JPS62103094A - ビス−インド−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（■）： 融 〔上式中、 Ｒ１は水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ２は水素
原子を表わし、 Ｒ３はα位置のエチル基を表わし、またはＲ２およびＲ
６は一緒になって酸素橋を表わし、Ｒ４けβ位置のヒド
ロキシル基ま九はエチル基を表わし、 Ｒ５は水素原子またはヒドロキシル基を表わし、Ａは０
１〜．。直鎖もしくはＣ３〜、。分岐鎖のアルキル基、
ヒドロキシ−アルキル、アセチル−アルキル、ベンジル
、Ｃ３〜６アルケニルモシクハアルキニルまたはＣ５〜
７シクロアルキル基または芳香Ｘは酸素原子または硫黄
原子を表わす〕で表わされる新規なビス−インドール誘
導体およびその酸付加塩およびそれらの化合物を含有す
る医薬製剤に関する。

本発明の他の観点に従って、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ５ｓ
　　Ｒ４ｓ　　Ｒ５、ＸおよびＡが前記定義に同じであ
る一般式（＋）の新規化合物およびその酸付加塩の製造
方法全提供する。この製造方法は、ａ）下記一般式（■
）： 具 〔上式中、Ｒ９、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義に同
じであり、そして２は脱離基を表わす〕で表わされる化
合物を、下記一般式（■）：Ａ−％Ｈ（ＩＩり しくはハロゲン化炭化水素中で２０℃より低い温度にお
いて反応させた後、塩基を添加することによってアルカ
リ性にしそしてこのようにして得られた一般式（１）の
生成物を単離すること、または、 ｂ）　式中の置換基が前記定義に同じであるが、但しＡ
の意味は所望生成物におけるＡの意味とは実際に異なっ
ているという相違点を除いて前記定ｌｌＪ鱈灼 ている一般式（瓜）の≠≠↑友−二土と酸の存在におい
て、好ましくは・・ログン化炭化水素中で２０℃より低
い温度において反応させた後、塩基を添加することによ
ってアルカリ性にしそしてこのようにして得られた一般
式（１）の生成物を単離すること、または、 Ｃ）　簡単な化学操作、好ましくは酸化、還元、脱アセ
チル化またはアシル化によって、式中の置換基が前記定
義に同じである一般式（１）の化合物を処理し、それに
よってＲ４およびＲ５の意味ヲ変え、そしてこのように
して得られた生成物を単離すること、 および、所望ならば、上記のようにして得られた生成物
をその酸付加塩に変換することを含んでなるものである
・ 本発明の化合物に構造上関連している物質は、ベルギー
特許第８８９．９８９号明細書に報告されている。これ
らの化合物は、ビス−インドール骨格のＮ、原子に結合
した一ＣＨ２−０Ｒ基を含有している。これらの公知化
合物ならびに新規物質は双方とも本発明の化合物の製造
に用いることができる。

一般式（１）で表わされる化合物は、市販され入手可能
な公知のビンブラスチンタイプのビスーインドールアル
カノイド薬よシ低毒性で細胞増殖抑制性の効果を示す。

生物学的活性を調べるために、生理食塩水を用いて、そ
して所望ならば水不溶性物質の場合にはツイーン８０を
１滴添加することによって溶液を調製した。注入可能な
溶液を腹腔内に投与した。

本発明の新規化合物の活性は、後述の方法を用いて腹腔
内に移植可能な腫ｇ％（Ｐ３８８マウス白血病〕につい
て調べた。

Ｐ３８８白血病をＤＢＡ／２近交系マウスにおいて５唯
持し、そしてこれ全それぞれ６匹のＢＤＦ、雑↑・Ｒマ
ウスからなる群にｌＯ腫瘍細胞／動物を投与することに
よって腹腔内に移植した。９植後２４時間以内に、試験
すべき化合物による処理を、８日間：でわたって毎日Ｂ
ｊＶ内に注射することによって開始した。動物の体重、
状態およびｊ重加を毎日警察した。８日間処理した動物
について達成された効果を、対照群の平均生存期間（日
）のチ（Ｔ′。“段ゝ′″Ｃ″ｂＬ７’ｃ・　　　２．
１１．ニア。

第１表から明らかなように、調査した化合物は限定され
た用量の範囲内でＰ３８８白血病マウスの生存期間を延
ばすことができる。

第８表から、本発明の化合物の沿岸指数はビンクリスチ
ンのものより約１０〜４０倍高く、すなわち本発明の化
合物は毒性が低いと結論することができる。化合物４１
および４１に用いることによって生存期間の延びが達成
されることは明白である。これら後者の化合物の効果は
ビンクリスチンのそれとほぼ同じであり（Ｔ／Ｃは２０
０％より高い〕、ビンクリスチンより有利な治療指数を
有している。　　　　　　　　　　　　　　　　以下令
白第１表 ビンクリスチン　　　　　　　　０．４１０．０５　＝
８ビンブラスチン　　　　　　　　０．４１０．１＝４
ル）−ビンブラスチン　　　　８．０１０．７　＝　１
１．４上記強調した双方の化合物の好ましい特性は、そ
の−回の高投与量が活性であるということであり、これ
に反してビンクリスチンの一回投ＩＦｃ（中毒領域、す
なわち１．５　ｍｔｐ／Ｋｇ　’Ｉｔ：含む）の場合に
は抗腫動作用を示すことを見い出し得ない。

本発明の化合物の他の好都合は、薬用】の８回の繰り返
し投与の間および後、ビンクリスチンを用いた場合に観
察されそして神経毒性の影９を示すところの後肢および
膀胱の麻痺が現われないことにある。

本発明の方法の好ましい態様に従って、一般式（１）の
化合物は以下のように製造される。

本発明の方法ａ）またはｂ）を用いることによっに従っ
て、限定された対の反応体の場合には、ＡおよびＸの意
味は常に一般式（１）および（ＩＩＩ）の化合物におい
てそれぞれ異なる。一般式（ＩＩＩ）のデ＃Ｔ社、適当
には、一般式（ＩＩ）の化合物に対して計算して３０〜
５０モル当量の量で用いる。

一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（［Ｉ）の化合物との
反応は、有機溶剤中で行なう。適当な溶剤は、例えば、
エーテル、例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン；塩素化炭化水素、例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素；ベンゼンま
たはその同族体、例えば、トルエンまたはキシレン；ま
たは他の溶剤、例えば、酢酸エチル、アセトンまたはジ
メチルホイヒ菖リブｒつ ルムアミドである。過剰の一般式（ｍ）の千卓チキクー
害も溶剤として用いることができる。上記例示した溶剤
の中で、無水の塩素化炭化水素が最も好ましい。

反応は、好ましくは、３〜５の声値で酸の存在において
実施する。Ｐ）（値全調整するために、特別に鉱酸、例
えば、塩酸または硫酸またはルイス酸、例えば、三フッ
化ホウ素エーテル錯化合物を用いることができる。

反応の温度は、選ばれた溶剤の融点および沸点を考慮し
ながら選択する。反応は一般に一６０℃〜＋２５℃の温
度において実施する。

反応の完了後、混合物のｔｌ値を、例えば、水酸化アン
モニウムまたは飽和炭酸カリウム溶液を添加することに
よって７〜９に調整する。

生成物は、抽出および／″またけ蒸発によって反応混合
物から得られ、そして所望ならば、クロマトグラフィー
法および／または再結晶を用いることによって精製され
る。クロマトグラフィーは部分的に不活性化された酸化
アルミニウム上でまたは微細なシリカダル吸着剤上で実
施する。

方法Ｃ）に従って、方法ａ）またはｂ）　１ｆｒ：用い
ることによって製造された一般式（１）の化合物をさら
に変換に付する。このようにして、脱アセチル化によっ
て１７−デアセチル訪導体を製造することができ、また
は穏やかな酸化によって２１−ヒドロキシ誘導体を製造
することができ、または頴に、還元によって２１−ヒド
ロキシ誘導体を再形成することができる。とりわけ一般
式（１）のＲ１およびＲ５の意味は化合物を互いに変換
することによって変えることができることは明白である
。

本発明の方法において出発出物として用いる一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物の大部分は新規である。これらの化合物は
、Ｎ−デメチル−Ｎ−メトキシメチルピンプラスチンま
たはＮ−デメチル−Ｎ−メトキシメブルロイロシン（１
ｅｕｒｏｓｉｎ　）誘導体（式中のＸはメチル基を表わ
す）から出発して簡単なトランス−アセタール化（ｔｒ
ａｎｓ　−ａｅｅｔａｌｉｓａｔｌｏｎ）によって製造
される。この目的のために、エチレングリコール、ｌ、
８−オクタンジオールまたは他のアルコールを試薬とし
て用いることができる。

前掲のベルギー特許第８８９，９８９号明細書に報告さ
れている一般式（Ｕ）の化合物も出発物質として用いる
ことができる。

本発明の種々の方法は以下の限定的でない実施例におい
て詳細に訊明する。なお、本発明の目的化合物は実施例
１〜２１に記載し、一方従来知られていなかった出発物
質の製造は実施例２２〜２７に報告する。

実施例１〜２１において、収率は硫酸ビンブラスチンに
対して計算して与えである。なぜならば、粗製生成物は
しばしば出発材料として用いられるからである。

実施例１ ３ｍ／のジクロロメタン中７０ｍ９（０，０８ミリモル
）のＮ−メトキシメチルビンブラスチン（ベルギー特許
第８８９．９８９号明細書に記載のように製造）および
０．５７！（７，５ミリモル）の２−メルカプトエタノ
ールを含有する溶液を、無水エーテル性塩化水素溶液の
添加によって０℃でＰ）１３まで酸性にする。反応の進
行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　（シリカゲ
ルシートおよびジクロロメタンおよびメタノールｉ２０
：３の比で含有する展開系を使用；コ的生成物のＲｆ値
は出発物質のＲｆ値より低い）によって調べる。反応の
終点において、すなわち０℃で５分後に、１５−の無水
エーテルを添加することによシ溶液を稀釈する。

白色の沈殿が分離され、これを吸引によって濾過し、そ
して最初に３−の無水エーテＩ・で次いで３−のペンタ
ンで洗浄して、目的生成物の塩酸塩を分析的純度で６５
〜（８３１の収量で得ろ、この生成物は無水ジメチルホ
ルムアミドおよびエーテルの冷混合物から再結晶させる
ことができる。

塩り０塩は水中に容易に溶解し、また明確な融点を示さ
ない（分解〕。

実施例２ Ｎ−デメチル−Ｎ−エチルチオメチルピンブラスチンの
製造 ４０ＷＬｔの無水ジクロロメタン中０．８０５４の粗製
Ｎ−デメチル−Ｎ−メトキシメチル−ビンブラスチン（
ベルギー特許第８８９，９８９号明細書に記載のように
製造）および１．７ｄ（２３ミリモル）のエチルメルカ
プタンを含有する溶液上、０℃において無水エーテル性
塩化水素溶液を添加することによってＰ［１３まで酸性
にした後、混合物をさらに１０分間攪拌する。反応の進
行は、ＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタノールｉ２０
：２の割合で含有する展開系を使用；目的生成物のＲｆ
値は出発物質のＲｆ値より高い）によって観察する。反
応の終点において、目的生成物の塩酸塩が沈殿し始める
。この塩酸塩の分離は、５０ｍ１の無水エーテルおよび
２０−の石油エーテルを添加することによって完了させ
る。この沈殿全濾過し、毎回エーテルと石油エーテルと
の２＝１混合物１〇−全用いて２回洗浄し、そして減圧
下に乾燥させる。

塩基を遊離するために、塩酸塩を１５−の水中に俗解し
、濃水酸化アンモニウム溶液を添加することによって溶
液の２値を９．５に調整し、そし、て毎回２０づのジク
ロロメタンを用いて４回抽出を行なう。この有機溶［−
毎回５−の水を用いて２回洗浄し、乾燥させ、そして減
圧下に蒸発させて０．７２７の粗製生成物を得る。この
粗製生成物を２０１のシリカダル吸着剤（粒度０．０４
〜０．０６３酎）上でのカラムクロマトグラフィーに付
す。生成物はジクロロメタン済液中のカラムに適用し、
１００−のジクロロメタンで展開する。溶炸は、最初に
１チのメタノールを含有するジクロロメタンを用いて、
次いで２％のメタノールを含有するジクロロメタンを用
いて行なう。最初の１５０〜２００　ｍ１部分の溶出液
は全く生成物を含んでいない。

上記方法を用いることによって、４９０ｍ９（５２１の
目的生成物が得られる。吸着剤カラムと８０−のメタノ
ールと全懸濁し、濾過し、蒸発しそしてＴＬＣＣメルク
（Ｍｅｒｃｋ　）シリカゲルＰＦ２５４＋５６６および
エーテル、ジエチルアミン、ベンゼンおよびエタノール
ｔｌｏｏ　：５　：５　：５（７）割合で含有する展開
系を使用〕によって残渣を精製した後、６０ダのビンク
リスチンおよび２０ｍ９　　　“のＮ−デメチルビンブ
ラスチンも得ることができる。

目的生成物の特性は以下の通シである。

融点：１９４〜１９６℃（非晶質）、〔α）、＋２６゜
（ｃ＝１．クロロホルム）、〔α）５４６　＝　＋　３
５゜（Ｃ＝１、クロロホルム） 実験式：Ｃ４８Ｈ６２Ｎ４０，５ ｒＲ（ＫＢｒ、ｃｒｎ）　、　７３０．８７０．１０２
０．１１２０．１２００〜１２４０．１３６５．１４５
０．１４９５．１６０５．１７３０．２９００．３４０
０ 実施例３ ４０−のジクロロメタン中ｏ、ｓｏｐの粗製Ｎ−デメチ
ル−Ｎ−メトキシメチルピンプラスチンおよび３．５ｄ
（２３ミリモル）のへブチルメルカプタンを含有する溶
ｉｔ、ｏ℃において無水エーテル性塩化水素浴液を添加
することによってｐ）１３まで酸性にした後、この混合
物を同温で１０分間および室温で１０分間攪拌する０反
応の進行は、ＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタノール
ｔ−２０：２の比で含有する展開系を使用；生成物のＲ
ｆ値は出発物質のＲｆ値よシ高い）によって調べる。

５０−の無水エーテルおよび２０−の石油エーテルを添
加した後、反応生成物の塩酸塩が混合物から沈殿される
。濾過後、この生成物をエーテルと石油エーテルとの２
：ｌ混合物２０−を用いて洗浄する。風乾した塩を１５
−の水中に溶解し、浅水酸化アンモニウム溶液を添加す
ることによって９．５の２値までアルカリ性にし、そし
て油状の塩基全毎回２０−のジクロロメタンを用いて４
回抽出する０合した有機溶液を毎回５−の水を用いて２
回洗浄し、乾燥させそして蒸発させて０．７４ｐの粗製
生成物を得、これｆ２０ｆのシリカゲル吸着剤（粒度０
．０４〜０．０６：３ｍ）上でのカラムクロマトグラフ
ィーに付する。この生成物を１５−のジクロロメタン中
のカラムに適用し、そして１００−のジクロロメタンを
用いることによって展開する。溶離は、最初に１チのメ
タノールを含有するジクロロメタン１００−を用いて、
次いで２チのメタノールを含有するジクロロメタン２５
０ｍ／を用いて行なう。カラム上に残留するビンクリス
チンおよびＮ−デメチルビンブラスチンを含有する画分
’１７０−のメタノール全円いて洗い出す。

溶出液の最初の２００一部分は任意の物質を含んでいな
い。

２擾のメタノールを含有する両分から、目的生成物が４
９０ｍ９（４７１）の収量で得られる。一方、７０■の
ビンクリスチンおよび１５〜のＮ−デメチルビンプラス
チンは、ＴＬＣ分離（シリカゲルＰＦ２Ｓ４＋５６６お
よびエーテル、ジエチルアミン、ベンゼンおよびエタノ
ールｔ−１００：５：５：５の比で含有する展開基金使
用）を用いることによってカラム残渣から得られる。

目的生成物の特性は以下の通りである。

非晶質；融点：２２５〜２２６℃（分解を伴う）：〔α
）Ｄ＝＋４１°（ｃｍ１、クロロホルム）；〔α〕５４
６＝＋５７°（Ｃ；１、クロロホルム）実験式”　５！
ｌＨ７□Ｎ４０，５ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ　　）　、　７３０．１０２０，
１１２５．１２２０．１２４０．１３７０，１４３５、
ｔ４６０．１４９５．１６１０．１７４５．２９００．
３４００ 実施例４ ７−の０．５　Ｎナトリウムメトキシド浴液９１２０ｍ
９（０，１２ミリモル）のＮ−へグチルチオメチルビン
ブラスチンを含有する溶液を室温で放ｉ、イし、この反
応の進行’１ＴＬｃ（ジクロロメタンおよびメタノール
を２０：２の比で含有する展開系を使用；生成物のＲｆ
値は出発物質のＲｆ値より低い）によって観察する。２
４時間後、１当量（０，２１ｉ）の氷酢酸全添加するこ
とによって塩基を中和し、この溶液を減圧下に蒸発させ
た後、残渣を２５１ｎｔのジクロロメタン中に溶解しそ
して９．５の…値（１：１水酸化アンモニウム溶液を添
加することによって調整〕において抽出する　有機相を
毎回３ｍｌの水で２回洗浄し、乾燥させそして蒸発させ
て１１０１９の粗製生成物全書る。これをシリカゲル吸
着剤（粒度００４〜０．０６３Ｂ）上でのカラムクロマ
トグラフィーによって精製する。生成物を２０−のジク
ロロメタン中に溶解し、そして溶離を、最初に１俤のメ
タノールを含有するジクロロメタンＬｏｔ）ｍ／、次い
で３チのメタノール’を含有するジクロロメタン２００
ｄ、そして最後に５チのメタノールを含有するジクロロ
メタン３００−を用いて行なうことによシ８７〜（７６
％）の収量で目的生成物を得る。

非晶質：融点＝１４５〜１４７℃（分解を伴う）；〔α
）、＝＋４７°（ｃｍ１．０４、クロロホルム）：〔α
〕５４６＝＋６６°（ｃｍ１．０４、クロロホルム）実
１験式：Ｃ５，Ｈ７ｏＮ４０８Ｓ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｒｎ　　）　　、　７４０．９００
，１０３０゜１１３５．１２０５〜１２４０，１４４０
゜１４６５．１５００．１６１５．１７３０゜２９５０
、３４００ 実施例５ ４０ｔｒＬｔのジクロロメタン中０．８０ｐの粗製Ｎ−
デメチル−Ｎ−メトキシメチルピンプラスチンおよび２
．８ｄ（２３ミリモル）のベンジルメルカプタンを含有
する溶液を、０℃において無水エーテル性塩化水素溶液
を添加することによってｐＨ３まで酸性にした後、この
反応混合物を同温においてさらに１０分間攪拌する。こ
のトランス−アセタール化反応はＴＬＣ（ジクロロメタ
ンおよびメタノールを２０＝２の比で含有する展開系を
使用；生成物のＲｆ値は出発物質のＲｆ値よシ高い）に
よって観察する。目的生成物の塩酸塩は短時間で分離し
始める。この分離は、５０−の無水エーテルおよび２０
−の石油エーテルを添加することによって完了させる。

沈殿を吸引によって濾過し、ニーチルと石油エーテルと
’に２：１で含有する混合物で洗浄しそして減圧下に乾
燥させる。このようにして得られた塩をｌＯ−の水中に
懸濁し、Ｑ水酸化アンモニウム溶液を添加することによ
って−９までのアルカリ性にし、そして分離した塩基を
毎回２０−のジクロロメタンを用いて４回抽出する。

合した有機相を毎回５−の水を用いて２回洗浄し、乾燥
させそして蒸発させて０．７０ｐの粗製塩基を得る。こ
の粗製塩基は２０ｆのシリカゲル吸着剤（粒度０．０４
〜０．０６３５）で精製する。この生成物を１５ｖｌの
ジクロロメタン中に溶解してカラムに適用し、１００−
のジクロロメタンを用いて展開する。溶離は、最初にｌ
−のメタノールを含有するジクロロメタン１００　ｙｄ
、次いで２チのメタノールを含有するジクロロメタン２
５０ｍ／’ｉ−用いて行なう、溶出液の最初の１５０〜
２００一部分は任意の物質を含んでいない。

上記方法を用いることによって、４８０叩（４７％）の
目的生成物が得られる。ビンクリスチンおよびＮ−デメ
チルビンブラスチンを含有する両分は溶離しないが、吸
着剤カラムを７０−のメタノール中に慰濁し、濾過しそ
して蒸発させる。

このようにして得られた重さｌｌ０Ｉｎ９の物質をＴＬ
Ｃ（シリカゲルＰＦ２５４＋５６６およびエーテル、ジ
エチルアミン、ベンゼンおヨヒエタ／　−ｋｆｌｏｏ：
５：５二５の割合で含有する展開系を使用）によって精
製して５０■のビンクリスチンおよび３０ｍ９のＮ−デ
メチルビンブラスチンを得る。

目的生成物の特性は以下の通シである。

融点：１７６〜１７８℃（分解を伴う）；非晶質；〔α
）、＝＋８７°（ｃ　＝　１　、クロロホルム）；〔α
〕５４６＝＋１０５°（ｃ；１、クロロホルム〕実験式
：Ｃ５，Ｈ６４Ｎ４０，５ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒｎ）　、　７３０．１０１５．１１
２０゜１２００〜１２４０．１３６０，１４５０．１４
９０．１６０５．１７３０，２９００．Ｊ〉占′噛Ｃ白 実施例６ ３ｍ＃）無水ジクロロメタン中１０７ｄ（０，０１ミリ
モル）のＮ−デメチル−Ｎ−へグチルチオメチルビンブ
ラスチンおよび０．０５ｍ／（４０ミリモル）のベンジ
ルメルカプタンを含有する溶液を、０℃において無水エ
ーテル性塩化水素溶液を添加することによってｐＨ２ま
での酸性にする。トランス−アセタール化は、ＴＬＣ（
ジクロロメタンおよびメタノールを２０：２の割合で含
有する展開系を使用；生成物のＲ４値は出発物質のＲｆ
値より低い）によって観察する。２４時間後、沈殿した
塩酸塩はメタノール１滴を添加することによシ溶液にし
、この混合物を３ｄのジクロロメタンを用いて稀釈し、
次いで１：１の比で濃水酸化アンモニウムおよび水を含
有する溶液２ｒｎｌを添加することによって酸を中和す
る。この有機相を毎回２ｒＬｌの水を用いて２回洗浄し
、乾燥させそして蒸発させて８！ｎ９のＮ−デメチル−
Ｎ−ベンジルチオメチルピンプラスチンを得る。

実施例７ ５９ｍ／の無水ジクロロメタン中１．２９の粗製Ｎ−デ
メチル−Ｎ−メトキシメチルロイロジン（硫酸ロイロジ
ンから製造）および４ｍ／のチオフェノールを含有する
溶液を、強い攪拌下に０℃において無水エーテル性塩化
水素溶液を何回かに分けて添加することによって−２ま
での酸性にする。反応の進行は、ＴＬＣ（ジクロロメタ
ンおよびメタノールを２０＝２の比で含有する展開系を
使用；生成物のＲ４値は出発物質のＲｆ値より高い）に
よって観密する。反応の終点において、すなわち０℃に
おいて約３０分後に、目的生成物の塩酸塩をエーテルと
石油エーテルとの１：１混合物１００ゴを添加すること
によって沈殿させ、その後上記溶剤混合物を用いること
によって過剰の試薬を洗い出す。風乾した塩を１５−の
水中に溶解し、濃水酸化アンモニウム溶液を添加するこ
とによって−８までのアルカリ性にし、そして塩基を毎
回２０ｍ１のジクロロメタンを用いて４回抽出する。合
した有機相を毎回１５ｍＪの水を用いて２回洗浄し、乾
燥させそして減圧下に蒸発させる。このようにして得ら
れた生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製す
る。

上記方法を用いることによって、２１０Ｉｎ９（１４チ
）のＮ−デメチル−２１′−ヒドロキシ−Ｎ−７，ニル
チオメチルロイロジンおよび４４０Ｉｆ（２９１のＮ−
デメチル−Ｎ−フェニルチオメチルロイロジンが得られ
る。これらの収率は硫酸ロイロジンに対して計算して与
えられたものである。分離した材料の繰シ返しの精製は
追加のクロマトグラフィー処理によって達成され得る。

Ｎ−ｙ’）チル−２１′−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルチ
オメチルロイロジンの特性は次の通りである。

融点＝１８９〜１９２℃（分解を伴う）；非晶質；〔α
：ｌ、＝＋１０６°（ｃ＝１、クロロホルム）；〔α〕
５４６＝＋１４１°（ｃ＝１、クロロホルム）実験式：
Ｃ５２Ｈ６ＯＮ４０１０Ｓ ＩＲ（ＫＢｒ　、ａｍ　　）：６９０，７３０．８１０
．９８０、　１０２０．　１２００〜１２６０゜１３７
０、１４３５、１４９５、１６０５．１７３０．２８５
０，３３５０〜３４５ＯＮ−デメチル−Ｎ−７エニルチ
オメチルロイロイシンの特性は次の通りである： 融点＝１７８〜１８０℃（分解を伴う）；非晶質；〔α
）Ｄ＝＋９６°（ｃ＝１、クロロホルム）；〔α〕５４
６＝＋１２２°（ｃ＝１、クロロホルム）実験式：Ｃ５
２Ｈ６ＯＮ４０９Ｓ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃＩｎ−’）　：　６９０．７４０，
８０５．８９０．９３０．１０２０．　１２０ト１２４
０．１３７０．１４５５．１４９５．１６０５．１７３
０．２８５０．３４００ 実施例８ Ｎ−デメチル−２１′−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルチオ
メチルロイロジンからのＮ−デメチル−Ｎ−フェニルチ
オメチルロイロシンの製造 ２ＷＬｌのメタノール中１０〜の２１′−ヒドロキシ誘
導体を含有する溶液に、０℃において強い攪拌下にホウ
水素化ナトリウムを少量ずつ添加する。

反応の進行は、ＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタノー
ルを２０：２の割合で含有する展開系を使用；目的生成
物のＲ４値は出発物質のＲ４値より低い）によりて観察
する。過剰の還元剤を氷酢酸１滴を添加することによっ
て分解した後、減圧下に溶液を蒸発させる。この残渣を
２０ｄのジクロロメタン中に溶解し、濃水酸化アンモニ
ウムを添加することによってｐＨ９までのアルカリ性に
した後抽出する。有機相を毎回３１ｎｌの水を用いて２
回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそして蒸
発させて７ｒｎ９の収量で目的生成物を得る。

実施例９ ３１１Ｌｌの０．５Ｎナトリウムメトキシド溶液中に３
０ｍ９のＮ−デメチル−Ｎ−７ェニルテオメチルロイロ
ジンを含有する混合物を室温で放置する。

反応の進行は、ＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタノー
ルを２０：２の割合で含有する展開系を使用；生成物の
Ｒｆ値は出発物質のＲ４値よシ低い）によって観察する
。２４時間後、当量（０，０９ｄ）の氷酢酸を添加する
ことによって塩基を中和し、この混合物を減圧下に蒸発
させる。残渣を３０ｍ／のジクロロメタン中に溶解し、
最初に３−の飽和炭酸カリウム溶液を用いて洗浄し、次
いで毎回３Ｍの水を用いて２回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させそして減圧下に蒸発させる。このよ
うにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して１７．６１ｎ９（６１，５％　）の
収量で目的生成物を得る。

融点＝１７０〜１７２℃（分解を伴う）；非晶質；〔α
）、＝＋１３１°（ｅ＝０．３５、りｏｏホルム）；〔
α）５４６＝＋　１６５°（ｅ＝０．３５、クロロホル
ム）実験式：Ｃ３ｏＨ５８Ｎ４０．Ｓ ＩＲ（ＫＢｒＸｍ−’）　：　７４０．８０５．９００
゜１０１５．１２１０〜１２６０，１４６０．１５００
．１６１０，１７３０．２９００、実施例１０ ンの製造 ７０１ｆｔｌの無水ジクロロメタン中１．１ｇの粗製Ｎ
−デメチル−Ｎ−メトキシメチルロイロジンおよび１．
８ｇの２−メルカプトピリジンを含有する溶液を、強い
攪拌下に無水エーテル性塩化水素溶液を何回かに分けて
添加することによって０℃においてｐＨ２までの酸性に
する。トランス−アセタール化を、ＴＬＣ（ジクロロメ
タンおよびメタノールを２０：１の比で含有する展開系
を使用；生成物のＲｆ値は繰シ返しの展開後出発材料の
Ｒｆ値より高い）によって観察する。反応の終点におい
て、すなわち０℃で約６０分間後、２０１ｒＬｌの飽和
炭酸カリウム溶液を添加することによって塩化水素を中
和し、相を分離しそしてこの水性相を毎回２０ｍ１のジ
クロロメタンを用いて２回抽出する。合した有機相を毎
回１０ｒｎｌの水を用いて５回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させそして減圧下に蒸発させる。この粗
製生成物はシリカダル吸着剤上でのカラムクロマトグラ
フィーにより、溶離剤として１〜３俤のメタノールを含
有するジクロロメタンを用いることによって精製する。

このようにして、１２０Ｔｎ９（９，５％）のＮ−デメ
チル−２１′−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジルチオメ
チル）−ロイロジンおよび２６０〜（２（１）のＮ−デ
メチル−Ｎ−（２−ピリジルチオメチル）−ロイロジン
が得られる。

Ｎ−デメチル−２１′−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリノ
ルチオメチル）−ロイロジンの特性は次の通りである。

融点：１８８〜１９２℃（非晶質）；〔α］Ｄ−＋−１
５１゜（ｃ＝１、クロロホルム）；〔α）５４６　＝＋
　１９４°（Ｃ２０、クロロホルム） 実験式：Ｃ５１Ｈ５，Ｎ５０．。５ ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ−’）ニア４０，８３０．１０３０．
１１０５．１２００〜１２４０．１３７０゜１４５５．
１４９５、１５７０、１６０５．１７３０．２８５０．
３３５Ｏ Ｎ−デメチル−Ｎ−（２−ピリジルチオメチル）−ロイ
ロジンの特性は以下の通りである。

融点：２１０℃（分解を伴う）；非晶質；〔α〕。

＝＋１１９°（ｃ＝１、クロロホルム）；〔α〕５４６
＝＋１５６°（ｃ＝１、クロロホルム）　　ｌ実験式”
　Ｃ５１Ｈ５９Ｎ５０９” ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒＲ）　ニア４０．１０３５．１１２
０．１２２０〜１２６０．１３８０．１４７０．１５０
５．１５９５．１６２０．１７４０．２９５０．３４５
０ 実施例１１ １２０ｄの無水ジクロロメタン中１．６ｇの粗製Ｎ−デ
メチル−Ｎ−メトキシメチルビンブラスチンを含有する
溶液に４ｍＪ（５６ミリモル）の２−メルカプトエタノ
ールを添加した後、この混合物をｏ′Ｃｔで冷却し、そ
して強い攪拌下に無水エーテル性塩化水素溶液を何回か
に分けて添加することによって２値を２に調整する。反
応の進行は、ＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタノール
を２０：２の比で含有する展開系を使用；生成物の１４
値は出発物質のＲ４値より低い）によって観察する。

反応の終点において（一般に、０℃において３０分後）
、２０ｍ／の飽和炭酸カリウム溶液を添加することによ
って酸を中和し、相を分離した後、水溶液を毎回２０ｒ
ｎｌのジクロロメタンを用いて３回抽出する。合した有
機相を毎回１５−の水を用いて２回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させそして減圧下に蒸発させる。こ
のようにして得られた油状の生成物を毎回２０ｄの石油
エーテルを用いて３回にわたシ十分に磨砕することによ
って過剰の試薬を除去する。このようにして得られた物
質を減圧下に乾燥させ、次いで下記の条件下でのカラム
クロマトグラフィーによって精製する。

吸着剤−粒度０．０４〜０．０６３鵡のシリカデルカラ
ム：直径３０ｍ、高さ１２０　ａｓｓ　ニジクロロメタ
ン中 溶解および洗浄ニー）クロロメタン、２０＋５０ｄ展開
：１００１ｎｌのジクロロメタンを用いる溶離ニジクロ
ロメタン中１％のメタノールを含有する混合物２ｏｏｍ
ｔを用い；ジクロロメタン中３ｅｓのメタノールを含有
する混合物２００ｄを用い；ジクロロメタン中５俤のメ
タノールを含有する混合物６００ｍ１を用い；ジクロロ
メタン中７％のメタノールを含有する混合物６００ｄを
用い：そしてジクロロメタン中１０％のメタノールを含
有する混合物２００ｄを用いる ＴＬＣニジクロロメタンおよびメタノールを２０：２の
比で含有する展開系を用いる 一般に、チオエーテルは５〜７％のメタノールを含有す
るジクロロメタンによりて溶離させ得る。

このようにして、７０ダの不純な生成物および８００１
１１！７（４１％　）の純粋な生成物が得られ、酸化ア
ルミニウム吸着剤上での繰り返しのクロマトグラフィー
によってベージュ色の材料を含まないようにすることが
できる。

目的生成物の特性は以下の通りである。

融点：１９８〜２００℃（分解を伴う）；非晶質；〔α
〕。＝＋２１°（ｃ＝１、クロロホルム）；〔α〕５４
６＝＋２８°（ｃ＝１、クロロホルム）実験式：Ｃ４８
Ｈ６□Ｎ４０１ｏＳ ＩＲ（ＫＢｒ、％ｃｒｎ−’）ニア４０，１０２０，１
２１０〜１２６０．１３６０．１４５０，１４９０゜１
６００．１７２０，２９００，３２００〜実施例１２ 方法ａ） ５ｍｌのジクロロメタン中１０■（０，０１ミリモル）
のＮ−デメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキシメ
チル）−ビンブラスチンおよび０．０５ｍ１（０，６４
ミリモル）の２−メルカゾトエタノールを含有する溶液
を、０℃において無水エーテル性塩化水素溶液を添加す
ることによってＰＨ３まで酸性にする。反応混合物を５
分間攪拌し、その間反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタ
ンおよびメタノールを２０：２の比で含有する展開系を
使用；生成物のＲｆ値は出発物質のＲｆ値より高い）に
より観察し、次いで１．５　ｍｌの飽和炭酸カリウム溶
液１．５４を用いて酸を中和する。有機相を毎回１．５
プの水を用いて２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させそして蒸発させる。このようにして得られた生
成物を調製用層クロマトグラフィー（ジクロロメタンお
よびメタノールを１００：１０の割合で含有する展開系
およびシリカケ０ルＰＦ２５４＋Ｓ６ｂを使用）によっ
て精製する。この方法で、７ダの目的生成物が得られる
。その特性は全て、標準的な方法によって製造された生
成物の特性と一致する。

方法ｂ） １０μｌの三フッ化ホウ素エーテル錯化合物を触媒とし
て用いるという相違点を除いては、同量の出発物質を用
いて方法ａ）に従う。反応は０℃において５分間続き６
．５ｒｎ９の収量を与える。

実施側御１３ の製造 ９０ｄの０．５Ｎナトリウムメトキシド溶液中８００１
Ｒ９（Ｑ、９ミリモル）のＮ−デメチル−Ｎ　−（２−
ヒドロキシエチルチオメチル）−ビンブラスチンを含有
する混合物を室温で放置する。反応の進行は、ＴＬＣ（
ジクロロメタンおよびメタノールを２０：２の比で含有
する展開系を使用；生成物のＲ４値は出発物質のＲ４値
より低い）によって観察する。２．７ｍｌ、すなわち当
量の氷酢酸を添加することによって塩基を中和した後、
この混合物を蒸発させる。その残渣を１００１ｄのジク
ロロメタン中に溶解し、２０ｄの飽和炭酸カリウム溶液
で洗浄し、次いでこの水性相を毎回１５−のジクロロメ
タンを用いて２回抽出する。合した有機相を毎回１５ｄ
の水を用いて２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥しそして減圧下に蒸発させる。このようにして得られ
た粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製
する。

上記方法を用いることによって、０．５４Ｊ（７２％）
の収量で目的生成物が得られる。

融点：メタノールからの再結晶後１９８〜２０２℃（分
解を伴う）；非晶質；〔α〕。＝＋４４°（ｃ＝＝１、
クロロホルム）；〔α）５４６＝＋　５８°（ｃ＝１、
クロロホルム） 実験式：Ｃ４６Ｈ６゜Ｎ４０，５ ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ　　）ニア４０，１０３０，１１４０
．１２２０．１２６０．１４４０．１４６０．１５００
．１６１０．１７２５．２９００、実施例１４ １．５−の無水ピリジン中１００ダ（０，１１ミリモル
）（７）Ｎ−７’メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
チオメチル）−ビンブラスチンおよびＱ、５ｍｌの無水
酢酸を含有する溶液を室温で放置する。一般に、反応は
３時間続く。反応の進行は、ＴＬＣ（ジクロロメタンお
よびメタノールを２０：２の割合で含有する展開系を使
用；生成物のＲｆ値は出発物質のＲｆ値より高い）によ
りて制御する。次いで、溶液を３ｍｌの氷水中に注ぎ、
水酸化アン千ニウム溶液を添加することによって２値を
９，５に調整しそして油状の沈殿を毎回２０ｍ１のジク
ロロメタンを用いて３回抽出する。合した有機溶液を毎
回１０ゴの水を用いて２回洗浄し、乾燥しそして減圧下
に蒸発させる。毎回１５ｒＩＬｔの石油エーテルを用い
て３回磨砕することによって残留するピリジンを除去し
、そしてこのようにして得られた粗製生成物をカラムク
ロマトグラフィーによって精製する。

上記方法を用いることによって、６５ｍ９（６３チ）の
収量で目的生成物が得られる。

融点：１６８〜１７０℃（非晶質）；〔α〕、＝＋３０
°（ｃ＝１、クロロホルム）；〔α）５４６”＋３８°
（ｃ＝１、クロロホルム） 実験式：Ｃ３ｏＨ６４Ｎ４０１．Ｓ ＩＲ（ＫＢｒ　、　ｚ−１）　：　７３５．７９５．８
３０１１１２０．１１３０，１２００〜１２６０．１３
７０．１４３５．１４６０，１４９５．１６１０．１７
２０〜１７４０．２９２０、実施例１５ Ｚｏｏｍの無水ジクロロメタン中１．６Ｉの粗製Ｎ−デ
メチル−Ｎ−メトキシメチルロイロジンおよび３．８１
１Ｌｌの２−メルカゾトエタノールを含有する混合物を
、強攪拌しながら０℃において無水エーテル性塩化水素
溶液を何回かに分けて添加することによってＰ）（２ま
で酸性にする。反応の進行は、ＴＬＣ（ジクロロメタン
およびメタノールを２０＝２の割合で含有する展開系を
使用；生成物のＲｆ値は出発物質のＲｆ値より低い）に
よって追う。反応の終点において、エーテルおよび石油
エーテルの１：１混合物１００　ｍｌを溶液に加え、沈
殿した塩を濾過しそして上記溶剤混合物を用いて洗浄す
る。風乾した塩を２０ｍ１の水中に溶解し、水酸化アン
モニウム溶液を添加することによって９．５の２値まで
アルカリ性にしそして分離した油状の塩基を毎回２０１
ｊｉｌのジクロロタンを用いて５回抽出する。合した有
機溶液を毎回２０−の水を用いて２回洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させそして減圧下に蒸発させて１
．４ＩＩの粗製生成物を得る。この粗製生成物はカラム
クロマトグラフィーによって精製する。

上記方法を用いることによって、２００１ｎ９（１０％
）の２１′−ヒドロキシ−チオエーテル誘導体および７
００＃（３６％　）のチオエーテル誘導体が得られる。

これらの生成物は双方とも約８５チの純度であり、精製
のために繰り返しのクロマトグラフィー処理に付す。

このようにして、Ｎ−デメチル−２１′−ヒドロキシ−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−ロイロジン
が１２０１１１９の収量で得られる。

融点：１２８〜１３５℃（分解を伴う）；非晶質；〔α
）Ｄ　＝　＋　３０”（ｃ　＝　Ｑ、８、クロロホルム
）；〔α）、４６＝＋　４０’　（ｅ　＝　０．８、ク
ロロホルム）実験式：Ｃ４８Ｈ６ｏＮ４０４，５ ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ　　）ニア３０，８８０，９２５．１
０２０．１０４０．１１３０，１２２０〜１２６０．１
３２５．１３６０．１４６０゜１４９５．１６０５．１
７２０．２９００゜３３００〜３５００ チオエーテル画分 吸着剤：酸化アルミニウム■−■ カラム：直径２０ｍ、高さ１４０　ｗｍ　ニジクロロメ
タン中 溶解および洗浄ニジクロロメタン、２０＋８０ｍ展開：
０．５％のメタノールを含有するジクロロメタン２５０
＋＋１／を用い、そして１％のメタノールを含有するジ
クロロメタン４００−を用いる（チオエーテル誘導体を
与える）ＴＬＣニジクロロメタンおよびメタノールを２
０：２．５の割合で含有する展開系を用いるこのように
して、Ｎ−デメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルチオ
メチル）−ロイロシンカ６００■の収量で得られる。

融点：２０１〜２０３℃（分解を伴う）；〔α〕。

＝＋４８°（ｃ＝１、クロロホルム）；〔α）５４６”
＋６４°（ｃ＝１、クロロホルム） 実験式：Ｃ４８Ｈ６ＯＮ４０１０Ｓ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ　　）　：　７４０．１０３０．
１０４０゜１１４０．１２００〜１２６０．１３４０．
１３８０．１４７０．１５０５．１６２０．１７４０．
２９５０．３４５０ 実施例１６ ３０−の無水ジクロロメタン中２０ｍｆｉｌのＮ−デメ
チル−Ｎ−フェニルチオメチルロイロジンおよび０．４
　ｍｌの２−メルカゾトエタノールを含有する溶液を０
℃まで冷却しそして０℃において無水エーテル性塩化水
素を添加することによって−２まで酸性にする。反応の
進行は、ＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタノールを２
０：１の比で含有する展開系を使用し繰シ返しの展開に
よる）によって観察する。反応の終点において（すなわ
ち、０℃において約２０分後に）、１０−の飽和炭酸カ
リウム溶液を添加することによって酸を中和する。

相の分離後、水性相を毎回１０−のジクロロメタンを用
いて２回抽出する。合した有機溶液を毎回１４ｍの水を
用いて２回洗浄し、乾燥させそして減圧下に蒸発させる
。毎回１０１１Ｌｌの石油エーテルを用いて２回磨砕す
ることによって油状の残渣から過剰の試薬を除去し、こ
のようにして得られた粗製生成物を調製用層クロマトグ
ラフィー（ＰＬＯ）（シリカダルＰＦ　　　　およびジ
クロロメタンお２５４＋５６６ よびメタノールを１００：５の割合で含有する展開系を
使用し繰シ返しの展開による）によって精製する。この
ようにして目的生成物が１５■の収量で得られる。この
物質の特性は先に製造した生酸物の特性と一致する。

実施例１７ ことによる〕 ３１Ｒ１のメタノール中１０９の２１′−ヒドロキシ訪
導体を含有する溶液に０℃において水素化ホウ素ナトリ
ウムを何回かに分けて添加する。反応は約１０分間続く
。この反応は、ＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタノー
ルを２０：２の比で含有する展開系を使用；生成物のＲ
ｆ値は出発物質のＲｆ値より低い）によって観察する。

反応の終点において、１滴の氷酢酸によりて過剰の還元
剤を分離し、次いでこの混合物を減圧下に蒸発させる。

この残渣を１０１Ｒ１のジクロロメタン中に溶解し、２
ＷＬｌの飽和炭酸カリウム溶液を用いて洗浄し、次いで
毎回２−の水を用いて２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させそして蒸発させて７ｒｎ９の目的生成物
を得る。

実施例１８ ２０−の無水ジクロロメタン中２５０ダのＮ−メトキシ
メチルピンブラスチンおよび１．７４（１４，５ミリモ
ル）のフルフリルメルカプタ、ンを含有する溶液を、無
水エーテル性塩化水素溶液を添加することによって−２
まで范性にする。数分後、塩が沈殿し始める。２０ｍの
エーテルおよび２０ｍ１の石油エーテルを添加すること
によってこの沈殿を完了させる。塩をｒ過し、同一の溶
剤混合物を用いて洗浄し、次いで１５ｍ１の水中に懸濁
し、−９ｔでアルカリ性にしそしてジクロロメタン中に
抽出する。目的生成物が２３０■（８４％）の収量で得
られる。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｔＰＲ−’）　：　７３０．９３０
．１０２０．１２１０〜１２５０．１３７０．１４６０
．１４９５．１６０５．１７３０．２９５０、実施例１
９ ０℃において７０ｍの無水ジクロロメタン中１．６ｇの
粗製Ｎ−デメチル−Ｎ−メトキシメチルピンプラスチン
を含有する溶液に２−のエチレングリコールを添加した
後、強い攪拌下に無水エーテル性塩化水素溶液を添加す
ることによって混合物を２〜３の２値まで酸性にする。

トランス−アセタール化は、ＴＬＣ（ジクロロメタンお
よびメタノールを２０：３の割合で含有する展開系を使
用；生成物のＲ４値は出発物質のＲ，ｆ値より低い）に
よりて観察する。酸性化の間、暗赤色の油状物が混合物
から分離する。

反応の終点において（すなわち、０℃において２０分後
）、飽和炭酸カリウム溶液’ｌＱｍｌを添加することに
よって酸を中和し、次いで濃水酸化アンモニウム溶液を
添加することによってｐ８９．５までアルカリ性にしそ
してこの水性相を毎回２０ｍ１のジクロロメタンを用い
て２回抽出する。合した有機溶液を毎回１５１１７の水
を用いて２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せそして減圧下で蒸発させて１．６ｇの油状の生成物を
得る。この油状生成物をカラムクロマトグラフィーによ
って精製する。このようにして、２８０Ｆ９の純粋なお
よび８０１Ｒ９のわずかに不純な目的生成物が得られる
。

融点＝２２８〜２３０℃（分解を伴う）；非晶質；〔α
］、＝＋２８°（ｃ＝１、クロロホルム）；〔α〕５４
６＝＋４０°（ｃ＝１、クロロホルム）実験式：Ｃ４８
Ｈ６２Ｎ４０１１ １Ｒ（ＫＢｒ、ｍ　　）、７３０，１０３０．１１００
．１２００〜１２４０，１３７０．１４６０．１４９５
．１６０５．１７３０．２９００゜実施例２０ １００ｍのジクロロメタンおよび１．４ｄのエチレング
リコール中１．６ｇの粗製Ｎ−デメチル−Ｎ−メトキシ
メチルロイロジンを含有する溶液を、強い攪拌下に０℃
において無水エーテル性塩化水素溶液を毎回かに分けて
添加することによって２〜３０−値まで酸性にする。反
応の間に赤色の油状物が乳濁液の形で分離する。トラン
ス−アセタール化はＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタ
ノールを２０：３の割合で含有する展開系を使用；生成
物のＲｆ値は出発物質のＲｆ値よシ低い）によって観察
する。反応は０℃において通常１０〜２０分間続く。反
応の終点において、飽和炭酸カリウム溶液２０ｄを添加
することによって酸を中和し、そしてこの水性相を毎回
１５ｍＡ！のジクロロメタンを用いて２回抽出する。合
した有機溶液を毎回１５ｍｔの水を用いて２回洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそして減圧下に蒸発
させて１．４ｇの油状の生成物を得る。この油状生成物
をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

上記方法を用いることによって、５０＋１９（２，６Ｓ
）の２１′−ヒドロキシ誘導体および７００■（３７チ
）のＮ−デメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキシ
メチル）−ロイロジンが得うレる。

後者の生成物は繰り返しのクロマトグラフィー処理によ
ってさらに精製する。

Ｎ−デメチル−２１′−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチルオキシメチル）−ロイロジンの特性は以下の
通りである： 実験式：Ｃ４８Ｈ６ＯＮ４０１２ 工Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’　）　：　７４５．１０４０
，１２２０〜１２６０．１３８０，１４７０．１５０５
．１６２０．１７４０．２９５０および３４０００Ｎ−
７’メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル
）−ロイロジン： このようにして、５ｏｏｑの純粋な生成物および８０■
の８５１純度の物質が得られる；融点＝２１５〜２１７
℃（分解を伴う）；非晶質；〔α〕。＝＋５５°（ｃ＝
１、クロロホルム）；〔α〕５４６＝＋７５°（ｃ＝１
、クロロホルム）実験式：Ｃ４８Ｈ６ＯＮ４０１１ １Ｒ（ＫＢｒ、ｍ−’）ニア３０，８２０，１０２０．
１２００〜１２４０，１３２０．１３６０．１４５０．
１４９５．１６００，１７２０゜２９００、３３００〜
３４００ 実施例２１ 製造 ５Ｔｎｌの０．５Ｎナトリウムメトキシド溶液中１５０
ｍ９（０，１７ミリモ／ｌ／）ＯＮ−デメチル−Ｎ　−
（２−ヒドロキシエテルオキシメチル）−ロイロジンを
含有する混合物を２４時間室温で放置する。反応の進行
はＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタノールを２０：２
の比で含有する展開系を使用；生成物のＲ４値は出発物
質のＲｆ値より低い）によって追う。０．１５ｄ（すな
わち、等ｆｆ１）の氷酢酸を用いて塩基を中和した後、
減圧下に溶液を蒸発する。

残渣を５９ｍｊのジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸
カリウム溶液１５．ｖ＋／を用いて洗浄し、次いで毎回
１０ｄの水を用いて２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥させそして減圧下に蒸発させる。このようにし
て得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによ
って精製して８５ダの収量で目的生成物を得る。

融点：１８９〜１９１℃（分解を伴う）：非晶質：〔α
］、＝＋６８°（ｅ＝０．８、クロロホルム）；〔α］
　５４６−　＋　９　ｏｏ（ｃ　＝　ｏ、　ｓ、クロロ
ホルム）実験式：Ｃ４６Ｈ５８Ｎ４０１０ ＩＲ（ＫＢｒ、ｗ　　）ニア５０，１０４０，１２２０
゜１４７０．１５１０．１６２０．１７３０．２９５０
．３４５０ 実施例２２ ２．５ｍｌの無水ピリジン中１５０ダのＮ−デメチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−ロイロジ
ンを含有する溶液を室温において０．５４の無水酢酸で
処理する。アセチル化をＴＬＣ（ジクロロメタンおよび
メタノールを２０：２の比で含有する展開系を使用：生
成物のＲｆ値は出発物質のＲ４値よシ高い）によって観
察する。反応の終点において（すなわち、２５℃におい
て４時間後）、１．５Ｒｇｓｗａの圧力下に４０℃にお
いて溶剤を蒸留して除き、この残渣を４０ｍ７のジクロ
ロメタン中に溶解し、濃水酸化アンモニウム溶液を添加
することによって混合物の２値を９．５に調製し、）そ
して抽出する。有機相を毎回１５ｍ／の水を用いて２回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして蒸発させ
る。毎回１５ｍ／の石油エーテルを用いて２回磨砕する
ことによって、最後に残りた痕跡量のピリジンを除去し
て１００１１１９の粗製生成物を得る。

この粗製生成物はカラムクロマトグラフィーによって精
製する。このようにして、目的生成物が５８１ｎ９（３
７％）の収量で得られる。

融点＝１６８〜１７０℃（分解を伴う）；非晶質；〔α
）、＝＋４１°（ａ＝０．６５、クロロホルム）；〔α
〕５４６＝＋５８°（ａ＝０．６５、クロロホルム）実
験式：Ｃ３０Ｈ６２Ｎ４０１２ ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ　　）ニア４５．８３０．１０４０〜
１０６０．１２１０．１２６０．１３４０．１３８０．
１４７０，１５１０，１６２０．１７４０．２９５０，
３５００ 実施例２３ ６５０ＷＬｌのジクロロメタン中１．６９の粗製Ｎ−デ
メチル−Ｎ−メトキシメチルロイロジンを含有する溶液
に２．２９ｇ（１３等量）の１．８−オクタンジオール
を添加する。完全に溶解した後、この混合物を＋１０’
Ｃまで冷却し、無水エーテル性塩化水素溶液を何回かに
分けて添加することによって２値を３に調整する。反応
の進行はＴＬＣ（ジクロロメタンおよびメタノールを２
０：２の比で含有する展開系を使用−生成物のＲｆ値は
出発物質のＲ４値よシ低い）によって観察する。反応の
終点において（＋１０℃において約２０分後）、飽和炭
酸カリウム溶液を添加することによって酸を中和し、そ
して相を分離した後、その水溶液を毎回２０１１１７の
ジクロロメタンを用いて２回抽出する。

合した有機相を毎回２０ＷＬｌの水を用いて２回洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に蒸発
させる。油状の残渣を熱ジクロロメタンｌＱｍｊ中に溶
解する。冷却後、沈殿を吸引によってｒ過しそして毎回
５　Ｒ／のジクロロメタンを用いて２回洗浄して１．６
９の１，８−オクタンジオールを得る。合したｒ液を蒸
発させそして残渣をカラムクロマトグラフィーによって
精製して３７０＃（１７％）の収量で目的生成物を得る
。

融点＝１４０〜１４４℃（分解を伴う）；非晶質；〔α
）、＝＋４６°（ｃ；１、クロロホルム）；〔α〕、４
６＝＋５９°　（”＝１、クロロホルム）実験式：Ｃ５
４Ｈ７２Ｎ４０１１ １Ｒ（ＫＢｒ、ｍ　　）ニア５０．１０５０．１２３０
〜１２６０．１３８０．１４７５．１５１０゜１６２０
．１７４０．２９５０．３４００実施例２４ ３０−のジクロロメタン中０．１５９のＮ−デメｆルー
Ｎ−メトキシメチルロイロジンを含有する溶液を０．７
５！ｉの活性二酸化マンガンと室温において２４時間に
わたって攪拌する。次いで、この溶液をセライト（商標
名）を介してデ過し、セライト層を１５１ｎｌのジクロ
ロメタンを用いて洗浄する。溶剤を蒸発した後、その残
渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して目的生
成物を７６■の収量で得る。

融点：２４０℃（分解を伴う）；非晶質；〔α〕。

＝＋４１°（ｃ＝１．クロロホルム）；〔α）５４６＝
＋５４ｃ′（ｅ＝１、クロロホルム） 実験式：Ｃ４７Ｈ５８Ｎ４０１１ １Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ　　）　：　７３０．１１００．
１２００〜１２４０，１３６０，１４５０．１４９０．
１６００．１７２０．２８５０．３３５０・７′４・−
１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＿１は水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ＿２は
   水素原子を表わし、 Ｒ＿３はα位置のエチル基を表わし、またはＲ＿２およ
   びＲ＿３は一緒になって酸素橋を表わし、Ｒ＿４はβ位
   置のヒドロキシル基またはエチル基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子またはヒドロキシル基を表わし、Ａは
   Ｃ＿１＿〜＿１＿０直鎖もしくはＣ＿３＿〜＿１＿０分
   岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ−アルキル、アセチル−
   アルキル、ベンジル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルもしく
   はアルキニルまたはＣ＿５＿〜＿７シクロアルキル基ま
   たは芳香族基または１個の窒素原子もしくは１個の酸素
   原子を含有するヘテロ芳香族基、アセトキシアルキル、
   ホルミルアミノアルキルまたはアミノカルボニルアルキ
   ル基を表わし、そしてＸは酸素原子または硫黄原子を表
   わす〕で表わされるビス−インドール誘導体およびその
   酸付加塩。 ２、Ｎ−デメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルチオメ
   チル）−ビンブラスチン、Ｎ−デメチル−Ｎ−エチルチ
   オメチルビンブラスチン、Ｎ−デメチル−Ｎ−ヘプチル
   チオメチルビンブラスチン、１７−デアセチル−Ｎ−デ
   メチル−Ｎ−ヘプチルチオメチルビンブラスチン、Ｎ−
   デメチル−Ｎ−ベンジルチオメチル−ビンブラスチン、
   Ｎ−デメチル−Ｎ−フェニルチオメチルロイロシン、Ｎ
   −デメチル−２１′−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルチオメ
   チルロイロシン、１７−デアセチル−Ｎ−デメチル−Ｎ
   −フェニルチオメチルロイロシン、Ｎ−デメチル−Ｎ−
   （２−ピリジルチオメチル）−ロイロシン、Ｎ−デメチ
   ル−２１′−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ピリジルチオメチ
   ル）−ロイロシン、１７−デアセチル−Ｎ−デメチル−
   Ｎ−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−ビンブラス
   チン、Ｎ−デメチル−Ｎ−（２−アセトキシエチルチオ
   メチル）−ビンブラスチン、Ｎ−デメチル−２１′−ヒ
   ドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−
   ロイロシン、Ｎ−デメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
   ルチオメチル）−ロイロシン、Ｎ−デメチル−Ｎ−〔２
   −（ホルミルアミノ）−エチルチオメチル〕−ロイロシ
   ン、Ｎ−デメチル−Ｎ−〔２−（アミノカルボニル）−
   エチルチオメチル〕−ビンブラスチン、Ｎ−デメチル−
   Ｎ−〔２−（アミノカルボニル）−エチルチオメチル〕
   −ロイロシンおよびＮ−デメチル−Ｎ−フルフリルチオ
   メチルビンブラスチンならびにこれらの化合物の酸付加
   塩からなる群より選ばれる、特許請求の範囲第１項記載
   のビス−インドール誘導体およびその酸付加塩。 ３、活性成分として下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＿１は水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ＿２は
   水素原子を表わし、 Ｒ＿３はα位置のエチル基を表わし、またはＲ＿２およ
   びＲ＿３は一緒になって酸素橋を表わし、Ｒ＿４はβ位
   置のヒドロキシル基またはエチル基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子またはヒドロキシル基を表わし、Ａは
   Ｃ＿１＿〜＿１＿０直鎖もしくはＣ＿３＿〜＿１＿０分
   岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ−アルキル、アセチル−
   アルキル、ベンジル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルもしく
   はアルキニルまたはＣ＿５＿〜＿７シクロアルキル基ま
   たは芳香族基または１個の窒素原子もしくは１個の酸素
   原子を含有するヘテロ芳香族基、アセトキシアルキル、
   ホルミルアミノアルキルまたはアミノカルボニルアルキ
   ル基を表わし、そしてＸは酸素原子または硫黄原子を表
   わす〕で表わされるビス−インドール誘導体またはその
   製薬上許容される酸付加塩を、製薬産業において常用さ
   れている担体および／または添加物と混合して含む医薬
   組成物。 ４、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＿１は水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ＿２は
   水素原子を表わし、 Ｒ＿３はα位置のエチル基を表わし、またはＲ＿２およ
   びＲ＿３は一緒になって酸素橋を表わし、Ｒ＿４はβ位
   置のヒドロキシル基またはエチル基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子またはヒドロキシル基を表わし、Ａは
   Ｃ＿１＿〜＿１＿０直鎖もしくはＣ＿３＿〜＿１＿０分
   岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ−アルキル、アセチル−
   アルキル、ベンジル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルもしく
   はアルキニルまたはＣ＿５＿〜＿７シクロアルキル基ま
   たは芳香族基または１個の窒素原子もしくは１個の酸素
   原子を含有するヘテロ芳香族基、アセトキシアルキル、
   ホルミルアミノアルキルまたはアミノカルボニルアルキ
   ル基を表わし、そしてＸは酸素原子または硫黄原子を表
   わす〕で表わされるビス−インドール誘導体およびその
   酸付加塩の製造方法であつて、 ａ）下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記
   定義に同じであり、そしてＺは脱離基を表わす〕で表わ
   される化合物を、下記一般式（III）： Ａ−ＸＨ（III） 〔上式中、ＡおよびＸは前記定義に同じである〕で表わ
   される化合物と酸の存在において、好ま しくはハロゲン化炭化水素中で２０℃より低い温度にお
   いて反応させた後、塩基を添加することによつてアルカ
   リ性にしそしてこのようにして得られた一般式（ I ）
   の生成物を単離すること、または、 ｂ）式中の置換基が前記定義に同じであるが、但しＡの
   意味は所望生成物におけるＡの意味とは実際に異なって
   いるという相違点を除いて前記定義の通りである一般式
   （ I ）の化合物を、式中のＡおよびＸの意味が所望生
   成物におけるＡおよびＸの意味に一致している一般式（
   III）の化合物と酸の存在 において、好ましくはハロゲン化炭化水素中で２０℃よ
   り低い温度において反応させた後、塩基を添加すること
   によってアルカリ性にしそしてこのようにして得られた
   一般式（ I ）の生成物を単離すること、または、 ｃ）簡単な化学操作、好ましくは酸化、還元、脱アセチ
   ル化またはアシル化によって、式中の置換基が前記定義
   に同じである一般式（１）の化合物を処理し、それによ
   ってＲ＿１およびＲ＿５の意味を変え、そしてこのよう
   にして得られた生成物を単離すること、 および、所望ならば、上記のようにして得られた生成物
   をその酸付加塩に変換すること を含んでなる方法。 ５、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＿１は水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ＿２は
   水素原子を表わし、 Ｒ＿３はα位置のエチル基を表わし、またはＲ＿２およ
   びＲ＿３は一緒になって酸素橋を表わし、Ｒ＿４はβ位
   置のヒドロキシル基またはエチル基を表わし、 Ｒ＿５は水素原子またはヒドロキシル基を表わし、Ａは
   Ｃ＿１＿〜＿１＿０直鎖もしくはＣ＿３＿〜＿１＿０分
   岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ−アルキル、アセチル−
   アルキル、ベンジル、Ｃ＿３＿〜＿６アルケニルもしく
   はアルキニルまたはＣ＿５＿〜＿７シクロアルキル基ま
   たは芳香族基または１個の窒素原子もしくは１個の酸素
   原子を含有するヘテロ芳香族基、アセトキシアルキル、
   ホルミルアミノアルキルまたはアミノカルボニルアルキ
   ル基を表わし、そしてＸは酸素原子または硫黄原子を表
   わす〕で表わされるビス−インドール誘導体またはその
   製薬上許容される酸付加塩を活性成分として、製薬産業
   において常用されている担体および／または添加物と混
   合しそしてそれらを医薬組成物に変換することを含んで
   なる医薬組成物の製造方法。