サージカルドレープ
）等で裏付けすることにより、密封包帯法としての投与
法が確保され、さらに良好な吸収を得ることができる。

（実施例） 以下に、本発明バルプロ酸の経皮吸収方法の実際を、ウ
サギを用いた実験による実施例にて説明する。

−１＝ウサギで 体重２．０±０．２Ｋｇの各ウサギを用い、その背面層
部分の体毛を、電気バリカンおよびカミソリで剪毛し、
約２０ｃｍ程度の皮膚を露出させる。この皮膚部に、第
１図に示す如き薬液内包ケース（パッチ）を当接させ、
該パッチを外科用人工皮膚、ケアブレンで包囲し、更に
テープにて固定させ、経時的にウサギ耳静脈より採血し
、その血中のバルプロ酸をマーキット法（Ｍａｒｋｉｔ
法：ＶＰＡ　Ｋｉｔ）により測定した。各パッチにおけ
る薬液は以下のとおりである。

モデルＡ　：　１．１ｇのバルプロ酸を３ｍｌの精製水
に溶解させ、パッチ内のガーゼに含浸 させたもの。

モデルＢ　：　１．１３ｇのバルプロ酸ナトリウム（バ
ルプロ酸として１．１ｇに相当する。）を３１の精製水
に溶解させ、バッチ 内のガーゼに含浸させたもの。

なお、対照として電気泳動法（特願昭５９−５９２４４
号）をモデルＣとして行なった。すなわち第２図に示す
如く、薬物供給電極部としてバルプロ酸銀塩２．Ｏｇ　
（バルプロ酸として１．１ｇに相当する。）を２１の精
製水に溶解させ、バッチ内のガーゼに含浸させ、金属電
極部として、１．０ｇの金属マグネシウムをバッチ内の
１．０％の食塩水においたものの、両電極部を皮膚に同
様に当接したものを用いた。

なお、これら実験中、ウサギは自由に食事をとれる状態
とした。

これらモデルＡおよびＢならびに対照としてのモデルＣ
におけるバルプロ酸の血中濃度の推移を第３図に示す。

第３図の結果から明らかなように、モデルＡ（遊離のバ
ルプロ酸）にあっては、３時間後のバルプロ酸の最高血
中濃度が１０８　ＪＬｇ／ｍｌに達し、５０ＪＬｇ／ｍ
ｌのレベルが約２０時間維持されることが判明する。ま
たモデルＢ（バルプロ酸ナトリウム塩）にあっては、１
時間後にすでに５０ルｇ／ｓｌの血中濃度が観測され、
３時間後に最高血中濃度９６ｐｇ／ｍｌに達し、５０　
ＪＬｇ／ｍｌのレベルが約１１時間持続されることが判
明する。

なお、対照のモデルＣもほぼ同様の血中濃度のレベルを
示し、本発明の方法（モデルＡおよびＢ）は、簡便なも
のであるにもかかわらず良好な経皮吸収を示すことが理
解される。

２：　サギ 実施例１と同様の方法により、実施例１のモデルＢのバ
ルプロ酸ナトリウム塩１．３２ｇを基準量とし、その２
分のｌ量（０，６８ｇ）および４分の１量（０，３３ｇ
）のバルプロ酸ナトリウム塩を用い２その経皮吸収を観
測した。

その結果を第４図に示す。

図より明らかな通り、その経皮吸収量は薬物の用量にほ
ぼ比例して増大することが判明する。

３：　サギ 実施例１および２で使用したバルプロ酸、あるいはその
ナトリウム塩に代え、バルプロ酸エチルエステルを用い
、３０％エチルアルコールに溶解して３０％溶液を調製
した。

実施例１と同様にウサギの背面の体毛を除毛し、刷毛で
１５ｃｍ　Ｘ　２０ｃｍの範囲に塗布し、ウサギでの血
中濃度の上昇を測定した。なお、方法は実・流側１に準
じている。

その結果を第５図に示す。

有効血中濃度には約５〜７分程度で達し、約３０分から
４０分後に最高血中濃度に達した。しかしながら実施例
１．２の様な薬物担体からの徐放性はなく、急激な血中
濃度の低下を示した。

：ロ ウサギを用い、バルプロ酸ナトリウム塩を水に溶解し、
カテーテルを用い直接前に投与し、その血中濃度推移を
測定した。なお、投与量は１００＋ｓｇ／Ｋｇ当りにな
るよう換算して行なった。

その結果を、実施例１のモデルＡおよびＢの経皮吸収の
場合と対比して、第６図に示す。

図より明らかな如く、経口投与の場合には投与後１時間
目に最高血中濃度がａｍされるものの、その減少も著し
く、持続性に欠けることが判明する。

それに対し、本発明の経皮吸収方法では持続性に優れ、
そのＡＵＧ　（吸収曲線下面積）も経口投与の場合に比
較し大きいものである。

以上の各実施例および比較例から明らかな如く、本発明
のバルプロ酸の経皮吸収方法は特にすぐれたものである
といえる。

なお、副作用は実施例１のモデルＡに皮膚の赤味ならび
に投与後２４時間目で発疹が認られたものの、他の場合
にはなんらの副作用は認られなかった。

（発明の効果） 以上の如く、本発明のバルプロ酸の経皮吸収方法は、バ
ルプロ酸および／またはそのエステルもしくはその非毒
性塩を水に溶解または懸濁させた薬液を、単に直接皮膚
に接触させるという簡便な方法であり、実際の治療方法
として特に優れたものである。

とくに、バルプロ酸のエステルのスプレーによる使用も
可能であって、緊急投与においてはその血中濃度の十分
な上昇が認られることは、発作けいれん中の患者には経
口投与でバルプロ酸を投与することが困難であることを
考えてみれば、本発明のバルプロ酸の経皮吸収方法は、
著しい有用性があるものといえる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施例１のパッチの状態を示す図、第
２図は従来技術を示す図、第３ないし第５図は本発明の
実施例の結果を示す図、第６図は比較例の結果を示す図
である。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）バルプロ酸および／またはそのエステルもしくは
   その非毒性塩を水に溶解または懸濁させた薬液となし、 該薬液を皮膚に接触させることを特徴とする、バルプロ
   酸の経皮吸収方法。
2. （２）バルプロ酸の非毒性塩がアルカリ金属塩である特
   許請求の範囲第１項に記載の経皮吸収方法。
3. （３）バルプロ酸の非毒性塩がナトリウム塩である特許
   請求の範囲第１項に記載の経皮吸収方法。
4. （４）バルプロ酸のエステルが低級アルキルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の経皮吸収方法。
5. （５）低級アルキルエステルがメチル、エチル、ｎ−プ
   ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
   ルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである特許請求の範
   囲第１項に記載の経皮吸収方法。
6. （６）該薬液を水系ゲル状の形態で皮膚に接触させる特
   許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載
   の経皮吸収方法。
7. （７）薬液を皮膚に接触させるにあたり、該薬液を片面
   開放ケース内に内包させ、該ケースを皮膚に当接させる
   特許請求の範囲第１項に記載の経皮吸収方法。
8. （８）薬液を片面開放ケース内に内包させるにあたり、
   ケース内の吸液部材に薬液を含浸させる特許請求の範囲
   第７項に記載の経皮吸収方法。 （８）薬液を水系ゲル状の形態でケース内に内包させる
   特許請求の範囲第８項に記載の経皮吸収方法。