JPS62116514A - Ｌｈｒｈ疾患及び症状の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アシルインドールの研究に不随して、インドロ［２，１
，−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンは使用の記述なし
に調製された、Ｅ、Ｅ、ガルシア（Ｇａｒｃｉａ）らに
よるジャーナル・オプ・ヘテロサイクリックケミストリ
ー（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｒｔｒｙ）、第７巻、１１６１
−１１６３頁（１９７０）参照。更に、ピロロ［２、１
−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンがＷ、Ｂ、ライト（
Ｗｒｉｇｈｔ）ら１こよりジャーナル・オブ・メデイシ
ナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅ＋ｃｉｓｔｒｙ）、第２３巻
、Ｎｏ、　４．４６２〜４６５冥（１９８０）に記載さ
れている。

発明の概要 アミジン官能基を有し、モして式（１）式中、Ｒ１はア
ミン官能基であり、モしてＲ２は水素または本明細書に
定義される部分である、 により定義されるインドロ−ベンゾジアゼピン類。

また本発明の一部は式（Ｉ）の化合物の合成、かかる合
成に用いる中間体、製薬学的組成物及びかかる組成物を
用いるための方法、殊にアレルギー性反応の治療方法に
ある。

本発明の化合物は式（１） 式中、Ｒ１は−ＮＲ３Ｒ’のアミン官能基、４−モルホ
リ／、 であり、 Ｒ２は水素、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたはジアルキルア
ミノであり； Ｒ３及びＲ４は独立して水素、アルキルまたはヒドロキ
シ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換されたアルキル
であり； ｍは０または１であり； ｎは０．１または２であり； Ｒ５はヒドロキシ、アルキル、ノ）ロデン、カルボキシ
、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ、ハロゲン、
アルコキシもしくは７エ二ルで置換されたアルキルであ
り； Ｒ′は水素、アルキル、カルボキシ、アルフキジカルボ
ニルまたはフェニルであり；そして Ｒ７は水素、アルキル、アルコキシカルボニルまたはヒ
ドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシもしくは
アルコキシカルボニルで置換されたアルキルである、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩である。

Ｒ２は殊に、水素；炭素約１〜６個のアルコキシ例九ば
メトキシ、ニドキシまたはインプロポキシ；炭素約１〜
６個のアルキル例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル
；トリフルオロメチル；ハロ例えばフルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨード；ニトロ；ヒドロキシ；または炭素
約２〜１０個のジアルキルアミノ例えばジメチルアミ７
及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。

Ｒ３及びＲ４は殊に、同一もしくは相異なるものであり
、且つ水素；炭素約１〜６個のアルキル例えばメチル、
エチルまたはｎ−プロピル；またはヒドロキシ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨートマたは炭素約１〜６個のア
ルコキシ例えばメトキシ、エトキシもしくはイソ−ブト
キシよりなる群から選ばれる単一の置換基で置換された
このようなフルキル基である。

ｎの特定の値は１である。

Ｒ５は更に詳細にはヒドロキシ；炭素約１〜６個のアル
キル例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピル；フルオ
ロ；クロロ；ブロモ；ヨード；カルボキシ；（炭素約１
〜６個のアルコキシ）カルボニル例えばメトキシカルボ
ニル；或いはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード、炭１４Ｆ１〜６個のアルコキシ例えばメトキシ
もしくはエトキシ、またはフェニルの群から選ばれる単
一の置換基で置換される炭素約１〜６個のアルキルであ
る。ｎが１である場合、Ｒ５の価値あるもの（Ｒ５ｖａ
ｌｕｅ）はｍが１としてかくて定義されるピペリノン環
の４−位置で殊に結合する。

Ｒ６は更に詳細には水素；炭素的１〜６のアルキル例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ　−ブチル；
カルボキシ；（炭素約１〜６個のアルコキシ）カルボニ
ル例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル
；またはフェニルである。

Ｒ７は殊に水素；炭素約１〜８個のアルキル例えばメチ
ル、エチル、ｎ−ブチルまたは３，４−ツメチルペンチ
ル；（炭素約１〜６個のアルコキシ）カルボニル例えば
メ）Ｎジカルボニルまたはエトキシカルボニル；或いは
ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、炭素
約１〜６個のアルコキシ例えばメトキシもしくはエトキ
シ、フェノキシまたは（炭素約１〜６個のアルコキシ）
カルボニル例えばメトキシカルボニルもしくはエトキシ
カルボニルの群から選ばれる単一の置換基で置換される
炭素１〜８個のアルキル例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピルまたはｎ−ブチルである。特定のＲ７基は３−ヒ
ドロキシプロピルである。

本発明の特定の化合物は次のものである：１２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−６Ｈ−インドロ［２，１
ｃｊ［１，４］−ベンゾジアゼピン；１２−（４−モル
ホリニル）−６Ｈ−インドロ［２゜１−６］［１，４］
ベンゾジアゼピン；４−（６Ｈ−インドロ［２，１−ｃ
］［１，４］ベンゾジアゼピン−１２−イル）ピペラジ
ン−１−プロパツール；１２−（１−ピペリジニル）−
６Ｈ−インドＣＩ［２，Ｉ　　Ｃ］［１，４］−ベンゾ
ジアゼピン；１２−（１−ピペラジニル）−６Ｈ−イン
ド’［２，’　　ｃｊ［Ｌ４］−ベンゾジアゼピン；１
２−［４−（エトキシカルボニル）−１−ビペラノニル
］−６Ｈ−インドロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジア
ゼピン：１２−（４−ヒドロキシ−１−ピペラジニル）
−６Ｈ−１ンドロ［２゜１−ｃｊ［１，４］ベンゾジア
ゼピン；及び１２−（４−ｎ　−７’チル−１−ピペラ
ジニル）−６Ｈ−イソドロ［２，１ｃｊ［１，４］ベン
ゾジアゼピン。

塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸
、硝酸、リン酸、酢塩、ナフタレンスルホン酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、マレイン酸、７マール酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ）ルエンスルホン酸、
シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ローアミ
／サリチル酸、２−７エ／キシ安息香酸、２−７セトキ
シ安息香酸の如き生理学的に許容されうる酸またはサッ
カリンを用いて調整される塩を用いて本発明による化合
物で生成され得る。加えて、式（１）の化合物がカルボ
キシ置換基であるＲ５またはＲ６基を含む場合、式（１
）の化合物の塩は生理学的に許容し得る塩基例えば水酸
化もしくは重炭酸ナトリウムらしくはカリウムまたは有
機塩基例えばトロメタミンを用いて生成し得る。

式（Ｉ）の化合物は種々の異性体形、例えば３−メチル
−ｎ−ペンチルの如きＲ７に対する不斉アルキル基の相
異なる可能な立体配置に関して生じる光学異性体として
存在し得る。本発明はすべてのかかる個々の異性体及シ
ラセミ体を包含する。加えて、式（［）の化合物は水和
及び溶媒和した状態で存在することができ、そして本発
明はすべてのかかる状態を包含する。本明細書に用いら
れる「アルキル」及び「アルコキシ」￥ｉＳ分とは直鎖
状及び分枝鎖状アルキル及びアルコキシ基を包含する。

上で定義される式（１）の化合物は式（Ｖ）式中、Ｒ６
は炭素約１〜６個のアルコキシもしくはアルキルチオま
たはクロロであり、モしてＲ２は上に定義したものであ
る、 の中間体を式ＨＮＲ３Ｒ’、モルホリン、のアミンと反
応させることにより調製し得る。反応は約８０〜２５０
℃、例えば約１５０〜２５０℃の温度で、過圧下にて、
場合によっては酸触媒例えば酢酸及び／または殊にアミ
ンが反応温度で液体でない場合は高沸点溶媒例えばキシ
レンの存在下で行い得る。好ましくは大過剰のモル量の
アミンを用いる。Ｒ７が水素以外のものである式（１）
の最終生成物の合成に対して、Ｒ７が水素である対応す
る化合物なＲ７が上で定義したものであるが水素以外の
ものであり、モしてＬＧがクロロまたはブロモの如き離
脱基である式ＬＧ−Ｒ’の化合物と反応させ得る。ＬＧ
−Ｒ’との反応はＤＭＦの如き溶媒中で約０〜１２０℃
で行なうことができる。

式ＨＮＲコＲ４、 のアミン化合物は本分野で公知であるか、または簡単な
反応により公知の化合物から調製し得る。

例えば、ｎ＝１であるビベフジンはＲ２及びｔ金属触媒
例えばＰ　ｔ　Ｏ２を用いる水素化により対応するピリ
ジンから調製し得る。Ｈ，Ｓ、モツシャー（Ｍｏｓｈｅ
ｒ）ｒ複素環式化合物（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓｊ、第１巻の９章、Ｒ，Ｃ，エルグ
−フィールド（Ｅ　Ｉｄｅｒｆｉｅｌｄ）Ｉｉ、ノヨー
ン・ウィリー＆サンｒ（Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆
　　５ｏｎｓ）（１９５０）参照。

Ｒ”がアルコキシまたはアルキルチオである式（Ｖ）の
中間体は次の反応式に従って式（ｎ）の適当に置換され
た２−インドールカルボン酸アルキルを最初に塩化２−
ニトロベンジルと反応させてＹがＮＯ２であるエステル
（Ｉ［［）を生成させ、次にこのものをＹがＮＲ２であ
る式（ＩＩＩ）の対応するアミンに還元し、モしてＸが
酸素である式（ＩＶ）の化合物に環化する： 式中、Ｒは炭素約１〜６個、好ましくは炭素約１〜３個
のアルキルである。

Ｒ２が水素、アルコキシ、）＋７フルオロメチル、ハロ
、またはジアルキルアミノである式（ＩＩ）の化合物は
出発物質として適当に置換されたｏ−ニトロ）ルエンヲ
用いてオーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　　
Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第４３巻、４０−４５頁（１
９６３）におけるＷ、Ｅ、　　ノーランド（Ｎｏｌａｎ
ｄ）の方法により調製し得る。加えて、プライアン・ロ
ビンソン（Ｂｒｉａｎ　　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）による［
フィッシャー・インドール合成（Ｔ　ｈｅ　　Ｆ　１ｓ
ｈｅｒ　　Ｉ　ｎｄｏｌｅＳ　ｙｔｈｅｓｉｓ月ジョー
ン・ウィリー＆サンズ（１９８２）に記載されているよ
うにフィッシャー・インドール合成を使用し得る。Ｒ２
がヒドロキシである場合、メトキシインドールを製遺し
そして本分野で公知のようにＨＢｒ又はＢＢＲ，を用い
て保護基を除去することができる。加えて、式（ＩＩ）
の化合物は本分野で公知であり、そして商業的に入手し
得る。アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、またはハロと
してのＲ２に対してはエヌ・バウマン（Ｎ。

３ａｕｍａｎ）らによるバイオケミカル・ファーマコロ
ノー（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｅａｌ　　Ｐ　ｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ）、第１８巻、１２４１〜１２４３頁（１９
６９）；）リアルオロメチルとしてのＲ２に対してはジ
エー・ボーンスタイン（Ｊ　、　Ｂ　ｏｒｎｓｔｅｉｎ
）ら１こよるジーヤーナル・オプ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアテイ−（ｔｈｅ　　　　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　　　　　ｏｆ　　　　ｔｈｅ　　　　Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ　　　　Ｃｈｅａ＋１ｃａｌ　　Ｓ　ｏｃｉｅｔ
ｙ）、第７９巻、１７４５〜１７４８頁（１９５７）；
フルオロとしてのＲ２に対してはエフ・エル・アレン（
Ｆ、　Ｌ、　Ａ１１ｅｎ）らによるジーヤーナル・オプ
・ザ・・ケミカル・ソサイアテイー（Ｊｏｕｒｎａ！　
　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅ
ｔｙ）、１２８３〜１２８６頁（１９５５）：米国特許
第３゜３３２．８４６号、同第４．０５３，６２４号、
゛同第４，１３７，３１３号及び同第４，３５０，６３
３号；ドイツ国特許出願公開第１，９４８，５０７号；
及び１９８２年１１月１７日付は英国特許出［Ｉ第２．
０９８，２０５Ａ号参照。Ｒがアルキルである式（ｎ）
の化合物はアルコール及１本分野で公知である触媒量の
酸を用いるエステル化により対応する酸、即ちＲ＝Ｈか
ら調製し得る。Ｒ２置換基はインドール環系の４−１５
−１６−または７−位置にあり得る。

更に詳細には、式（ＩＩ　、）のインドールと塩化２−
二トロベンジルの反応は乾燥した溶媒、例えばＤＭＦ中
にて約−７８〜６０℃で水素化ナトリウムの如き強塩基
とインドールを最初に反応させることにより行い得る。

か（て生成されたインＶ−ルの陰イオンを約−７８〜２
５°Ｃの初期温度で塩化２−ニトロベンジルと反応させ
、反応物を室温に温める。次にＹがＮ０２であるエステ
ル（］［Ｉ）を還元、例えばパラジウムの如き貴金属又
はラネーニッケル触媒を使用してメタノールの如きｍｔ
Ｉ！＆中でＲ２を用いて接触還元することによりＹがＮ
Ｒ２である式（ＤＩ）のアミンに転化させる。次にＹが
ＮＲ２であるアミノエステル（Ｉ［［）の２−ヒドロキ
シピリジンの如きアミド生成用触媒を用いて約１００〜
２００℃で加熱することによりＸが酸素である式（１’
Ｖ）のラクタムに転化させる。

Ｘが酸素である式（ＩＶ）の化合物を室温でＣＨ２Ｃｌ
２＊たけジエチルエーテルの如き溶媒中でフルオロホウ
酸トリエチルオキソニクムの如きメールワイン試薬を用
いて反応させることによりＲ’がアルコキシである式（
Ｖ）の中間体に転化させ得る。

第二に、式（１’／）の化合物を約７０〜１５０℃の温
度で三硫化リンの如き試薬及ジピリジンの如き塩基性触
媒を用いて反応させることによりＸが硫黄原子である対
応するチオ化合物に最初に転化させ得る０次にＸが硫黄
である式（■）の化合物をメタノールまたはジオキサン
の如き溶媒中で約２５〜１００℃の温度で塩基性触媒例
えば水酸化ナトｌ）ラムの存在下でヨウ化メチルまたは
硫酸ジメチルの如きアルキル化剤と反応させて、Ｒ１が
フルキルチオである式（Ｖ）の中間体を生成させ得る。

第三に、Ｘが酸素である式（ＩＶ）の化合物をＰｃｔ、
と反応させて、Ｒ８がクロロである式（Ｖ）の中間体を
生成させることができ、次にこのものを前記のアミンと
反応させ得る。最終生成物（１）の合成の第四の具体例
において、Ｘが酸素である式（ＩＶ）の中間体をＲｉＣ
１，及びアミンと反応させて、ジオキサンの如き溶媒中
で０〜１５０℃で反応させることにより最終生成物を直
接生成させる。

Ｘが酸素である式（ＩＶ）の中間体の合成は本明細書に
参考として併記される１９８３年１０月１１日付けの関
連特許出願である米国特許出Ｈ第５４０．２６２号、現
在米国特許１４，５２９．７２４号に詳述されている。

本発明の化合物は「ハンドブック・オプ・エクスベリメ
ンタル・イムノロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｏｋ　　ｏｆＥ
　ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｉ　＋ｓｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ）Ｊ、ディー−エム・ウニイア−（Ｄ、　Ｍ、Ｗｅｉ
ｒ）ＩＩ、ブラックウェル・サイエンティフィック出版
、ロンドン（Ｂｌａｃｋｎｅｌｌ　　５ｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃ　　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓｙ　　Ｌｏｎｄｏｎ
）、２１．６〜２１．６頁（１９７８）に記載される受
動的皮膚アナフィラキシ−試ＷＪ（ｐａｓｓｉｖｅ　　
ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　　ｔ
ｅｓｔ）により呻乳動物におけるアレルギー性反応に対
する活性を示すことが見い出された。この試験において
、受動的皮膚７すフイラキシ（Ｐ　ＣＡ　）はオバルプ
メン（Ｏｖａ　ｌ　ｂｕ＋ｏｅｎ　）で前もって感作さ
れたラットから得られる血清［７ツト抗オパルプミン血
清［ｒａｔ　　ａｎｔｉｏｖａｌｂｕｍｅｎ　　ｓｅｒ
ｕｍ）１０　、０５　ｍｌの皮肉注射により雄のスプレ
ーグ　ドーリ−ラット（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　　Ｄ　ａｗ
ｌｅｙ　　ｒａｔ）中に誘発される。注射の２４時間後
、ラットを食塩水中のオバルプメン及びエバンス・ブル
ー（Ｅｖａｎｓ　　Ｂ　Ｉｕｅ）染料で静脈内に攻撃す
る（ｃｈａｌ　Ｉｅｎｇｅ）。

同時にセロトニン及ゾヒスタミンを皮肉に注射する。３
０分後に動物を犠牲にし、そして皮膚を反転する６結果
は正真の大きさを測定し、そして標準色チャートに対す
る色強度を計ることにより求める。％応答は［１−平均
実験値／平均対照値（１−ｍｅａｎ　　ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ　　ｖａｌｕｅ／ｍｅａｎ　　ｃｏｎｔｒｏ
ｌｖａｌｕｅ）ＩＸ　１００を求めることにより評価す
る。

薬剤は攻１！１時間前に腹腔内に投与することにより評
価した。応答は抗原投与の３０分後に評価した。

ＰＣＡ試験において、実施例１ｄで製造された化合物は
ｐ、ｏ、で体重１ｋｇ当り約０．３３ｍｇのＥＤ５゜及
び体重１に、当り約０．１７ｉ＊ｇのｉ、ｐ、ＥＤｓｏ
を有することが見い出された。これに対し、ケトチアエ
ン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）は０．３２６／ｋｇ体重のｉ
、ｐ、ＥＤ、。値を有し、一方オキサトミド（ｏｘａｔ
ｏｍｉｃｌｅ）は６゜０　ｍｇ／　ｋｇのｐ、ｏ、Ｅ　
Ｄ　ｓｏ及び１　、２　Ｂ／　ｋＨのｉ、ｐ、ＥＤ、。

を有することが見い出された。

本発明の化合物に用いる第二のｔＪ、験はディー・エム
・リッチ−（Ｄ、　Ｍ、　Ｒｉｃｈｉｅ）らによる工−
ジエンツφアンド・アクションズ（Ａ　１ｒｅｎｔｓ　
　ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ）、１１（４）３９６−３９９
頁（１９８１）；アール、ヒツクス（Ｒ，Ｈｉｅｋｓ）
らによるザ・ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・７ア
ーマコロノー（ｔｈｅ　　Ｂ　ｒｉｔｉｓｈ　　Ｊ　、
　ｏｆ　　Ｐ　ｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ、、）、２１．
４４１〜４４９頁（１９６３）；及びエイチ・オー・ノ
エー・コリア−（ｈ、　Ｏ，Ｊ　、　Ｃｏ１１ｉｅｒ）
らによるザ・ブリティッシュ・ジャーナル・オプ・７ア
一マコロジーφアンド番へモセラビー（ｔｈｅＢｒｉｔ
ｉｓｈ　　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｏｍｏｔｈｅｒ
）、３０゜２８３〜３０１頁（１９６７）に記載されて
いる試験と同様の方法で行われる能動肺アナフィラキシ
ー試験（Ａｃｔｉｖｅ　　Ｌｕｎｇ　　Ａｎａｐｈｙｌ
ａｘｉｓ　　Ｔｅ５ｔ）であった。この試験の基礎は外
因性喘息が抗原で誘発されたＩｇＥ媒介機構（ａｎｔｉ
ｇｅｎ　−１ｎｄｕｅｅｓ＋ＩｇＥ　−ｍｅｄｉａｔｅ
ｓ　　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）に帰因刷るという発見にあ
る。このモルモット肺アナフィラキシーモデルにおいて
、抗原で誘発されたＩｇＧ媒介機構により同様の事象が
生じる。特異抗原（鶏卵アルブミン）は肺のマスト（ｍ
ａｓｔ）細胞（マスト細胞ばかりでなく好塩基性細胞及
び他の型の細胞も関与し得る）に固定されているＩｇＧ
抗体に作用し、そして数種の化学的メゾイエイタ（ｃｈ
ｅＩｌｉｃｌ　　ｍｅｄｉｅｔｏｒ）を放出させる。気
管支狭窄（Ｂ　ｒｏｎｃｈｏ　　ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉ
ｏｎ）はごの放出により生じる。ヒスタミン及びリュー
コトリエン（ＳＲ６−Ａ）が最も有力な気管支収縮剤と
考えられている。しかしながら、アナフィラキシ−の好
酸球定化性因子（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｃｈｅｍｏｔａ
ｃｔｉｃ　　ｆａｃｔｏｒ）、プロスタグランジン、プ
ラノキニン、セロトニン、コリン作用剤（ｃｈｏｌｉｎ
ｅｒｇｉｅ　　ａｇｅｎｔｓ）及び血小板活性化因子も
かかる応答を媒介し得る。

能動肺アナフィラキシー試験において、補助薬として百
日咳菌ワクチン（Ｂ　ｏｒｄｅｔｅｌ　ｌａ　　Ｐ　ｅ
ｒｔｕｓｓｉＳｖａｃｃｉｎｅ）（０、５ｍｌ　）を用
いてモルモットを卵アルブミン、１　ｍｇ　　ｓ、ｃ、
に感作する６感作の２週間後に、ナトリウムベンドパル
ビタール、６５Ｂ／ｋｇ　　ｉ、ｐ、を用いて動物を麻
酔する。気管、頚静脈及び頚動脈にそれぞれ空気路抵抗
、試験化合物の静脈内投与を監視するため及び平均動脈
血圧の測定のためにカニユーレを挿入する（ｃａｎｎｕ
ｌａｔｅ）。

次に動物を卵アルブミン０，５１６ｇ／ｋｇｉ、ｖ、で
攻撃し、厳しい気管支狭窄に特徴がある喘息性反応を生
じさせる。この気管支狭窄（空気路抵抗の増加として測
定）を阻害する化合物の能力は卵アルブミン攻ＩＨｆの
化合物による予備処理により評価される。化合物は経口
投与径路を用いて評価することもできる。

能動肺アナフィラキシー試験において、実施例１ｄで生
成される化合物はｉ、ｖ、で約０．０１１Ｉ１ｇ／体重
ｋｇのＥＤ、。を有することが見い出され、一方実施例
３で生成される化合物はｉ、ｖ、で約０　、７　ｍｇ／
　ｋｇのＥＤ、。を有することが見い出された。これに
対し、ケトチアエンは１．ｖ、で０，０００２Ｂ／ｋｇ
のＥＤ、。を有し、そしてオキサトミドは１．２５ｍｇ
／ｋｇｉ、ｖ、のＥ　Ｄ　ｓ。を有していた。

黄体形成ホルモン放出ホルモン（Ｌ　ｕｔｅｉｎｉｚｉ
ｎｇＨｏｒｍｏｎｅ　　Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　　Ｈｏｒ
ｍｏｎｅ）（ＬＨＲＨ）又はゴナドトロピン放出ホルモ
ン（Ｇ　ｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎＲｅｌｅａｓｉｎＦｉ
Ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＧＮＲＨ）は性ホルモンの放出に直
接関与していること及び望ましし・及び望ましくない種
々の症状及び症候群の原因となることが知られている。

ＬＨＲＨの役割、その使用及びＬ　ＨＲＨ拮抗物質（Ｌ
　ＨＲＨ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）の使用の文献には
、ニス・ノエー・オリゴ（Ｓ。

、Ｊ、０ｒｙ）による７アーテイリテイ　アンド　ステ
リリテイ（Ｆ　ｅｒｔ、１ｌｉｔｙ　　ａｎｄ　　Ｓ　
ｔｅｒｉｌｉｔｙ）、第３９巻、Ｎ００５．５７７−５
９１真（１９８３年５月）；テラ　シボリン（Ｔ　ｅｒ
ｒａ　　Ｚ　１ｐｏｒｙｎ）によるジーヤーナル・オブ
・ザ・アメリカン・ケミカル・メディカル崇アソシエー
ション（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　　ｏｒ　　ｔｂｅ　　Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ　　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ａｓ５ｏｃｉａｔ
ｉｏｎ）；＠２５３巻、Ｎｏ、　４．４６９−４７６頁
（１９８５年１月２５日）；及びノ二−〇ワックスマン
（Ｊ、Ｗａｘ輸ａｎ）によるプリティッシュ　メディカ
ル　ジャーナル（Ｂｒｉｔｉｓｈ　　Ｍｅｄｉｃａｌ　
　Ｊｏｕｒｎａｌ）、第２８８巻、４２６−４２７頁（
１９８４年２月１１日）に記載の文献が包ｆされる。哺
乳動物におけるＬＨＲＨの拮抗作用（Ｂｎｔａｇｏｎｉ
ｓｍ）は成る種の効果のために及び特定の状態を緩和す
るのに使用することができ、これらには排卵を抑制する
こと（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　　ｏｖｕｌａｔｉｏｎ）
、卵子（ｏｖｕｍ）の着床（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
）を防止すること、早熟思春期（ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ
　　ｐｕｂｅｒｔｙ）、子宮内膜症（ｅｎｄｏ＋ａｅｔ
ｒｉｏｓｉｓ）、腫瘍学（ｏｎｃｏｌｏｇｙ）における
アジュバント治療（ａｄｊｕｖａｎｔ　　ｔｈｅｒａｐ
ｙ）［ステロイド応答腫瘍（ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｓｐｏ
ｎｓｉｖｅｎｅｏｐｌａｓｌ＋ｓ）のため］、多毛症（
ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）を伴なう多嚢胞性卵巣症候群（ｐ
ｏｌｙｃｙｓｔｉｃ　　ｏｖａｒｙ　　ｓｙｎｄｒｏｗ
　）、長期の無月経（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　　ａａ＋ｅ
ｎｏｒｒｈｅａ）、性転換（ｔｒａｎｓｓｅｘｕｌａｓ
）のための外科的去勢（ｓｕｒＨｉｃａｌ　　Ｂ３Ｌｒ
ａｔｉｏｎ）の前の医学的峯丸摘除術（ｍｅｄｉＣｌｌ
　　ｏｒｃｈｉｅｃｔｏｍｙ）として及びひどイ痙債（
ｓｅｖｅｒｅａｃｎｅ）のため、が包含される。本発明
の化合物、式（Ｉ）の化合物は有効なＬＨＲＨの拮抗物
質であること及び当分野で知られたＬＨＲＨ拮抗物質と
して使用することができることが見出された。、Ｒ１が
ピペラジンである式（１）の化合物のＬＨＲＨ拮抗作用
は、ディ・グブリュ・バーン（Ｄ、Ｗ、Ｈａｈａ）等に
よるライフ・サイエンス（Ｌ　ｉｆｅ　　Ｓ　ｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、第３７巻、Ｎｏ、　６．５０５−５１４Ｎ（
１９８５）、エム・ブイ・冬コラ（Ｍ、Ｖ、　Ｎｅｋｏ
ｌａ）等によるエンドクリノロジー（Ｅ　ｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ）、第１１６巻、Ｎｏ、２．７５６−７６
０頁（１９８５）に記載された方法及び１２−（４−メ
チル−１＝ビベフノニル）−６Ｈ−インドール［２，１
−ｃ］［１。

４１−ベンゾジアゼピン（ＭｃＮ４９２３）に対して行
なわれた下記抗ＬＨＲＨ試験により示すことができる。

波山」Ｌ股月」■（ 物質及び方法ニーｔ！通の発情期サイクルを有する成熟
した雌のスプレーグドーリーラットを予期された排卵（
ｏｖｕｌａｔｉｏｎ）の前の３日の各々の朝に経口で与
えられた０　、　５　ｍｇ／　ｋｇのＭｃＮ４９２３で
処理した。予想された排卵の日に動物を犠牲にしそして
卵管を卵子が存在するかしないかについて検査した。更
に、上記した如＜　ＭｃＮ　４９２３を受は取った動物
の群は１０．１または０．１μｇ／ｋｇのＬＨＲＨを発
情前期（ｐｒｏｅｓｔｒｕｓ）ノ朝にのみ皮下で与えら
れた。対照動物は処理された群に対応する賦形剤のみを
受は取った。

緩股：表Ｉに示された如く、大抵の対照動物は予想され
た時間に排卵したが、ＭｃＮ　４９２３で処理された動
物のみは排卵しなかった。処理ラットに１０または１μ
ｇ／ｋｇのＬ　ＨＲＨが与えられるとＭｃＮ　４９２３
の抗徘卵効果（ａｎｊｉｏｖｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃ
ｔ）はなくなった（ａｂｏｌ　１ｓｈ）、　０　、１　
μｔｇ／　ｋｇで与えられたＬＨＲＨはＭｃＮ　４９２
３の抗徘卵効果を無効にする（ｏｖｅｒｒｉｄｅ）のに
は不十分であった。これらの結果はＭｃＮ　４９２３は
視床下部からのＬ　ｉ（ＲＨ放出により発情前期の午後
の間ラットに普通は起こるＬＨサージ（Ｌ　Ｈｓｕｒｇ
ｅ）をなくすることによりラットの排卵を阻止するとい
う証拠を与える。

０．５　　　　　０　　　　０１５　　　　００．５　
　　　１０　ＬＨＲＨ５１５５３０，５１ＬＨＩ（Ｈ４
１５４５ ０，５０，１ＬＨＲＨＯ１５０ 上記結果に基づいてＬＨＲＨの拮抗作用のためには本発
明の化合物は処理されるべきＬＨＲＨの特定の現われ（
ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）に依存して１日当り体重
１ｋｇ当り約０．５〜５０ｍｇの量で投与することがで
きる。

故に抗アレルギー剤（ａｎｔｉａｌ　ｌｅｒｇｉｎｓ）
としてのそれらの使用に加えて、本発明の化合物のいく
つかのもの、例えばＭｃＮ　４９２３及び４−（６Ｈ−
インドロ［２，１ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１
２−イル）ピペラジン−１−プロパノール（ＭｅＮ５０
１９）は例えば排卵を抑制しそして避妊剤（Ｃｏｎｔｒ
ａｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　　ａｇｅｎｔｓ）として有
用である。

避妊剤としての有用性の試験は下記のとおりである： チャールスリパーラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ　　
Ｒ１ｖｅｒ　　Ｌ　ａｂｏｒａＬｏｒｉｅｓ）から得ら
れた成熟した周期を有する（ｃｙｅｌ　ｉｎｇ）スプレ
ーグドーリーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ　　Ｄ　ａｗｌｅ
ｙ　　ｒａｔｓ）（２００〜２５０　ｇ）を予期された
排卵の前の３日［発情後期（ｍｅｔｅｓｔｒｕｓ）、初
滋養静止期（ｄ　１ｅｓｔｒｕｓ　）、発情前期）の各
々の日にゴマ油で調製された試験化合物で経口的に処置
した。膣細胞診断法で毎日検査し、そして排卵予定日（
発情）にラットを犠牲にし、そして卵子の存在について
卵管を検査した。

避妊試験において、成熟した雌のマウスを雄と同棲させ
、そして次の朝に膣栓が見い出された雌を妊娠１日と指
定する。各々の妊娠した雌は最初の妊［１３日間毎日経
口的にゴマ油中で調製された試験化合物を受けた。約妊
娠１８〜２０日で雌を犠牲にし、そして着床（ｉｍｐｌ
ａｎｔｓ）の存在及び状態を操作した。

結果 抗徘卵スクリーニング試験において、ＭｃＮ　４９２３
は排卵予定日の前の３日の各々に経口的に５０．２５．
１２．５．５．２．５及び１論ｇ／ｋｇを投与して処置
した場合に各々３匹のラットにおける排卵を防止した。

０．５Ｂ／ｋｇでは、排卵はどうように処置された１０
匹のラットすべてが阻害され、そして０　、１　ｍｇ７
　ｋｇでは１０匹の内の３匹のみのラットが排卵した。

この観察は数か月間にわたって定期的に試験した場合に
確認された。追加の実験により、発情前期の日のみに０
．５Ｂ／ｋｇを単一で投与した場合にＭｃＮ４９２３は
完全に有効であることが確認された。

マウスの避妊スクリーニングにおいて、妊娠の最初の１
３日間に経口投与されたＭｃＮ４９２３５０ＩＩ１ｇ／
ｋｇにより処置したマウスの５匹の内の２匹に着床が生
じ、一方対照の賦形剤処置したマウスの５匹の内の４匹
が着床を有していた。

ｍり（ＭｃＮ　５０１９　）は最初のスクリーニング成
績表において０　、５　ｍｇ／　ｋｇで処置した５匹の
ラットすべてにおいて排卵を阻止することが見い出され
た。

また本発明の一部は製薬学的組成物及び例えばかかる組
成物を用いるアレルギー性反応の治療または排卵の阻止
の方法にある。本発明の製薬学的組成物を調製するため
、活性成分として本発明の１つもしくはそれ以上の化合
物またはその塩を通常の製薬学的調合技術により製薬学
的担体と緊密に混合し、この担体は投与に望まれる調製
形態に依存し、例えば経口的、局所的または非経口的な
広範囲の状態をとり得る。経口投与形態で組成物をａｌ
ｌ！する際には、通常の製薬学的媒質を使用し得る。か
くて、液体経口調製物、例えば懸濁剤、エリキシル剤及
び溶剤に対しては適当な担体及び添加物としては水、グ
リコール、油、アルコール、香料剤、保存剤、着色剤な
どが含まれ；固体の経口３１製物、例えば粉末剤、カプ
セル剤及び錠剤に対しては適当な担体及び添加物として
でん粉、糖、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤
などが含まれる。投与が容易であるために、錠剤及びカ
プセル剤は最も有利な経口投与単位形態を表わし、その
場合に固体の製薬学的担体を明らかに用−する。

必要に応じて、錠剤は標準的な方法により糖被覆または
腸溶被覆し得る。非経口剤に対しては、担体は通常無菌
水からなるが、例えば溶解性を助ける目的でまたは保存
のために用いる他の成分を含有し得る。また注射可能な
息濁剤を調製することができ、その場合には適当な液体
担体、懸濁化剤などを使用し得る。本発明の製薬学的組
成物は投与単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、注射
、小さじ一杯など当り約１０〜約５００　Ｂ、好ましく
は約２５〜約１００＋Ｈの活性成分を含有する。

動物におけるアレルギー性反応の治療に対して、本発明
の化合物は場合によっては１日に等しく２回の投与量に
分けて１日当り約０．１〜１０＋ｇ／体重ｋｇの址で経
口的または非経口的に投与し得る。

排卵の阻止及び妊娠の阻害のために、本発明の化合物は
約０．１〜約１００Ｂ／体重ｋｇの量で投与し得る。

また本発明の一部はＸが硫黄原子である式（Ｎ）及びＲ
″がフルコキシまたはアルキルチオである式（Ｖ）の中
間体にある。

継ぎの実施例及び本明−細書を通して、次の略語を使用
し得る：ｍｇ（ミリグラム）；ｇ（グラム）；ｋｇ（キ
ログラム）；ｍｌ（ミリリットル）；−醜０１（ミリモ
ル）；ＩＭ（マイクロモル濃度）；＋Ｍ（ミリモル８度
）；Ｍ（モル濃度）；Ｎ（ノルマルＬｐｓｉ（１平方イ
ンチ当りのボンド）：ｓ＋ｐ（融点）：ｂｐ（沸点）；
論ｅｑ（ミリ当ｆｉ）；Ｅ（）フンス）；Ｚ（シス）；
ＥｔｚＯ（ジエチルエーテル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチ
ル）；ＭｅＯＨ（メタノール）：ＥｔＯ）（（エタノー
ル）：１−Ｐｒ０Ｈ（インプロパツール）；ＬＡＨ（水
素化リチウムアルミニウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフ
ラン）；ＤＭＦ（ツメチルホルムアミド）：ｐ−ｏ−（
ｉ目的）；ｉ、ｐ、（腹腔内）；ｓ、ｃ、（皮下）：ｉ
、ｖ。

（静脈内）；及びＣ，Ｈ，ＮＳＯなど（元素に対する化
学記号）。特記しない限り、すべての温度は０℃（セラ
民度）で記録する。

実施例　１ ａ、６Ｈ−インドｏ　　２，１　　ｃ　　１，４　　ベ
ンゾノア式（ＩＶ）：Ｘ＝Ｏ；Ｒ２＝Ｈ 水素化ナトリウム５．６９ｇ（０，２３７モル）及び乾
燥ＤＭＦ２００ａ＋Ｉの混合物をＮ２の大気圧下で攪拌
し、モして氷−水浴で冷却した。乾燥ＤＭＦ１５０ａ＋
１中の２−インドールカルボン酸エチル４２、（０，２
２６モル）の溶液を１．５時間によたって攪拌しながら
加え、そして攪拌を室温で一夜続けた。生じた溶液をド
ライアイス／アセトン浴を用いて一６５℃に冷却し、そ
して乾燥ＤＭＦ　６０ｗ１中の塩化２−二トロベンクル
５０ｇ（０，２９モル）の溶液を加えた。添加後、この
反応混合物を室温で一夜攪袢し、次に水没１水の混合物
中に注いだ。ろ過及びエタノールからの再結晶により黄
色の固体が得られた。

上で得られた黄色の固体及びＭｅＯ８４５０ｍｌ中の１
０％Ｐｄ／Ｃ２ｇを水素の取り込みが止むまで５０ρｓ
ｉの水素圧下に室温で水素化した。触媒をろ過により除
去し、セしてろ櫃を真空中で蒸発させて褐色の固体を生
成させ、このものをキシレン３００＋ｅｌ及び２−ヒド
ロキシピリジン７ｇと一緒にし、そしてディーンスター
クトラップ（ＤｅａｎＳ　ｔａｒｋ　　ｔｒａｐ）を用
いて４８時間還流下で加熱した。ろ過及びｉ　　Ｐ　ｒ
　ＯＨ／　Ｄ　Ｍ　Ｆからの再結晶により融点２７０〜
２７２℃の白色固体の表題の化合物が得られた。

元素分析： 計算値Ｃ＋＠Ｈ１２ＮｚＯ：Ｃフッ、４０：Ｈ，４，８
７；Ｎ、１１，２８゜測定値　　　　：Ｃ，７７，５０
；Ｈ，５，０４；Ｎ、　１１，６０゜式（ＩＶ）：Ｘ＝
Ｓ：Ｒ２＝Ｈ。

実施例１ａの生成物である６Ｈ−インドロ［２゜１−ｃ
］［１，４］ベンゾノアゼビンー１２（ＩＩＨ）−オン
１５，８４．（０，０６４モル）、三硫化リンフ、６Ｈ
ｇ（０，０３２モル）及びピリジン１５０ｍ１の混合物
を４時間還流させ、冷却し、次にロータリー・エバポレ
ータ上で濃縮してゴム状残渣を生成させた。この残渣を
ＩＭの水性炭酸ナトリウムを用いてｐＨ７〜７．２に処
理した。生じた黄色の混合物を室温で２４時間攪攪拌た
。ろ過により融点２５５〜２６０℃（分解）の黄色固体
である表題の化合物が収率６５．７％で得られた６式（
Ｖ）：Ｒ”＝ＳＣＨ，；Ｒ２＝Ｈ ジオキサン１５霞１中の実施例（ｂの生成物゛である６
Ｈ−インドｏ［２，１−ｃｌ（１，４１ベンゾジアゼピ
ン−１２（１１Ｈ）−千オン１．５３ｇの攪拌された溶
液にメタ／−ル１０ｍ１中の水酸化カリウム１゜９３ｇ
の溶液及びメタノール４ｍｌ中の硫酸ジ／チル２．２１
ｇを４つ部分に分けて同時に１時間にわたって加えた。

混合物を一夜攪拌し、次ｌニロータリー・エバポレータ
上で濃縮しで残渣を生じさせた。この残漬を塩化メチレ
ンに溶解させ、次に水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。真空中で溶媒を除去することにより、融点１７
１〜１７３℃の黄色固体の表題の生成物が生じた。この
生成物を更に精製せずに用いた。

元素分析： 計算値Ｃ，、ＨいＮ２Ｓ：Ｃ７３，３５：１１，５．０
８；Ｎ、１０．０６；Ｓ、１１，５２゜ 測定値　　　　：Ｃ１７３，０７；Ｎ１５．２８；Ｎ、
９．９２；Ｓ、１１．４０゜ ン一 式（１）：ＲＩ＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ＮＣＨ，；Ｒ２
＝Ｈ実施例１ｃの生成物である１２−メチルチオ−６Ｈ
−イン）’ｏ［２＋１　　ｃ］［１，４］ベンゾジアゼ
ピン４４５１？及び４−メチル−１−ビベフノン１８ｍ
１の混合物を圧力瓶中で２３０℃に１２時間加熱した。

過剰の４−メチル−１−ビベラノンを減圧下で除去した
。残渣を塩化メチレンに溶解させ、そして５％塩酸、溶
液で抽出した。抽出した水溶液わＩＮ水酸化ナトリウム
溶液で中和し、犬に塩化メチレンで抽出した。有機溶液
を硫酸す）　ｌ）ラム上で乾燥した。溶媒を除去するこ
とにより固体物質が得られ、このものをメタノールから
再結晶して融点１７９〜１８１℃の灰色がかった白色の
（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）表題の化合物が生じた。

元素分析： 計算値Ｃ２１Ｈ２□Ｎ、：Ｃ，７６，３３：Ｈ，６，７
１；Ｎ、１６．９６゜測定値　　　　：Ｃ，７６、１８
；ＩＩ、　６．６９；Ｎ、　１７．０８゜実施例　２ ラード 式（Ｉ）：Ｒ１＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２０；Ｒ２＝Ｈ
実施例１ｃの生成物である１２−メチルチオ−６Ｈ−イ
ンドロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾノアゼビン３．
２ｇ及びモルホリン１５＋ｏｌの混合物を加圧された瓶
中にて２１５℃に１２時間加熱した。過剰のモルホリン
を真空中にて蒸発により除去し、そして残渣をＥｔＯＡ
ｃから再結晶して粗製生成物３．１ｇを生じさせた。こ
の粗製生成物をＥｔｚＯ／Ｃ，Ｈ２Ｃ１□に溶解させ、
そして１当量のエーテル性塩酸溶液で処理して塩酸塩を
生成させた。ＥｔＯＨからの塩の再結晶により融点２６
３〜２６５℃の無色固体として表題の化合物が生じた。

元素分析： 計算値Ｃ２゜）ｌ、、Ｎ、０・ＨＣＩ・Ｃ２）１．ＯＨ
：Ｃ，６６，０７：１１．８．５５；Ｎ、　１０．５Ｌ
測定値：Ｃ，６Ｈ，１１：Ｈ，６，５５；Ｎ、　１０，
５０゜実施例　３ ノール 式（１）：Ｒ’＝−Ｎ（ＣＨ，ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）
、ＯＨ；Ｒ１＝Ｈ 実施例１ｃの生成である１２−メチルチオ−６Ｈ−イン
ドｏ［２，１ｃ］［１，４］ペンゾジ７ゼビン５．３９
ｇ及ｃ／１−ビベフジンブロバノール１７ｇの混合物を
加圧した瓶中で２２０℃に一夜加熱した。この反応混合
物をＣＨ，ＣＩ□に溶解させ、次に水で洗浄した。真空
中で溶媒を除去し、続いてＥｔＯＨから再結晶すること
により融点１７４〜１７５　’Ｃの無色固体の表題の化
合物が生じた。

元素分析： 計算値Ｃｚｓ１１２ｓＮ＜Ｏ：Ｃ１７３，７７：ｆｌ、
７，００；Ｎ、　１４．９６゜測定値　　　　：Ｃ，７
３，６Ｈ；１１．７．０３：Ｎ、　１４，９２゜実施例
４ 式（１）：Ｒ嘗＝　　　Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２）　２　Ｃ
Ｈ２：　Ｒ”　＝　Ｈ実施例１ｃの生成物である１２−
メチルチオ−６Ｈ−インドロＬ２，１−ｃ］［１，４］
ペンゾノ７ゼピン３．０ｇ及びピペリジン３．９１の混
合物を加圧した瓶中で２３０℃に２０時間加熱した。こ
の反応混合物をＥｔＯＨに溶解させ、そして水で洗浄し
た。真空中で溶媒を除去し、そしてＥｔＯＨから残渣を
害結晶することにより融点１７８〜１７９℃の淡黄色固
体の表題の化合物が生じた。

元素分析： 計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｎｆｆ：Ｃ，７９，９７：Ｈ，６，
７１；Ｎ、１３，３２゜測定値　　　　：Ｃ，７９，９
５；Ｈ２Ｏ，７２；Ｎ、　１３，２９゜実施例　５ １２−１−ピペ１シェルー６Ｈ−インドロ　２゜１−０
１４ベンｔジアゼピン　ｌｕ−テ乙２」葺（１上工り上
１工 式（１）：Ｒ’＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ｈＮＨ：Ｒ”＝Ｈ
夾施例１ｃの生成物である１２−メチルチオ−６Ｈ−イ
ンドロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン５ｇ
及びピペラジン７．７Ｂ、の混合物を加圧した瓶中にて
２３０℃に１０１（１間加熱した。この反応混合物をＣ
Ｈ，ＣＩ□に溶解させ、そして１Ｍ塩酸で抽出した。こ
の水溶液を希釈水酸化アンモニウムで中和した。この水
溶液をＣＨ、Ｃ１，で抽出し、有機相を無水ＮａｔＳＯ
＜上で乾燥し、そして真空中で蒸発させて粗製生成物を
生じさせた。

この＠製生成物をマレイン酸で処理した表題の化合物塩
を生成させ、このものをｔ−ＢｕｏＨから再結晶して融
＃、　２０５℃（分解）のベージュ色の固体が生じた。

元素分析： 計算値Ｃ２゜Ｈ２゜Ｎ、０・Ｃ＜　ｆｌ　４０４　：Ｃ
，６Ｂ、６５：１１．５．５９；Ｎ、１２，９５゜測定
値：Ｃ１６６，８７：Ｈ，５，８２；Ｎ、１２．９１゜
実施例６ Ｌ　２−１４−（エトキシカルボニル−１−ピペラジ式
（１）　：　Ｉ（’　＝　　Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２）　２
　Ｎ　ＣＯＯＣＨ２ＣＨ，；Ｒ２＝Ｈ 実施例１ｃの生成物である１２−メチルチオ−６Ｈ−イ
ンドロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン５．
：（ｇ、４（エトキシカルボニル）−１−ピペラジン１
０．０４ｇ及びキシレン２０ｍ１の混合物を鋼製ボンベ
容器中で２３０℃に１６時間加熱した。この反応混合物
をＣＨ２ＣＨ２に溶ＩＷＸさせ、水で洗浄し、そして無
水Ｎ　ａ　２　ＳＯ＜上で乾燥した。

溶媒を真空中で蒸発させて褐色の残渣を生成させた。Ｅ
　ｔｏ　Ａｅ／シクロヘキサン（１：２　）の溶離液で
シリカゾルカラムを通すクロマトグラフィー精製に続い
て、真空中で溶媒を蒸発させることによりネ１［製の！
離の塩拮で生成され、このものをＥｔｚＯに溶解させ、
そして１当鼠の２−す７タレンスルホン酸で処理して酸
伺加塩を生じさせた。Ｅ１□０／ｉ　　ＰｒＯＨから再
結晶して融点２２６　・−２２８℃の無色固体として表
題の化合物が生じた。

元素分析： 計算値Ｃ１Ｊ２＜Ｎ＜０２・Ｃ１゜Ｈ＊ＯＪ：Ｃ，８６
，４２；Ｈ２Ｓ、４１：Ｎ、９，３９゜測定値：Ｃ；８
６．１９；Ｈ，５，４８；Ｎ、９，３７゜実施例７ く乙 式（１）：ＲＩ＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨＯ：Ｒ’
＝Ｈ実施例１ｃの生成物である１２−メチルチオ−６Ｈ
−インドロ１２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１８．８ｇ、４−ヒドロキシ−１−ピペリジン１７ｇ及
びキシレン５０ｍ１の混合物を鋼製ボンベ容器中で２３
５℃に４時間加熱した。生じた溶液なＥｔ・ＯＡｃに溶
解させ、水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
した。粗製反応生成物をＥｔＯＡｃで溶離させるシリカ
ゾルカラムを通して精製した。粗製生成物をＭｅＯＨ／
１−ＰｒＯＨから再結晶して融点１９７〜２００℃の白
色固体の表題の化合物を生じさせた。

元素分析： 計算値Ｃ２＋Ｌ＋ＮＪ弓Ｃ，７６，１１；Ｈ，６，３９
；Ｎ、１２．８８゜測定値　　　　　：Ｃ，７６，１１
；Ｈ，８，４３；Ｎ、１２，６７゜実施例８ 式（１）：Ｒ’＝−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）
３；Ｒ”＝Ｈ 実施例１ｃの生成物であＺ１１２−７チルチオー６Ｈ−
インドｏ［２，１ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン７．
１ｇ、４−ｎ−ブチル−１−ピペラジン６゜６４ｇ及び
キシレン２０＋ａｌの混合物を圧力瓶中にて２４０℃に
３時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解さ
せて水で洗浄し、そして無水Ｎ　ａｘ　Ｓ　Ｏ４上で乾
燥した。＠製生成物（溶媒の除去後）をＭｅＯＨに溶解
させ、そして１当量の７７−ル酸で処理して固体を生じ
させた。７マール酸塩をＤＭＦから再結晶させることに
より融点１９７℃（分解）の無色固体の表題の化合物が
生じた。

元素分析： 計算値Ｃ２−Ｈ２８Ｎ４・１／２Ｃ，Ｈ４０４：Ｃ，７
２，５３；Ｈ，フ、０２；Ｎ、１３．０１゜測定値：Ｃ
，７２，５０；Ｈ，７，Ｈ６；Ｎ、１３．０２゜実施例
　９ 実施例５の未置換のビペラノン生成物はＤＭＦの如き溶
媒中で約Ｏ〜１２０℃にて３−クロロ−ｎ　　７’ロバ
／−ル、クロロキ酸エチルまたはエチレンオキシドと反
応させてＲ１がピペラジン部分であり、Ｒ’＝Ｈであり
、そしてＲ７がそれぞれ−（ＣＨｚ）＊ＯＨ，−ＣＯＯ
ＣＨｚＣＨｓまたは（ＣＨ２）２０Ｈである式（１）の
化合物を生成させることに上り式（１）の他の化合物に
転化させ得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） 式中、Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＾２は水素、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメ
   チル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたはジアルキル
   アミノであり； Ｒ＾３及びＲ＾４は独立に水素、アルキルまたはヒドロ
   キシ、ハロゲンもしくはアルコキシで置換されたアルキ
   ルであり； Ｒ＾６は水素、アルキル、カルボキシ、アルコキシカル
   ボニルまたはフェニルであり；そして Ｒ＾７は水素、アルキル、アルコキシカルボニルまたは
   ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシもしく
   はアルコキシカルボニルで置換されたアルキルである、 のベンゾジアゼピン及びその制約学的に許容し得る塩と
   共に製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有して成
   る製薬学的組成物を哺乳動物に投与することを特徴とす
   る哺乳動物におけるＬＨＲＨに拮抗作用させる方法。 ２、該ベンゾジアゼピンが１２−（４−メチル−１−ピ
   ペラジニル）−６Ｈ−インドロ［２，１−ｃ］［１，４
   ］−ベンゾジアゼピン；４−（６Ｈ−インドロ［２，１
   −ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１２−イル）ピペ
   ラジン−１−プロパノール；１２−（１−ピペラジニル
   ）−６Ｈ−インドロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾ
   ジアゼピン；１２−［４−（エトキシカルボニル）−１
   −ピペラジニル］−６Ｈ−インドロ［２，１−ｃ］［１
   ，４］ベンゾジアゼピン及び１２−（４−ｎ−ブチル−
   １−ピペラジニル）−６Ｈ−インドロ［２，１−ｃ］［
   １，４］ベンゾジアゼピンよりなる群から選ばれたもの
   である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、該ベンゾジアゼピンが１２−（４−メチル−ピペラ
   ジニル）−６Ｈ−インドロ［２，１−ｃ］［１，４］−
   ベンゾジアゼピンである特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 ４、該方法が早熟思春期を処置するためのものである特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、該方法が子宮内膜症を処置するためのものである特
   許請求の範囲第１項に記載の方法。