JPS6178A - 5‐置換クロモン類及びチオクロモン類 - Google Patents
5‐置換クロモン類及びチオクロモン類Info
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- JPS6178A JPS6178A JP60108472A JP10847285A JPS6178A JP S6178 A JPS6178 A JP S6178A JP 60108472 A JP60108472 A JP 60108472A JP 10847285 A JP10847285 A JP 10847285A JP S6178 A JPS6178 A JP S6178A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
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- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
種々のアレルゲン調停器(mediators)を通し
て抗原と接触する際に、感覚過敏の個体は抗原特異性抗
体の生成により変質された(altered)生理学的
状態を示す。続いて1つまたはそれ以上の該抗原または
構造的に類似した物質と接触した際に、アレルギー性個
体においてじん麻疹及び湿疹の如き軽い症状から気管支
喘息の如き病理学的発現までの範囲にわたる種々の身体
的応答を引き起こす。
て抗原と接触する際に、感覚過敏の個体は抗原特異性抗
体の生成により変質された(altered)生理学的
状態を示す。続いて1つまたはそれ以上の該抗原または
構造的に類似した物質と接触した際に、アレルギー性個
体においてじん麻疹及び湿疹の如き軽い症状から気管支
喘息の如き病理学的発現までの範囲にわたる種々の身体
的応答を引き起こす。
アレルギー性応答には個々において反応体(reagi
n)と呼ばれる組織感作性(tissue−sens
i口zing)I gE抗体の1つのタイプの生成が含
まれる。これらのIgE抗体は種々の体組織中に存在す
る細胞上の受容体に高い親和性を持っている。この受容
体は体を通して結合組織中に毛細管と密接に関連して見
い出されるマスト(ma s t )細胞及び好塩基性
白血球(血液細胞) ・上にある。マスト細胞及び好
塩基性細胞には高含有量の薬理活性のある調停器または
スパスモグン(gpa8mOgen)、例えば細胞質顆
粒中に濃縮されたヒスタミン、セロトニン(5−ヒドロ
キシトリプタミン)及びキニン(塩基性ペプ号ド)が含
まれる。IgE抗体(マスト細胞及び好塩基性細胞に固
定される)の抗原との接触はIgE抗体の交叉結合を引
き起こし得る。また、この交叉結合はマスト細胞及び好
塩基性細胞の顆粒減少の原因となり1これにより化学的
調停器が遊離嘔れ、そしてアレルギー性応答、例えば早
期に対応する気管支喘息の発現を生じる。この望ましく
ないアレルギー性応答を減少させるために、マスト細胞
及び好塩基性細胞の顆粒減少を妨害する抗アレルギー特
性を有する種々の化合物を投与することが示咳された。
n)と呼ばれる組織感作性(tissue−sens
i口zing)I gE抗体の1つのタイプの生成が含
まれる。これらのIgE抗体は種々の体組織中に存在す
る細胞上の受容体に高い親和性を持っている。この受容
体は体を通して結合組織中に毛細管と密接に関連して見
い出されるマスト(ma s t )細胞及び好塩基性
白血球(血液細胞) ・上にある。マスト細胞及び好
塩基性細胞には高含有量の薬理活性のある調停器または
スパスモグン(gpa8mOgen)、例えば細胞質顆
粒中に濃縮されたヒスタミン、セロトニン(5−ヒドロ
キシトリプタミン)及びキニン(塩基性ペプ号ド)が含
まれる。IgE抗体(マスト細胞及び好塩基性細胞に固
定される)の抗原との接触はIgE抗体の交叉結合を引
き起こし得る。また、この交叉結合はマスト細胞及び好
塩基性細胞の顆粒減少の原因となり1これにより化学的
調停器が遊離嘔れ、そしてアレルギー性応答、例えば早
期に対応する気管支喘息の発現を生じる。この望ましく
ないアレルギー性応答を減少させるために、マスト細胞
及び好塩基性細胞の顆粒減少を妨害する抗アレルギー特
性を有する種々の化合物を投与することが示咳された。
抗アレルギー性化合物はしばしば非経口的に投与され1
患者には不都合である。公知の化合物よシ増大した効果
を有する抗アレルギー性化合物、特に経口的に活性でお
る化合物に対する要求がある。
患者には不都合である。公知の化合物よシ増大した効果
を有する抗アレルギー性化合物、特に経口的に活性でお
る化合物に対する要求がある。
米国特許第4,221,800号に置換されたシクロア
ルケノクロモン(eyeloalkenochro−m
one)が開示されている。好適な化合物は6または7
−位置で置換されている。好適な6または7−置換体は
テトラゾイル−メチルチオ、メチルスルホニルまたはメ
チルスルフィニルでhル* 5−オキサメート置換され
たクロモン′=!たはチオクロモンの抗アレルギー性活
性は開示されていない。
ルケノクロモン(eyeloalkenochro−m
one)が開示されている。好適な化合物は6または7
−位置で置換されている。好適な6または7−置換体は
テトラゾイル−メチルチオ、メチルスルホニルまたはメ
チルスルフィニルでhル* 5−オキサメート置換され
たクロモン′=!たはチオクロモンの抗アレルギー性活
性は開示されていない。
来旨特許第4.290.954号に多くのシクロアルケ
ノクロモンの系が開示されているが;5−オキサメート
は開示されていない化合物である。ドイツ国特許出願公
開(GB)第1,561,751号に6及び7−置換さ
れたクロモンは開示されているが;5−オキサメートク
ロモンまたはチオクロモンは記載されていない。
ノクロモンの系が開示されているが;5−オキサメート
は開示されていない化合物である。ドイツ国特許出願公
開(GB)第1,561,751号に6及び7−置換さ
れたクロモンは開示されているが;5−オキサメートク
ロモンまたはチオクロモンは記載されていない。
本発明は式
式中、Xは一〇−%−8−及び一5o2−よシなる基か
ら選らばれ; R1及びR2は各々独立してHまたは炭素原子1〜4個
を有する低級アルキルであるが、或いはC2及びC3と
一緒になって式 を有するシクロヘキサン環を形成し1ここにR8及びR
4は各々独立してHまたは炭素原子1〜4個を有する低
級アルキルである、で表わされる抗アレルギー性特性を
有するある5−置換されたクロモン類及びチオクロモン
類−並びにその薬理学的に許容し得る無毒性塩に関する
ものである。
ら選らばれ; R1及びR2は各々独立してHまたは炭素原子1〜4個
を有する低級アルキルであるが、或いはC2及びC3と
一緒になって式 を有するシクロヘキサン環を形成し1ここにR8及びR
4は各々独立してHまたは炭素原子1〜4個を有する低
級アルキルである、で表わされる抗アレルギー性特性を
有するある5−置換されたクロモン類及びチオクロモン
類−並びにその薬理学的に許容し得る無毒性塩に関する
ものである。
また5−置換されたクロモ/及びチオクロモンの調製に
対する価値ある中間体を開示する。
対する価値ある中間体を開示する。
該中間体は式
式中、Bは−NHCOC(CH3)3.1.3−オキサ
ゾリニル及び−〇〇NHRよりなる群から選らばれ)こ
こにRはメチル1.フェニルまたはt−ブチルであり;
YはCo、I(% CHOSCo、R’及びCOR’
よシなる群から選らはれ1ここにRyは炭素原子1〜
4個を有する低級アルキルであり;そしてAl−1:H
4たはテトラヒドロピランである、 により表わされる。
ゾリニル及び−〇〇NHRよりなる群から選らばれ)こ
こにRはメチル1.フェニルまたはt−ブチルであり;
YはCo、I(% CHOSCo、R’及びCOR’
よシなる群から選らはれ1ここにRyは炭素原子1〜
4個を有する低級アルキルであり;そしてAl−1:H
4たはテトラヒドロピランである、 により表わされる。
本発明の5−置換されたクロモンは例えば反応式1に図
示される化合物4としての1.2゜5−三置換されたベ
ンゼンから好適に調製される。
示される化合物4としての1.2゜5−三置換されたベ
ンゼンから好適に調製される。
1゜2,3−三置換されたベンゼンは1,3−二置換さ
れたベンゼン(即ち化合物5)のオルト−リチウム化(
ortho−1tthiation)により調製される
。1,2゜6−三置換されたベンゼン並びにその製造方
法は本発明の一部である。
れたベンゼン(即ち化合物5)のオルト−リチウム化(
ortho−1tthiation)により調製される
。1,2゜6−三置換されたベンゼン並びにその製造方
法は本発明の一部である。
反応式 1
%式%
反応式1に示されるように、出発物質として3−アミノ
フェノール(1)を用いる1例えば酸基の代りにアミン
基を用いることによりクロモンまたはチオクロモンの5
−位置にオキサメート部分が容易に生成する。フェノー
ルを適当なアシル化剤、例えば塩化トリメチルアセチル
またはt−ブチルクロロホルメートと反応させて保護さ
れたアミン誘導体(2)を生成させる。好適な保獲基は
アミン部分を保護するように作用し、並びにアミンフェ
ノールの6−炭素位置でオルト−置換を「指示する」ピ
バロイルアミン基(t−BuCONH−)である。
フェノール(1)を用いる1例えば酸基の代りにアミン
基を用いることによりクロモンまたはチオクロモンの5
−位置にオキサメート部分が容易に生成する。フェノー
ルを適当なアシル化剤、例えば塩化トリメチルアセチル
またはt−ブチルクロロホルメートと反応させて保護さ
れたアミン誘導体(2)を生成させる。好適な保獲基は
アミン部分を保護するように作用し、並びにアミンフェ
ノールの6−炭素位置でオルト−置換を「指示する」ピ
バロイルアミン基(t−BuCONH−)である。
次に保薩ハれたアミン化合物(2)を適当なヒドロキシ
保護化合物、例えば酸触媒されたジヒドロビラン(ジヒ
ドロビラン及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム)
、エチルビニルエーテル、塩基触媒された塩化トリアル
キルシリルまたはクロロメチルメチルエーテルと反応さ
せる。ジヒドロビランが好適な保護化合物である。次に
生じた二置換された(二保護された)化合物(3)ヲ例
えばn−プチルs 8ee−ブチルまたはt−ブチルの
アルキルリチウム化合物の如き適当なリチウム化剤と反
応させることによりリチウム化させる。
保護化合物、例えば酸触媒されたジヒドロビラン(ジヒ
ドロビラン及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム)
、エチルビニルエーテル、塩基触媒された塩化トリアル
キルシリルまたはクロロメチルメチルエーテルと反応さ
せる。ジヒドロビランが好適な保護化合物である。次に
生じた二置換された(二保護された)化合物(3)ヲ例
えばn−プチルs 8ee−ブチルまたはt−ブチルの
アルキルリチウム化合物の如き適当なリチウム化剤と反
応させることによりリチウム化させる。
次にリチウム化されに保護されたベンゼン(6)を親電
子試薬で処理して所望のオルト−置換基を導入し、例え
ばDMFとの反応は三置換されたベンゼン(4)を生じ
させる。
子試薬で処理して所望のオルト−置換基を導入し、例え
ばDMFとの反応は三置換されたベンゼン(4)を生じ
させる。
次に該三置換されたベンゼンのヒドロキシル官能基を遊
離のサリチルアルデヒドを生じさせるに十分な期間1代
表的には約15〜約60分間p−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム(ppTS)と共に還流させることにより脱
保護する。ノ9クエッテ(Paquette)及びスト
ウキ(Stucki)、ジャーナル。オプ、オーガニッ
ク・ケミストリー(J、Org、Chem、),31.
1252(1966>の方法により適当にR1s R
2−置換されたエナミンを用いて遊離のサリチルアルデ
ヒドを縮合して保護された5−アミノクロモン(6)を
生成さぜる。例えばエナミンはR1%R,−置換された
ピペリジンエナミン(反応式1に示す)、マたはRI%
R2−置換されたモルホリンエナミンであってもよい。
離のサリチルアルデヒドを生じさせるに十分な期間1代
表的には約15〜約60分間p−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム(ppTS)と共に還流させることにより脱
保護する。ノ9クエッテ(Paquette)及びスト
ウキ(Stucki)、ジャーナル。オプ、オーガニッ
ク・ケミストリー(J、Org、Chem、),31.
1252(1966>の方法により適当にR1s R
2−置換されたエナミンを用いて遊離のサリチルアルデ
ヒドを縮合して保護された5−アミノクロモン(6)を
生成さぜる。例えばエナミンはR1%R,−置換された
ピペリジンエナミン(反応式1に示す)、マたはRI%
R2−置換されたモルホリンエナミンであってもよい。
該エナミンを不活性有機浴媒例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドまfcハベンゼン中で遊離のサ
リチルアルデヒドと共に攪拌することにより縮合を行う
、粗製縮合生成物を早離できるか、または適当な酸化剤
、好ましくはピリジン−三酸化クロムを用いて直接酸化
することもできる、続いての水性処理によシ所望の保護
された5−アミノクロモン(6)が生じ、次に酸加水分
解して′5−アミノクロモン(7)を生成させる。
、ジメチルホルムアミドまfcハベンゼン中で遊離のサ
リチルアルデヒドと共に攪拌することにより縮合を行う
、粗製縮合生成物を早離できるか、または適当な酸化剤
、好ましくはピリジン−三酸化クロムを用いて直接酸化
することもできる、続いての水性処理によシ所望の保護
された5−アミノクロモン(6)が生じ、次に酸加水分
解して′5−アミノクロモン(7)を生成させる。
次に5−アミノクロモンを少モル過剰の塩化エチルオキ
サリルで処理してエチルオキサメート誘導体(8)を生
成させる1次に該エチルオキサメート誘導体を水酸化ナ
トリウムと反応させてナトリウムクロモン−5−オキサ
メート(9)を生成させる。
サリルで処理してエチルオキサメート誘導体(8)を生
成させる1次に該エチルオキサメート誘導体を水酸化ナ
トリウムと反応させてナトリウムクロモン−5−オキサ
メート(9)を生成させる。
必要に応じて、広く公知の技術を用いて)例えハ該クロ
モンー5−オキサメート(9)を続いての実施例1に記
載のように水性鉱酸で処理することによりナトリウムク
ロモン−5−オキサメート(9)を対応スるクロモン−
5−オキサミン酸に容易に転化することができる。
モンー5−オキサメート(9)を続いての実施例1に記
載のように水性鉱酸で処理することによりナトリウムク
ロモン−5−オキサメート(9)を対応スるクロモン−
5−オキサミン酸に容易に転化することができる。
5−置換されたチオクロモンを反応式2の代表的反応式
に示す通シに調製することができる。
に示す通シに調製することができる。
反応式 2
%式%
二置換されたベンゼン(5)をクロモンに対して上に記
載したようにリチウム化し、そして親電子試薬(好まし
くはエテルクロロホルメート)と反応させて三置換され
た誘導体(11)を生成させる。
載したようにリチウム化し、そして親電子試薬(好まし
くはエテルクロロホルメート)と反応させて三置換され
た誘導体(11)を生成させる。
次にヒドロキシル官能基をPPTSで処理して脱保護し
、フェノール(12)を生成させ、続いてニューマン(
Newman)及びカーンズ(Karnea)の方法〔
ジャーナル、オブ、オーガニック・ケミストリー(J、
Org、Chem、),31,3980.1966〕に
より対応するチオフェノールに転化させる。立体障害の
ある(bindered)塩基(好ましくはジアゾビシ
クロオクタン)の存在下にて不活性溶媒中でチオフェノ
ール(12)を塩化ジメチルチオカルバモイルでアシル
化してカルパメー)(15)を生成させる1次に該カル
バメートを熱分解によジチオカルバメート(14)TK
転化することができる。水性塩基でエステル基を加水分
解してチオサリチル酸(15)を生成させ、次にアセチ
ル化して 手(好ましくは無水酢酸を用いて)チオアセテー)(1
6)を生じさせる。次にこのチオアセテ−)(16)を
ボイド(Boyd)、ニューソン(Newson)及び
ヒユーベリー(Hewberry)の方法〔ジャーナル
、オプ・ケミカル・ソサイアテイー(J、Chem、S
oc、)CC〕、955.1q69Eによシ適錨にR1
jR2−置換されたエナミン例えばRx、Rt−fi換
されたピペリジンエナミン、モルホリンエナミンまたは
ピロリジンエナミンと反応させて保護された5−アミノ
チオクロモン(17)を生成させることができる。次に
保護された該5−アミノチオクロモン(17)をクロモ
ン調製の前に上記のように酸加水分解して5−アミノチ
オクロモン(18)を生成させ、次にこのものをクロモ
ン合成に対して記載した方法と同様に塩化エチルオキサ
リルで処理してエチルオキサメート誘導体(19)を生
成させることができる1次にこのエチルオキサメート誘
導体を前の通DK水酸化ナトリウムで処理してナトリウ
ムチオ゛クロモンー5−オキサメートを生成させること
ができる。必要に応じてt続いてこのナトリウムチオク
ロモン−5−オキサメ−)(20)を水性鉱酸で処理し
てチオクロモン−5−オキサミン酸(21)を生成させ
る。
、フェノール(12)を生成させ、続いてニューマン(
Newman)及びカーンズ(Karnea)の方法〔
ジャーナル、オブ、オーガニック・ケミストリー(J、
Org、Chem、),31,3980.1966〕に
より対応するチオフェノールに転化させる。立体障害の
ある(bindered)塩基(好ましくはジアゾビシ
クロオクタン)の存在下にて不活性溶媒中でチオフェノ
ール(12)を塩化ジメチルチオカルバモイルでアシル
化してカルパメー)(15)を生成させる1次に該カル
バメートを熱分解によジチオカルバメート(14)TK
転化することができる。水性塩基でエステル基を加水分
解してチオサリチル酸(15)を生成させ、次にアセチ
ル化して 手(好ましくは無水酢酸を用いて)チオアセテー)(1
6)を生じさせる。次にこのチオアセテ−)(16)を
ボイド(Boyd)、ニューソン(Newson)及び
ヒユーベリー(Hewberry)の方法〔ジャーナル
、オプ・ケミカル・ソサイアテイー(J、Chem、S
oc、)CC〕、955.1q69Eによシ適錨にR1
jR2−置換されたエナミン例えばRx、Rt−fi換
されたピペリジンエナミン、モルホリンエナミンまたは
ピロリジンエナミンと反応させて保護された5−アミノ
チオクロモン(17)を生成させることができる。次に
保護された該5−アミノチオクロモン(17)をクロモ
ン調製の前に上記のように酸加水分解して5−アミノチ
オクロモン(18)を生成させ、次にこのものをクロモ
ン合成に対して記載した方法と同様に塩化エチルオキサ
リルで処理してエチルオキサメート誘導体(19)を生
成させることができる1次にこのエチルオキサメート誘
導体を前の通DK水酸化ナトリウムで処理してナトリウ
ムチオ゛クロモンー5−オキサメートを生成させること
ができる。必要に応じてt続いてこのナトリウムチオク
ロモン−5−オキサメ−)(20)を水性鉱酸で処理し
てチオクロモン−5−オキサミン酸(21)を生成させ
る。
本明細書に記載される種々のクロモン及びチオクロモン
−5−オキサミン酸誘導体に加えて、あルクロモン及び
チオクロモン−5−カルボン酸並びにテトラゾールを示
す。下記実施例7及び8参照。
−5−オキサミン酸誘導体に加えて、あルクロモン及び
チオクロモン−5−カルボン酸並びにテトラゾールを示
す。下記実施例7及び8参照。
次の実施例は本発明を説明するためのものであり、そし
て本発明を限定するためのものではない。
て本発明を限定するためのものではない。
すべての温度はセラ民度で表わす。
実施例 1
ナトリウム2.3−シクロヘキ七ノクロモンー5−オキ
サメートを下記のように2−N−(2’。
サメートを下記のように2−N−(2’。
2′−ジメチルプロパンアミド)−6−ヒトロキシペン
ズアルデヒドから調製した。
ズアルデヒドから調製した。
a) s−アミノフェノール109.1 ? (1モ
ル)を乾燥ピリジン(250mii)−に溶解させ、そ
して水浴中で冷却した。塩化トリメチルアセチル(+2
5.g11モル)を徐々に加えた。添加が完了した後、
この溶液を1時間攪拌し1次に水(7507)中に注い
だ。このものをエーテル(500及び2X250d)で
抽出し、−緒にした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム(
250m7り及び食塩水(2X100rn7りで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し1そして減圧で濃縮して
粘着性の淡黄褐色の固体を生成させた。ヘキサンーソイ
ソグロビルエーテルの混合物(5001W1%1:1)
を用いて砕解して灰白色の粉末が得られた。このものを
捕集し、ヘキサンで十分に洗浄し、次に真空中で一夜乾
燥して融点155〜138℃の5−N−(2’、2’−
ジメチルプロパンアミド)−フェノール(155,4r
、80%)を得た。
ル)を乾燥ピリジン(250mii)−に溶解させ、そ
して水浴中で冷却した。塩化トリメチルアセチル(+2
5.g11モル)を徐々に加えた。添加が完了した後、
この溶液を1時間攪拌し1次に水(7507)中に注い
だ。このものをエーテル(500及び2X250d)で
抽出し、−緒にした抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム(
250m7り及び食塩水(2X100rn7りで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し1そして減圧で濃縮して
粘着性の淡黄褐色の固体を生成させた。ヘキサンーソイ
ソグロビルエーテルの混合物(5001W1%1:1)
を用いて砕解して灰白色の粉末が得られた。このものを
捕集し、ヘキサンで十分に洗浄し、次に真空中で一夜乾
燥して融点155〜138℃の5−N−(2’、2’−
ジメチルプロパンアミド)−フェノール(155,4r
、80%)を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して融点+42,3〜
145℃の白色針状物の分析用試料を得た。
145℃の白色針状物の分析用試料を得た。
(測定値:C,6a18;H,′,64;N 、 7.
25 ; C,、H,、No2 に対する計算値:C,
6a37;H,′,82;N、725)。
25 ; C,、H,、No2 に対する計算値:C,
6a37;H,′,82;N、725)。
γmax(KBr):3580(NH);1655゜1
555(CONH)crn−”、 δ(CDs)zc
o。
555(CONH)crn−”、 δ(CDs)zc
o。
90MHz ): 1.27(p 、9H,(C,Ha
)aC;6υ7(巾広、IH,OH);6,35(dr
ld、11(。
)aC;6υ7(巾広、IH,OH);6,35(dr
ld、11(。
4−HI J4,3=7.05.J4.6=2,3嶋J
2.4=2.05Hz);7.05(m、2HI 5−
H96−H) ; 7,36 (m 、I H,2−H
) ; 8,3 (巾広。
2.4=2.05Hz);7.05(m、2HI 5−
H96−H) ; 7,36 (m 、I H,2−H
) ; 8,3 (巾広。
IH,ArNH)。
b) フェノール9 /)、6 f (0,5モル)、
ジヒドロビラン(69+1!/!S(175モル)及び
p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(8,5153ミ
リモル)を乾燥ジクロロメタン(500rne)中で2
4時間還流させた。この溶液を冷却し、そして希釈水酸
化ナトリウム溶液(2X100,7りで洗浄した。この
溶液をエーテル(500m)で希釈し、次に食塩水(2
X250tnIV)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧で濃縮して淡黄褐色の固体(
140F、定量的)を得た。
ジヒドロビラン(69+1!/!S(175モル)及び
p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(8,5153ミ
リモル)を乾燥ジクロロメタン(500rne)中で2
4時間還流させた。この溶液を冷却し、そして希釈水酸
化ナトリウム溶液(2X100,7りで洗浄した。この
溶液をエーテル(500m)で希釈し、次に食塩水(2
X250tnIV)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして減圧で濃縮して淡黄褐色の固体(
140F、定量的)を得た。
このものを酢酸エチル−ヘキサンがら再結晶して融点1
23〜124℃の白色の角柱物(prism)としてテ
トラヒドロ−2−[5−(N−2’、2’−ジメチルプ
ロパンアミド)フェノキシ〕−2H−ビシン(94,7
ta68%)を得た。(測定値二C、69,25; H
。a 22 ; N 、 5.27 ;cta’ H
23NO3に対する計算値: C、69,50;H、8
,53; N 、 5.05 )。
23〜124℃の白色の角柱物(prism)としてテ
トラヒドロ−2−[5−(N−2’、2’−ジメチルプ
ロパンアミド)フェノキシ〕−2H−ビシン(94,7
ta68%)を得た。(測定値二C、69,25; H
。a 22 ; N 、 5.27 ;cta’ H
23NO3に対する計算値: C、69,50;H、8
,53; N 、 5.05 )。
γmax(KBr) 二 5640@: 1660
B。
B。
1568(CON■()副−1゜ δ(C’D3)2C
0。
0。
90MH7) 二 1.28(lI 、 9HI
(C山 )3C);i、671.95 (m、6H,
5XCH2);3,3−4.0(m、2H,CI(20
);5.41 (t、11(,0CI(O9J=5Hz
);6.75(ddd、IH,4−H。
(C山 )3C);i、671.95 (m、6H,
5XCH2);3,3−4.0(m、2H,CI(20
);5.41 (t、11(,0CI(O9J=5Hz
);6.75(ddd、IH,4−H。
J =ニア、61.J =2.05.J4,
6−4,3 2.4 1.85Hz);7,30(t、IH,2−H,J=2
.05Hz ) ; a5 (巾広* I H* A
r N H) 。
6−4,3 2.4 1.85Hz);7,30(t、IH,2−H,J=2
.05Hz ) ; a5 (巾広* I H* A
r N H) 。
c) 上記のテトラヒドロピラニル22.2F(80
ミリモル)を乾煉テトラヒドロフジン(150rnl)
に溶解させ、そして水浴中にてアルゴン下で冷却した。
ミリモル)を乾煉テトラヒドロフジン(150rnl)
に溶解させ、そして水浴中にてアルゴン下で冷却した。
ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1,31M、 12
8m6、α168モル)の溶液を徐々に加えた。添加が
完了した後(2時間)S黄色の溶液を0℃で更に2時間
作件した。次に過剰の乾燥ジメチルホルムアミド(15
ml、(J、194モル)を徐々に加え、テトラヒドロ
フラン(4〇−)に浴解きせた。
8m6、α168モル)の溶液を徐々に加えた。添加が
完了した後(2時間)S黄色の溶液を0℃で更に2時間
作件した。次に過剰の乾燥ジメチルホルムアミド(15
ml、(J、194モル)を徐々に加え、テトラヒドロ
フラン(4〇−)に浴解きせた。
この溶液を室温に加温し、水(2X+00m)及び食塩
水(2X100m7りで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして減圧で濃縮して淡黄色の固体(25,5
f、104%)を得た。
水(2X100m7りで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして減圧で濃縮して淡黄色の固体(25,5
f、104%)を得た。
このものをヘキサン(75mC)と共に加熱し一冷却し
、そしてテトラヒドロ−2−〔2−ホルミル−5−N−
(2’、2’−ソメチルプロノぐンアミド)フェノキシ
クー2H−ビランをろ過により融点12a5〜161℃
の淡いクリーム色の粉末(2Q、7f)として捕集した
。ろ液を濃縮して更にビランが′得られ;全体の収量は
21.6 Fであり、収率は89チでらった。
、そしてテトラヒドロ−2−〔2−ホルミル−5−N−
(2’、2’−ソメチルプロノぐンアミド)フェノキシ
クー2H−ビランをろ過により融点12a5〜161℃
の淡いクリーム色の粉末(2Q、7f)として捕集した
。ろ液を濃縮して更にビランが′得られ;全体の収量は
21.6 Fであり、収率は89チでらった。
分析用試料を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して融点
154〜1542℃の微細な白色針状物を得た。(測定
値: (: 、 67.06; H、’766 ;N、
4.64;Cl8H!、N04に対する計算値=C,6
6,86;H,′,60;N、4,39)。
154〜1542℃の微細な白色針状物を得た。(測定
値: (: 、 67.06; H、’766 ;N、
4.64;Cl8H!、N04に対する計算値=C,6
6,86;H,′,60;N、4,39)。
γmax(KBr):6240(NH)−168,5(
CHO);1640g、 152’0(CONH)=l
ffl−’ −δ(CDCIB−90MHz ):
1,35 (2,9H1(CHa)sC) ; 1−7
−1−91 (m、 6Hs 5×CH2);3,37
−5.75(m−2H,CH20);5,36(m、+
H,0CHO);6.88(dd 、IH。
CHO);1640g、 152’0(CONH)=l
ffl−’ −δ(CDCIB−90MHz ):
1,35 (2,9H1(CHa)sC) ; 1−7
−1−91 (m、 6Hs 5×CH2);3,37
−5.75(m−2H,CH20);5,36(m、+
H,0CHO);6.88(dd 、IH。
4−H+J ”a57:J4.cho−α7Hz
):4,3 749 (t 、1’H,5−H,J=a57Hz )
:8,38(a、IH,6−a、J5.6=8,37H
7):10、60 (d −I H−A r CHO、
J−0,7Hz ) :1ta4(巾広@IH,ArN
H)。
):4,3 749 (t 、1’H,5−H,J=a57Hz )
:8,38(a、IH,6−a、J5.6=8,37H
7):10、60 (d −I H−A r CHO、
J−0,7Hz ) :1ta4(巾広@IH,ArN
H)。
d) ビラン化合物を次のように遊離のサリチルアルデ
ヒド、2−N−(2/ 、2/−ジメチルプロパンアミ
ド)−6−ヒトロキシペンズアルデヒドに転化しグ辷。
ヒド、2−N−(2/ 、2/−ジメチルプロパンアミ
ド)−6−ヒトロキシペンズアルデヒドに転化しグ辷。
ビラン化合物59.6 F (0,195モル)をエタ
ノール(200m/りIc溶解させ、そしてpiミルエ
ンスルホンピリジウム(5f)と共に還流温度に40分
間加熱して淡黄色の溶液を生じさせた。
ノール(200m/りIc溶解させ、そしてpiミルエ
ンスルホンピリジウム(5f)と共に還流温度に40分
間加熱して淡黄色の溶液を生じさせた。
冷却した溶液に過剰の希釈水酸化ナトリウムを加えた。
このものをエーテル(5X 1’50y76)で洗浄し
、次に塩酸で酸性にし、そしてエーテル(5×2001
nl)で抽出した。−緒にした抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム(150mA)、食塩水(2X250rn1.
)で洗浄し、そして減圧で濃縮して淡黄色の固体(44
,6y )として遊離のサリチルアルデヒド’t?’l
た。このものをヘキサン(100i)と共忙加熱し1冷
却し1生成物をろ過によシ抽果し、そしてへ・キサンで
洗浄して融点155〜156℃のクリーム色の針状物(
42,4F、9a2%)を得り、(測定値:C,64,
49:He 6.87 ;N、 6.25 : C1t
H1BNOBに対する計算値:C,65,14;H,6
,85;N、6,33)。
、次に塩酸で酸性にし、そしてエーテル(5×2001
nl)で抽出した。−緒にした抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム(150mA)、食塩水(2X250rn1.
)で洗浄し、そして減圧で濃縮して淡黄色の固体(44
,6y )として遊離のサリチルアルデヒド’t?’l
た。このものをヘキサン(100i)と共忙加熱し1冷
却し1生成物をろ過によシ抽果し、そしてへ・キサンで
洗浄して融点155〜156℃のクリーム色の針状物(
42,4F、9a2%)を得り、(測定値:C,64,
49:He 6.87 ;N、 6.25 : C1t
H1BNOBに対する計算値:C,65,14;H,6
,85;N、6,33)。
γmax: 3500−61 DO巾広(OH):16
45巾広(CHO−H結合);1620s、1545s
(CONH)m−’ 、 δ(CDCIB 、 60
MHz ) :1.36(s 、9H,(、CHs)s
C);6.66(ddsiH* 4−H,J4,3=7
.6、J、6−17.9Hz);C7(巾広、IH,A
r0H)10.40(s、IH,ArCHO)、1t2
s(s、IHIArN見)。
45巾広(CHO−H結合);1620s、1545s
(CONH)m−’ 、 δ(CDCIB 、 60
MHz ) :1.36(s 、9H,(、CHs)s
C);6.66(ddsiH* 4−H,J4,3=7
.6、J、6−17.9Hz);C7(巾広、IH,A
r0H)10.40(s、IH,ArCHO)、1t2
s(s、IHIArN見)。
e) サリチルアルデヒド5.45 F (25ミリモ
ル)を乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、1−N−ピ
ペリジノシクロヘキセン(6,70?、40ミリモル)
を加え、そして生成溶液を50分間攪拌した。(ピロリ
ジンエナミンでは々く1対応するモルホリンエナミンを
用いることができる。)このものを減圧で濃縮して黄色
のガラス体を生成させ、次に乾燥ピリジン(50rnl
)に溶解させ、そして攪拌されたピリジン−三酸化クロ
ム錯体の懸濁液〔三酸化クロム(15f’、C115モ
ル)を氷冷したピリジン(150m6)に注意して加え
て調製〕に徐々に加えた。このものを−夜攪拌し、氷上
に注ぎ1エーテル(2sO+2x1oomi+)で抽出
し1飽和炭酸水素ナトリウム(10’0rnl)及び食
塩水(100rn1.)で洗浄し、分離し1硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして減圧で濃縮しで褐色の油中に懸
濁した黄色の針秋物を生成させた。
ル)を乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、1−N−ピ
ペリジノシクロヘキセン(6,70?、40ミリモル)
を加え、そして生成溶液を50分間攪拌した。(ピロリ
ジンエナミンでは々く1対応するモルホリンエナミンを
用いることができる。)このものを減圧で濃縮して黄色
のガラス体を生成させ、次に乾燥ピリジン(50rnl
)に溶解させ、そして攪拌されたピリジン−三酸化クロ
ム錯体の懸濁液〔三酸化クロム(15f’、C115モ
ル)を氷冷したピリジン(150m6)に注意して加え
て調製〕に徐々に加えた。このものを−夜攪拌し、氷上
に注ぎ1エーテル(2sO+2x1oomi+)で抽出
し1飽和炭酸水素ナトリウム(10’0rnl)及び食
塩水(100rn1.)で洗浄し、分離し1硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして減圧で濃縮しで褐色の油中に懸
濁した黄色の針秋物を生成させた。
結晶をろ別し、そしてエーテルで洗浄して融点216〜
217℃の白色針状物として5−N−(2′・2′−ツ
メチルプロパンアミド)−2゜5−シクロヘキセノクロ
モンを得た。ろ液を濃縮し1そしてエーテル−ヘキサン
を用いてアルミナ(1007)を通して溶出させて更に
白色の針秋物(0,3Oy−全体で42%)を得た。こ
のものは再結晶せずに分析的に純粋であることが分った
。
217℃の白色針状物として5−N−(2′・2′−ツ
メチルプロパンアミド)−2゜5−シクロヘキセノクロ
モンを得た。ろ液を濃縮し1そしてエーテル−ヘキサン
を用いてアルミナ(1007)を通して溶出させて更に
白色の針秋物(0,3Oy−全体で42%)を得た。こ
のものは再結晶せずに分析的に純粋であることが分った
。
(測定値: C、71,91:H,′,44:N、4.
80;C,、H2,No、に対する計算値:C,72,
21;H1′,07;N、 4.6a L rmax(KBr): 1675.+530s(CON
H)−1650s+(CO)cm−’。δ(cDcls
、6゜MHz): 1.+8(a、9H(CII(s)
sC);1−7−1.9(m、4H’、2XCH2);
2.4−2.7(m、4H。
80;C,、H2,No、に対する計算値:C,72,
21;H1′,07;N、 4.6a L rmax(KBr): 1675.+530s(CON
H)−1650s+(CO)cm−’。δ(cDcls
、6゜MHz): 1.+8(a、9H(CII(s)
sC);1−7−1.9(m、4H’、2XCH2);
2.4−2.7(m、4H。
2XCH4):6.9B(dd、IH,5−H,J5,
6=8:J5.、−1,3H2);(5elH,6−H
。
6=8:J5.、−1,3H2);(5elH,6−H
。
J=8Hz); C65(dd 、IH,7−H; 1
2.90(s、IHoArNH)。
2.90(s、IHoArNH)。
f) 上記のアミド4. q a y (16,6モル
)をエタノール、水及び濃塩酸2:1:1の混合物(i
s ome)中で一夜還流させた。冷却した際に、こ
の薄液を5M水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し1そ
してエーテルで5回抽出した。この抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液(100rnlり及び食塩水(zxl
oornl)で洗浄し、そして濃縮して橙色の固体とし
てアミン,3−アミノ−2゜5−シクロヘキセノクロモ
ン(5,35f%94%)を得た。エタノールから再結
晶して融点175〜178℃の黄色の薄片2.67f(
76φ)を得た。
)をエタノール、水及び濃塩酸2:1:1の混合物(i
s ome)中で一夜還流させた。冷却した際に、こ
の薄液を5M水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し1そ
してエーテルで5回抽出した。この抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液(100rnlり及び食塩水(zxl
oornl)で洗浄し、そして濃縮して橙色の固体とし
てアミン,3−アミノ−2゜5−シクロヘキセノクロモ
ン(5,35f%94%)を得た。エタノールから再結
晶して融点175〜178℃の黄色の薄片2.67f(
76φ)を得た。
(測定値:C,72,14;H,6,24;N、6,3
0;C13H13N02に対する計算値二C,72,5
4;H,6,09;N、6,31)。
0;C13H13N02に対する計算値二C,72,5
4;H,6,09;N、6,31)。
γmax(KBr):3400,3500(MHz);
1643g(Co);1605(MHz)tli−’
。
1643g(Co);1605(MHz)tli−’
。
δ(CDCIg 、60MHz): 1.65−1.8
(ms4I(,2XCH4);2.4−2,3(m、4
H42Xca2);6,3−6.6(巾広、2H,NH
t);6,36(dt、2H,5−H,7−H,J=8
.1,3Hz );7、15 (t −I H* 6−
H、J =8 Hz ) eg) 上記のアミンi、
o B r (sミリモル)を乾燥ジメチルホルムア
ミド(25++J)に溶解させ、トリエチルアミン(α
98!nム 7ミリモル)を加え、そしてこの溶液を水
浴中で冷却した。新たに蒸留した塩化エチルオキサリル
(CL 78rnls 7ミリモル)を徐々に加えてク
リーム色の固体を生成させ、このものを1時間攪拌した
。水(50m7りを加え、生じたクリーム色の固体をろ
過によシ捕果し、そして水で洗浄した。
(ms4I(,2XCH4);2.4−2,3(m、4
H42Xca2);6,3−6.6(巾広、2H,NH
t);6,36(dt、2H,5−H,7−H,J=8
.1,3Hz );7、15 (t −I H* 6−
H、J =8 Hz ) eg) 上記のアミンi、
o B r (sミリモル)を乾燥ジメチルホルムア
ミド(25++J)に溶解させ、トリエチルアミン(α
98!nム 7ミリモル)を加え、そしてこの溶液を水
浴中で冷却した。新たに蒸留した塩化エチルオキサリル
(CL 78rnls 7ミリモル)を徐々に加えてク
リーム色の固体を生成させ、このものを1時間攪拌した
。水(50m7りを加え、生じたクリーム色の固体をろ
過によシ捕果し、そして水で洗浄した。
エタノールから再結晶して融点172〜175℃のクリ
ーム色の薄片としてニステルルエチル2,3−シクロヘ
キセノクロモン−5−オキサメート<1,35tt、8
6チ)を得た。(測定値:C,64,56;H,5,6
4:N、4.48;C,、f(、、Nol+に対する計
算値:C,64゜75;H,5,45:N、 4.42
)。
ーム色の薄片としてニステルルエチル2,3−シクロヘ
キセノクロモン−5−オキサメート<1,35tt、8
6チ)を得た。(測定値:C,64,56;H,5,6
4:N、4.48;C,、f(、、Nol+に対する計
算値:C,64゜75;H,5,45:N、 4.42
)。
上記のエステルを加水分解して下記のようにナトリウム
2.3−シクロヘキセノクロモン−5−オキサメートを
製造した。
2.3−シクロヘキセノクロモン−5−オキサメートを
製造した。
h ) 十8己のエステル1.27 F (4ミリモ
ル)をエタノール(40d)に懸濁させ、そして1娼量
の希釈水酸化ナトリウム溶液を激しく攪拌しながら徐々
に加えてグル状の混合物を得た。2時間後、このものを
冷却し、ろ過し、そしてエタノールで洗浄してクリーム
色の固体が残った。このものを水性エタノールから再結
晶して淡いクリーム色の粉末を得た。真空中で乾燥して
標記の化合物である融点250℃のナトリウム2.3−
シクロヘキセノクロモン−5−オキサメート((L56
fs45%)の粒状固体を得た。(測定値:C,49,
51;H,4,86;No3−86;Na、6.29;
CIS H12N aNO5’ 5H2OK対する計算
値:C,49,59:H,4,99:N、′5.86:
Nao&’ls γmax(KBr): 5600−3050 (H2O
):1680.1520s、(CONH);1645+
5(Co):1510sCCO−2>CM−”−δ(6
0MHz 、D20): 1−1−7(41(,2XC
I(2);2!、j (m、2H+ 4−CHt);’
2,3(mu2H,1−CHt): 6.60(dd−
IH,5−HoJs 、 6.== ao * Js
、 7−1.” n z ) ; Z 22 (b *
I H16−H−J −8Fi z ) ; 7.91
(d d 、I H−7−H、J 6.7−8 Hz
)。
ル)をエタノール(40d)に懸濁させ、そして1娼量
の希釈水酸化ナトリウム溶液を激しく攪拌しながら徐々
に加えてグル状の混合物を得た。2時間後、このものを
冷却し、ろ過し、そしてエタノールで洗浄してクリーム
色の固体が残った。このものを水性エタノールから再結
晶して淡いクリーム色の粉末を得た。真空中で乾燥して
標記の化合物である融点250℃のナトリウム2.3−
シクロヘキセノクロモン−5−オキサメート((L56
fs45%)の粒状固体を得た。(測定値:C,49,
51;H,4,86;No3−86;Na、6.29;
CIS H12N aNO5’ 5H2OK対する計算
値:C,49,59:H,4,99:N、′5.86:
Nao&’ls γmax(KBr): 5600−3050 (H2O
):1680.1520s、(CONH);1645+
5(Co):1510sCCO−2>CM−”−δ(6
0MHz 、D20): 1−1−7(41(,2XC
I(2);2!、j (m、2H+ 4−CHt);’
2,3(mu2H,1−CHt): 6.60(dd−
IH,5−HoJs 、 6.== ao * Js
、 7−1.” n z ) ; Z 22 (b *
I H16−H−J −8Fi z ) ; 7.91
(d d 、I H−7−H、J 6.7−8 Hz
)。
塩酸を用いてこのろ液を酸性にして遊離のオキサミン酸
誘導体である2,3−シクロヘキセノクロモン−5−オ
キサミン酸を融点191〜194℃の白色針状物(α6
6y、、6o%)として得た。
誘導体である2,3−シクロヘキセノクロモン−5−オ
キサミン酸を融点191〜194℃の白色針状物(α6
6y、、6o%)として得た。
(実測値: c 、 61.81 ; H、4,76:
N 、 4.82 ; C,、)(1No2・H,Oに
対する計算値:C,/+1.74;H,4,66;N、
4.80)。
N 、 4.82 ; C,、)(1No2・H,Oに
対する計算値:C,/+1.74;H,4,66;N、
4.80)。
実施例 2
ナトリウム2,3−(4’−エチルシクロヘキセノ)ク
ロモン−5−オキサメートを下記の通りに調製した。
ロモン−5−オキサメートを下記の通りに調製した。
遊離のサリチルアルデヒドである2−N−(21。
21−ジメチルプロパンアミド)−6−ヒトロキンベン
ズアルデヒドを実施例i 、(、)〜(d)に記載の通
りに調製した。このサリチルアルデヒドを実施例1(e
)[記載のように4−エチル−1−N−ピにリッツシク
ロヘキセンと反応させて4′−エチル−5−’pJ−(
21゜2′−ツメチルプロパンアミド)−2,6−Zク
ロヘキセノクロモンに転化し九 この化合物を実施例1(f)に記載のように加水分解し
て融点90〜92℃の5−アミノ−2゜6−(4I−エ
チルシクロヘキ七))クロモン’& (l −L。
ズアルデヒドを実施例i 、(、)〜(d)に記載の通
りに調製した。このサリチルアルデヒドを実施例1(e
)[記載のように4−エチル−1−N−ピにリッツシク
ロヘキセンと反応させて4′−エチル−5−’pJ−(
21゜2′−ツメチルプロパンアミド)−2,6−Zク
ロヘキセノクロモンに転化し九 この化合物を実施例1(f)に記載のように加水分解し
て融点90〜92℃の5−アミノ−2゜6−(4I−エ
チルシクロヘキ七))クロモン’& (l −L。
(測定値:C07五82 ; H06,97;N。
5.66 ; c17H171”o2に対する計算値:
C174,05;)i、7.04;N,3.76)。
C174,05;)i、7.04;N,3.76)。
このアミンを実施例1(g)に記載のように塩化エチル
オキサリルと反KL+ iせて融点127〜h2115
℃のエステルであるエチル−2,5−(4’−j:チル
シクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメートを得た。
オキサリルと反KL+ iせて融点127〜h2115
℃のエステルであるエチル−2,5−(4’−j:チル
シクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメートを得た。
(測定値:C,66,5;H,6,25;N + 5.
96 ;C1゜H2,?’JO1,に対するti算値二
C,66,46;H,6,17;N、4.08)11実
施例1(a)に記載のようにニスデルを加水分解して融
点196℃の所望のすトリウム2,5−(41−エチル
シクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメートを得た。
96 ;C1゜H2,?’JO1,に対するti算値二
C,66,46;H,6,17;N、4.08)11実
施例1(a)に記載のようにニスデルを加水分解して融
点196℃の所望のすトリウム2,5−(41−エチル
シクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメートを得た。
(測定値: c 、 57.49 ;H,5,17:N
、4.01 ; CB7H16NNaOHに対する計算
値: C,3′,41,; )(,3,11:N、3.
94)。
、4.01 ; CB7H16NNaOHに対する計算
値: C,3′,41,; )(,3,11:N、3.
94)。
実施例 6
下記のようにナトリウム2,3−(41,4’−ジメチ
ルシクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメート′+c
調製した。
ルシクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメート′+c
調製した。
実施例1(a)〜(d)に記載のように2−N−(2’
。21−ジメチルプロパンアミド)−6−ヒトロキンペ
ンズアルデヒドを調製し、そして1−N−ビペリジノシ
クロヘキセンを4.4−ツメチル−1−N−ピペリジノ
シクロ−\キセノに代えて実施例1(e)にh己載のよ
うに41.41−ジメチル−5−N−(2’o2’−ジ
メチルプロパンアミド)−2,5−シクロヘキセノクロ
モンに転化シた。
。21−ジメチルプロパンアミド)−6−ヒトロキンペ
ンズアルデヒドを調製し、そして1−N−ビペリジノシ
クロヘキセンを4.4−ツメチル−1−N−ピペリジノ
シクロ−\キセノに代えて実施例1(e)にh己載のよ
うに41.41−ジメチル−5−N−(2’o2’−ジ
メチルプロパンアミド)−2,5−シクロヘキセノクロ
モンに転化シた。
このアミドを実施例1(f)に記載のように加水分解し
てアミン,3−アミノ−2゜5−(4’。
てアミン,3−アミノ−2゜5−(4’。
4/−ジメチルシクロヘキセノ)クロモンを得た。
このアミンを実施例1軸)に記載のように塩化エチルオ
キサリルと反応させてエステル島エチル−2,3−(4
’。4′−ジメチルシクロヘキセノ)クロモン−5−オ
キサメートをHtc。
キサリルと反応させてエステル島エチル−2,3−(4
’。4′−ジメチルシクロヘキセノ)クロモン−5−オ
キサメートをHtc。
実施例1(h)に記載のようにエステルを加水分解して
融点240℃の所望のナトリウム2.3−(4′,4′
−ジメチルシクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメー
トを得−fc、 (測定値:C95′,21:I(,5
,15SN、A2B:C,)I、6NNaOB・H,0
に対する計算値:C05′,46:H,5,11;N、
A94)。
融点240℃の所望のナトリウム2.3−(4′,4′
−ジメチルシクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメー
トを得−fc、 (測定値:C95′,21:I(,5
,15SN、A2B:C,)I、6NNaOB・H,0
に対する計算値:C05′,46:H,5,11;N、
A94)。
実施例 4
下記のようにナトリウム2,3−ジメチルクロモン−5
−オキサメートを調製した。
−オキサメートを調製した。
実施例i (a) 〜(d)に記載のように2−Nl−
(2’。
(2’。
21−ジメチルプロパンアミド)−6−ヒトロキシペン
ズアルデヒドを調製し、そして1−N−ビペリンノシク
ロヘキセンを1−(1−メチル−1−プロペニル)−ビ
ペリソンに代えて実施例1(e)に記載のように2.3
−ツメチル−5−(2’。
ズアルデヒドを調製し、そして1−N−ビペリンノシク
ロヘキセンを1−(1−メチル−1−プロペニル)−ビ
ペリソンに代えて実施例1(e)に記載のように2.3
−ツメチル−5−(2’。
2I−ジメチルプロパンアミド)クロモンに転化した。
この化合物を実施例1(f)に記載のように加水分解し
て融点1495〜152℃のアミン,3−アミノ−2,
5−ジメチルクロモンを14次、(測定値:C,69,
57;H,6に、05:N、722:C11H81NO
,に対する計算値: C、69,82;H,3,86:
N 、 7.40 ’)。
て融点1495〜152℃のアミン,3−アミノ−2,
5−ジメチルクロモンを14次、(測定値:C,69,
57;H,6に、05:N、722:C11H81NO
,に対する計算値: C、69,82;H,3,86:
N 、 7.40 ’)。
このアミンを実施例1儲)に記載のように塩化エチルオ
キサリルと反応させて融点171〜173℃のエステル
、エチル−2,5−ジメチルクロモン−5−オキサメー
トな得た。(測定値二〇。
キサリルと反応させて融点171〜173℃のエステル
、エチル−2,5−ジメチルクロモン−5−オキサメー
トな得た。(測定値二〇。
62、05 ; H* 5,55 ; N * 4.8
2 ;C15H1,No、 VC対する計算値:C,6
2,08SR,5,22SN、4.84)。
2 ;C15H1,No、 VC対する計算値:C,6
2,08SR,5,22SN、4.84)。
実施例1(h)に記載のようにエステルを加水分解して
融点225〜227℃の所望のナトリウム2,3−ジメ
チルクロモン−5−オキサメートを得fclI(測定値
:C,51,45:H,4,26SN、4,38 ;
CIBH16NN&OB” 51(20に対する計算値
:C,51,83:H,4,01:N、4.65)* 実施例 5 下記のようにナトリウム2,5−(4I941−ジメチ
ルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オキサメートを
調製した。
融点225〜227℃の所望のナトリウム2,3−ジメ
チルクロモン−5−オキサメートを得fclI(測定値
:C,51,45:H,4,26SN、4,38 ;
CIBH16NN&OB” 51(20に対する計算値
:C,51,83:H,4,01:N、4.65)* 実施例 5 下記のようにナトリウム2,5−(4I941−ジメチ
ルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オキサメートを
調製した。
a)テトラヒトo−2−〔s−<N−21゜2I−ジメ
チルプロパンアミド)フェノキシクー2H−ビランを実
施例1(a)〜(b)に記載のように調製した1次にこ
のビランを次のようにエチル2−H−(21,21−ジ
メチルプロパンアミド)−6−ヒドロキシベンゾエート
に転化シた。
チルプロパンアミド)フェノキシクー2H−ビランを実
施例1(a)〜(b)に記載のように調製した1次にこ
のビランを次のようにエチル2−H−(21,21−ジ
メチルプロパンアミド)−6−ヒドロキシベンゾエート
に転化シた。
b)ビラン1.12 Fを乾燥テトラヒドロフラン(1
50rd)に該ビランを溶解させ1そして水浴中にてア
ルゴン下で冷却することによジリチウム化した。ヘキサ
ン中のn−ブチルリチウム(1,131M、128m/
、α168モル)の溶液を攪拌しながら徐々に加えた。
50rd)に該ビランを溶解させ1そして水浴中にてア
ルゴン下で冷却することによジリチウム化した。ヘキサ
ン中のn−ブチルリチウム(1,131M、128m/
、α168モル)の溶液を攪拌しながら徐々に加えた。
約2時間の添加が完了した後〜得られた黄色の溶液を0
℃で更に2時間攪拌した。
℃で更に2時間攪拌した。
新たに蒸留したエチルクロロホルメートを加えた。水性
処理によシー25℃で長く貯蔵した際に融点62〜65
℃の白色針状物として結晶化する無色の油としてテトラ
ヒドロ−2−〔2−カル?エトキシ−5−’pJ−(2
’、2’−ジメチルプロパンアミド)−フェノキシクー
2H−ビラン(1,40り、100%)が得られた。(
測定値:C、65,14; H、′,85; N 、
4.13 :C11l H17No、に対する計算値:
CO65,50:H,′,78:N、 4.00 )、
コノ結晶1’l:室温テ貯蔵する際に徐々に油に戻っ
た。
処理によシー25℃で長く貯蔵した際に融点62〜65
℃の白色針状物として結晶化する無色の油としてテトラ
ヒドロ−2−〔2−カル?エトキシ−5−’pJ−(2
’、2’−ジメチルプロパンアミド)−フェノキシクー
2H−ビラン(1,40り、100%)が得られた。(
測定値:C、65,14; H、′,85; N 、
4.13 :C11l H17No、に対する計算値:
CO65,50:H,′,78:N、 4.00 )、
コノ結晶1’l:室温テ貯蔵する際に徐々に油に戻っ
た。
rmlLx:5560(NH):46BQs(C(hE
t及びC0NHI);1530(CONHIt)an−
”(薄いフィルム):1740s(CO2Et)−16
80s(CONHI):1530(CONHII)cm
’ −’、 δ(60MHz): 1.!10(8,
9H。
t及びC0NHI);1530(CONHIt)an−
”(薄いフィルム):1740s(CO2Et)−16
80s(CONHI):1530(CONHII)cm
’ −’、 δ(60MHz): 1.!10(8,
9H。
(CH3)、C) ; 1,30 (t 、 3H,C
H,CH,。
H,CH,。
J=7Hz ); i、s−2,0(m−6H−5×C
Ht)+&75(m、2H,CH20);4,30(g
、2H*CH2CHs、J”78Hz ) ; 5,3
0 (m @ I H+0CHO); 6.95(dd
、IH,4−H,J4,5:8.J4,6=5Hz);
7,38(t、IH15−H,J=8)iz);ai5
(d、IH,6−H。
Ht)+&75(m、2H,CH20);4,30(g
、2H*CH2CHs、J”78Hz ) ; 5,3
0 (m @ I H+0CHO); 6.95(dd
、IH,4−H,J4,5:8.J4,6=5Hz);
7,38(t、IH15−H,J=8)iz);ai5
(d、IH,6−H。
J s 、 、s =8 Hz ) ; 9: 75(
s + ’ Ho ArNIF((−0Bu t) e
c)上記のテトラヒドロピラニルニーf ル(4,1t
)を実施例1(d)に記載のようにP−)ルエンスル
ホン酸ピリジニウムを用いて処理して灰白色の固体とし
て遊離サリチル酸エチル約2tを製造した。ジイソプロ
ピルエーテル−ヘキサンから再結晶して融点68〜70
℃のエチル2−N−(2′、2p−ジメチルプロパンア
ミド)−6−ヒドロキシベンゾエートとして回定された
クリーム色の粉末を得た。(測定値:C,65,44;
H,′,50;N,3.49;C1,H,、No、に対
する計算値: C、65,55; H、′,44;N,
3.44)。
s + ’ Ho ArNIF((−0Bu t) e
c)上記のテトラヒドロピラニルニーf ル(4,1t
)を実施例1(d)に記載のようにP−)ルエンスル
ホン酸ピリジニウムを用いて処理して灰白色の固体とし
て遊離サリチル酸エチル約2tを製造した。ジイソプロ
ピルエーテル−ヘキサンから再結晶して融点68〜70
℃のエチル2−N−(2′、2p−ジメチルプロパンア
ミド)−6−ヒドロキシベンゾエートとして回定された
クリーム色の粉末を得た。(測定値:C,65,44;
H,′,50;N,3.49;C1,H,、No、に対
する計算値: C、65,55; H、′,44;N,
3.44)。
γmax:3350(OH,)、;j684a(Arc
o、E t); 164 ss 、 フ 520s
(CONHI及びn)、、、、、−’、 δ(60M
Hz)、: 1.30(g。
o、E t); 164 ss 、 フ 520s
(CONHI及びn)、、、、、−’、 δ(60M
Hz)、: 1.30(g。
9H* (CH3)3C) ; 1.45(t s 5
H* CH3”H2*J=7Hz )、: 4−55(
q、2H,CH3CH20゜、r=7);66o(da
、IH@4−H*J4,5=8*J4.6=1,3Hz
)ニア,36(t、IH,5−H@J=8Hz);a1
5(dd−IH*6−H9J5,6=8Hz);IQ、
3(巾広s I Hg A r N H) ;10i2
(a、 1H+Ar0Ho交換D20)11d)上記の
ベンゾニー) 12.14 Fを乾燥ジメチルホルムア
ミド(1“00m1)に溶解させ、そしてジアゾビシク
ロオクタン(10,28F )及び塩化ジメチルチオカ
ルバモイル(a4e y ) t[lLtた。この溶液
を一夜攪拌し、次に水(11)中に注いだ。ジイソゾロ
ピルエーテルから再結晶して融点126〜127℃のエ
チル2−N−(2/。
H* CH3”H2*J=7Hz )、: 4−55(
q、2H,CH3CH20゜、r=7);66o(da
、IH@4−H*J4,5=8*J4.6=1,3Hz
)ニア,36(t、IH,5−H@J=8Hz);a1
5(dd−IH*6−H9J5,6=8Hz);IQ、
3(巾広s I Hg A r N H) ;10i2
(a、 1H+Ar0Ho交換D20)11d)上記の
ベンゾニー) 12.14 Fを乾燥ジメチルホルムア
ミド(1“00m1)に溶解させ、そしてジアゾビシク
ロオクタン(10,28F )及び塩化ジメチルチオカ
ルバモイル(a4e y ) t[lLtた。この溶液
を一夜攪拌し、次に水(11)中に注いだ。ジイソゾロ
ピルエーテルから再結晶して融点126〜127℃のエ
チル2−N−(2/。
21−ジメチルプロパンアミド)−6−0−(N、N−
ジメチルチオカルバモイルオキシ)−ベンゾエートの淡
橙色角柱物(12i7F、77%)を得た。(測定値:
C,5B、07;H。
ジメチルチオカルバモイルオキシ)−ベンゾエートの淡
橙色角柱物(12i7F、77%)を得た。(測定値:
C,5B、07;H。
6.84 ;N、 795 ;S 、 9.02 ;C
,)H24N204Sに対する計算値:C,5′,94
;H,6,86;N、7.95;S、9.10)。
,)H24N204Sに対する計算値:C,5′,94
;H,6,86;N、7.95;S、9.10)。
γmax:16B5,1670s(CO)、’1540
s(C=S)crn−’。 δ(60MHz、アセトン
):1.32(s−9,H−(CH3)3C)+ 1,
32(t。
s(C=S)crn−’。 δ(60MHz、アセトン
):1.32(s−9,H−(CH3)3C)+ 1,
32(t。
5H,CM、CH,O@J=H1):5.28(s。
5 I−I* N CHB ) ; 5,37 (B
−5H* N CHB ) ;4.28 (q 、 2
Hs CI(3CH20、J=7Hz ) ;6、a6
(dd、1iI、4−a、、r4,6==a。
−5H* N CHB ) ;4.28 (q 、 2
Hs CI(3CH20、J=7Hz ) ;6、a6
(dd、1iI、4−a、、r4,6==a。
J4,5=1,3Hz);7.,37(t、IH。
5− H−J =8 Hz ) ; a 45 (d
d # I H−6−H−J 5 、6 =a’n z
) ; ’α7(巾広+a、IH。
d # I H−6−H−J 5 、6 =a’n z
) ; ’α7(巾広+a、IH。
A r N HCO、) *
e)上記の化合物16.25 Fを240℃で30分間
アルゴン下で加熱した。得られた濃い生成物をエタノー
ルで砕解して白色の粉末としてエテル2 + N −(
2t 、 2 t−ジメチルホルムぐンアミド)−6−
8−(、、N、N−ジメチルチオカルバモイルオキシ)
ベンゾニー) ヲ4 fc*ジインプロピルエーテル−
ヘキサンから再結晶して融点101〜io5℃の白色針
状物(11,88Vs75%)を得た。(測定値:C,
3′,87; H、6,85: N 、7.95 ;S
+ 965 ; C17H24Nto4s に対する
計算値:C,3′,94; H、6,86: N
、 7.9 5 ;3.9.10)。
アルゴン下で加熱した。得られた濃い生成物をエタノー
ルで砕解して白色の粉末としてエテル2 + N −(
2t 、 2 t−ジメチルホルムぐンアミド)−6−
8−(、、N、N−ジメチルチオカルバモイルオキシ)
ベンゾニー) ヲ4 fc*ジインプロピルエーテル−
ヘキサンから再結晶して融点101〜io5℃の白色針
状物(11,88Vs75%)を得た。(測定値:C,
3′,87; H、6,85: N 、7.95 ;S
+ 965 ; C17H24Nto4s に対する
計算値:C,3′,94; H、6,86: N
、 7.9 5 ;3.9.10)。
γmax 二 5660(NH)、 1723s(
COJ:t)。
COJ:t)。
1642 g (CONMe2 ) cm−’。 δ(
60MHz。
60MHz。
アセトン) : 1.28 (s −9Ho (CHs
)sC) :t3s(t、6H,cu、ca、o、、r
=7uz):2−99(ss 6Hv (CH3)zN
);4−29 (q−2Ho CHB CH20e J
” 7 HZ ) ; 7.2−7,3(m −2H
= 4− H* 5− H) ; a 55 (d d
e ’1H,6−H,J56=6,346=2H
z);95(巾広、IH,ArNHCO)。
)sC) :t3s(t、6H,cu、ca、o、、r
=7uz):2−99(ss 6Hv (CH3)zN
);4−29 (q−2Ho CHB CH20e J
” 7 HZ ) ; 7.2−7,3(m −2H
= 4− H* 5− H) ; a 55 (d d
e ’1H,6−H,J56=6,346=2H
z);95(巾広、IH,ArNHCO)。
f)上記のベンゾエートz、aafl工1/−ル(70
m)中の5M水酸化ナトリウム−と共に5時間還流させ
た。生じた懸濁液を水中に注き゛1塩酸で酸性にし、そ
してエーテル(5xiooy)で抽出した。
m)中の5M水酸化ナトリウム−と共に5時間還流させ
た。生じた懸濁液を水中に注き゛1塩酸で酸性にし、そ
してエーテル(5xiooy)で抽出した。
一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃
縮して淡黄色のシロップとして2−N−(2/、2J−
ジメチルプロパンアミド)−6−メルカプト安息香酸(
a55F、100%)を得た。
縮して淡黄色のシロップとして2−N−(2/、2J−
ジメチルプロパンアミド)−6−メルカプト安息香酸(
a55F、100%)を得た。
γrnax:5490(NH):5200−2600(
CO2H) ; 2580 (S kI ) 6 ’l
698 (CO2H)+711−’、δ(60MHz
、アセト//DMso):1.28(a、9f(、<C
Hs)sc);6.7−7.1(巾広、2HoCO2H
13、)t);7.4(m、2)i。
CO2H) ; 2580 (S kI ) 6 ’l
698 (CO2H)+711−’、δ(60MHz
、アセト//DMso):1.28(a、9f(、<C
Hs)sc);6.7−7.1(巾広、2HoCO2H
13、)t);7.4(m、2)i。
4−H,5−H);a5(m、IH,61();+o、
7(11]広、IH,ArN’HCO)。
7(11]広、IH,ArN’HCO)。
g)上記のメルカプト安息香酸a551を無水酢酸sa
mlK溶解させ、そして100℃で4時間加熱した。冷
却後、このものを水中に注ぎ1そしてエーテル(5XI
507)で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し
、そして濃縮して、ツインプロピルエーテルで砕解した
際に融点80〜81℃の白色粉末(5,79ハラ8%)
としてd−アセチルー2−N−(2/、2/−ジメチル
プロ/ぐンアミド)−6−メルカプト安息香酸が生じる
灰白色の固体が得られた。ジイソプロピルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して融点84〜86℃の湿潤した白色
の針状物(4,81f、49%〉を得た。生成物の湿潤
性のために、元素分析は完全には満足できなかった。(
測定値:C,5a50:HI 5.78 ; N %
5.10 ; S 、 11.16 ;C,4H,1N
o、S に対する計算値:C,56,95:H,5,
80;N、 4.74 ;S o 1 [186>。
mlK溶解させ、そして100℃で4時間加熱した。冷
却後、このものを水中に注ぎ1そしてエーテル(5XI
507)で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し
、そして濃縮して、ツインプロピルエーテルで砕解した
際に融点80〜81℃の白色粉末(5,79ハラ8%)
としてd−アセチルー2−N−(2/、2/−ジメチル
プロ/ぐンアミド)−6−メルカプト安息香酸が生じる
灰白色の固体が得られた。ジイソプロピルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して融点84〜86℃の湿潤した白色
の針状物(4,81f、49%〉を得た。生成物の湿潤
性のために、元素分析は完全には満足できなかった。(
測定値:C,5a50:HI 5.78 ; N %
5.10 ; S 、 11.16 ;C,4H,1N
o、S に対する計算値:C,56,95:H,5,
80;N、 4.74 ;S o 1 [186>。
γmax:3400,1760.1690.1640o
n−1゜ δ(60MIIZ + CDC1g) :
1.!+7 (s s9H,(CH3)5C);2.4
8(s ,3H,C旦3CO) :3.10(s、11
(、ArNHCO);6,3(巾広。
n−1゜ δ(60MIIZ + CDC1g) :
1.!+7 (s s9H,(CH3)5C);2.4
8(s ,3H,C旦3CO) :3.10(s、11
(、ArNHCO);6,3(巾広。
1H*C02H”)ニア、60(R,,5H,5×Ar
H)。
H)。
h)上記のメルカプト安息香酸3.07 fを乾燥クロ
ロホルム(s omB)に餅解させ、そしで0℃に冷却
した1次にトリエチルアミン(1,45rn1.)を加
え、生じた浴液を一5℃に冷却し、そしてエチルクロロ
ホルメート(1ゴ)を徐々に加えた。
ロホルム(s omB)に餅解させ、そしで0℃に冷却
した1次にトリエチルアミン(1,45rn1.)を加
え、生じた浴液を一5℃に冷却し、そしてエチルクロロ
ホルメート(1ゴ)を徐々に加えた。
10分彼、4,4−ジメチル−+−N−ピペリジノシク
ロヘキセン(2,01f)を加え、そしてこの溶液を室
温に加湿した。この溶液を48時間還流し7、次に溶媒
を留去し1そしてこの混合物を更に2時間加熱した。残
流を冷却し、ニーチット中でスラリー状にし1ろ過しt
そして濃縮して橙色の半固体残渣(’4.6jf)を得
た。エタノールから再結晶して融点207〜209℃の
微細な黄色の針状物(2つの群)として41.41−ジ
メチル−5−N−、(2’、2’−ジメチルプロパンア
ミド)−2,3−シクロヘキセノチオクロモン(Q,3
8f、16チ)を得た。(測定値:C069、68:
H、′,56; N 、 4.09 : S 。
ロヘキセン(2,01f)を加え、そしてこの溶液を室
温に加湿した。この溶液を48時間還流し7、次に溶媒
を留去し1そしてこの混合物を更に2時間加熱した。残
流を冷却し、ニーチット中でスラリー状にし1ろ過しt
そして濃縮して橙色の半固体残渣(’4.6jf)を得
た。エタノールから再結晶して融点207〜209℃の
微細な黄色の針状物(2つの群)として41.41−ジ
メチル−5−N−、(2’、2’−ジメチルプロパンア
ミド)−2,3−シクロヘキセノチオクロモン(Q,3
8f、16チ)を得た。(測定値:C069、68:
H、′,56; N 、 4.09 : S 。
1 [L 00 ; C2,1(2,NotS に対す
る計算値:C,69,89;H,′,59:N、4.O
s:3 、9.35 )。
る計算値:C,69,89;H,′,59:N、4.O
s:3 、9.35 )。
rm&x:1672,1525s’(CON)l)w1
640s(CO)crn−’、 δ(6oMHzeC
DC13):1.02(s、6H,2XCH3);1.
36(a、9H,(CHs)ac); 1,3−1.7
(m12H13’−CH2):2.4t8,3HI5
’−CH2) ; 2,3−2.7(m、 2I(、2
’ −CH2);7.0−7,3(m、2H,7−H,
8−1():a75(d、IH,6−H,J、、=8H
z);1!L5(巾広、 1H,ArNHCO)。
640s(CO)crn−’、 δ(6oMHzeC
DC13):1.02(s、6H,2XCH3);1.
36(a、9H,(CHs)ac); 1,3−1.7
(m12H13’−CH2):2.4t8,3HI5
’−CH2) ; 2,3−2.7(m、 2I(、2
’ −CH2);7.0−7,3(m、2H,7−H,
8−1():a75(d、IH,6−H,J、、=8H
z);1!L5(巾広、 1H,ArNHCO)。
1)上記のシクロヘキセノクロモンを実施例1(f)に
記載のように加水分解して融点1り2〜154℃の5−
アミノ−2,5−(4’ *”−ジメチルシクロヘキセ
ノ)チオクロモンを得fc 。
記載のように加水分解して融点1り2〜154℃の5−
アミノ−2,5−(4’ *”−ジメチルシクロヘキセ
ノ)チオクロモンを得fc 。
(測定値:C,69,41;H,+S、65;N。
5,35 ; S * 12,37 ; C15H17
NO8に対する計算値:C,69,46;H,6,60
;N。540;3.12.36)、このアミノクロモン
化合物を実施例1(g)に記載のように塩化エチルオキ
サリルと反応させて融点144〜145℃のエステルと
してのエチル2,5−(4’s”−ジメチルシクロヘキ
セノ)チオクロモン−5−オキサメートを得た。(測定
値:C,6A31;)i,3.’pO;N、!cB4;
S、9.10SC1++)hsNO*sに対する泪算値
:C165,49:H,5,89:H,3,9o;S、
a92)*実施例1(h)にH己載のようにこのエステ
ルを加水分解して融点210℃のナトリウム2゜5−(
4’。41−ジメチルシクロヘキセノ)チオクロモン−
5−オキサメートを得た。(測定値:C,557;H,
4,4;No l 6 ; S e 96 + C17
H16NNa04S −ri、。
NO8に対する計算値:C,69,46;H,6,60
;N。540;3.12.36)、このアミノクロモン
化合物を実施例1(g)に記載のように塩化エチルオキ
サリルと反応させて融点144〜145℃のエステルと
してのエチル2,5−(4’s”−ジメチルシクロヘキ
セノ)チオクロモン−5−オキサメートを得た。(測定
値:C,6A31;)i,3.’pO;N、!cB4;
S、9.10SC1++)hsNO*sに対する泪算値
:C165,49:H,5,89:H,3,9o;S、
a92)*実施例1(h)にH己載のようにこのエステ
ルを加水分解して融点210℃のナトリウム2゜5−(
4’。41−ジメチルシクロヘキセノ)チオクロモン−
5−オキサメートを得た。(測定値:C,557;H,
4,4;No l 6 ; S e 96 + C17
H16NNa04S −ri、。
に対する計算値:C,5A67;H,5,00;N、I
68;S、a45)。
68;S、a45)。
実施例 6
ナトリウム2゜3−(4′,4′−ツメチルシクロヘキ
セノ)チオクロモン−5−オキサメート−1゜1−ジオ
キシドを下記のように調製した。
セノ)チオクロモン−5−オキサメート−1゜1−ジオ
キシドを下記のように調製した。
実施例5(l〕に記載によυ調製したエステル)エチル
−2゜5−(41,41−ジメチルシクロヘキセノ)チ
オクロモン−5−オキサメートZOO2を酢酸(4d)
に溶解させ1そしてこの溶液に60%過酸化水素(α5
m1)を加え,30分間還流した。この溶液を水中に注
ぎ1そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次に乾燥し、そ
して濃縮して黄色の固体としてエチル2,5−(41゜
4I−ジメチルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オ
キサメート−1,1−ジオキシド(292’9.100
%)を得た。インプ0パノールかう再結晶して融点18
5〜187℃の微細な黄色の針状物(151〜N69%
)を得た。(測定値:C,5a25; H,5,46;
N、3,32 ;S。
−2゜5−(41,41−ジメチルシクロヘキセノ)チ
オクロモン−5−オキサメートZOO2を酢酸(4d)
に溶解させ1そしてこの溶液に60%過酸化水素(α5
m1)を加え,30分間還流した。この溶液を水中に注
ぎ1そして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次に乾燥し、そ
して濃縮して黄色の固体としてエチル2,5−(41゜
4I−ジメチルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オ
キサメート−1,1−ジオキシド(292’9.100
%)を得た。インプ0パノールかう再結晶して融点18
5〜187℃の微細な黄色の針状物(151〜N69%
)を得た。(測定値:C,5a25; H,5,46;
N、3,32 ;S。
a 40 ; C,1lH2,No、S に対する計算
値二C,5a50:H,5,41:N、A2B;S。
値二C,5a50:H,5,41:N、A2B;S。
al 9 )。
実施例1(h)に記載のようにこのエステルを加水分解
して融点250℃の所望のナトリウム2,3−(4t、
4t−ジメチルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オ
キサメ−’)−1,1−ジオキシドを得た。(測定値:
C,49,7;H,4,5;N * 3−4 ; S
* a 5 : C17Hs e N N a OeS
@Hz Oに対する計算値:C,49゜51;H,4
,64;N 、 5.40 ; S 、 7.7a )
。
して融点250℃の所望のナトリウム2,3−(4t、
4t−ジメチルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オ
キサメ−’)−1,1−ジオキシドを得た。(測定値:
C,49,7;H,4,5;N * 3−4 ; S
* a 5 : C17Hs e N N a OeS
@Hz Oに対する計算値:C,49゜51;H,4
,64;N 、 5.40 ; S 、 7.7a )
。
本明細書に開示する技術を用いて容易に調製し得る他の
クロモン及びチオクロモンには次の化合物が含まれる。
クロモン及びチオクロモンには次の化合物が含まれる。
実施例 7
ナトリワム2,3−シクロヘキセノクロモン−5−カル
〆キシレートを下記により調製した。
〆キシレートを下記により調製した。
a)実施例1(f)で調製した化合物2.65 Fを希
塩酸(50m/りに懸濁させ1そして少々過剰の亜硝酸
ナトリウム溶液を加えた。この混合物を0℃で2時間撹
拌して透明な黄色溶液企得た1次にこの溶液を中和する
ために水性炭酸ナトリウムを加え、色はえび茶色に変わ
った。
塩酸(50m/りに懸濁させ1そして少々過剰の亜硝酸
ナトリウム溶液を加えた。この混合物を0℃で2時間撹
拌して透明な黄色溶液企得た1次にこの溶液を中和する
ために水性炭酸ナトリウムを加え、色はえび茶色に変わ
った。
このえび茶色の溶液をシアン化銅(1)(2,56F)
及びシアン化ナトリウム(301F)の冷却した水溶液
に徐々に加えた。このものを−夜攪拌し1沈殿した粗製
ニトリルをろ過により捕集し、そして水で洗浄した。こ
のものを沸騰したクロロホルム(50m/りに溶解させ
1ろ過し、そして減圧で濃縮して赤色の粉末として2,
3−シクロヘキセノクロモン−5−カルボニトリル(1
,67F)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て融点206〜208℃の明るい橙色の針状物の分析試
料を得た。(測定値:C,74,5B:H,5,05:
N、6゜24 : CI4 H11N 02に対する計
算値二〇 、 74.65 : H、4,92: N
、 6.22 )。
及びシアン化ナトリウム(301F)の冷却した水溶液
に徐々に加えた。このものを−夜攪拌し1沈殿した粗製
ニトリルをろ過により捕集し、そして水で洗浄した。こ
のものを沸騰したクロロホルム(50m/りに溶解させ
1ろ過し、そして減圧で濃縮して赤色の粉末として2,
3−シクロヘキセノクロモン−5−カルボニトリル(1
,67F)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て融点206〜208℃の明るい橙色の針状物の分析試
料を得た。(測定値:C,74,5B:H,5,05:
N、6゜24 : CI4 H11N 02に対する計
算値二〇 、 74.65 : H、4,92: N
、 6.22 )。
γmax(KBr) 二 2250(CN)−,16
45s(Co;7crn−’ 。 δ(60MHy、
) 、 CD01B、) :1.6−1.9 (m 、
4H,2XCH2); 2−5−2.8(m、4H,2
XCH2); 7.60 (8,5H,6−)(。
45s(Co;7crn−’ 。 δ(60MHy、
) 、 CD01B、) :1.6−1.9 (m 、
4H,2XCH2); 2−5−2.8(m、4H,2
XCH2); 7.60 (8,5H,6−)(。
7−H,8−H)。
b)上記のニトリル(α892)を酢酸−硫叡(5oi
)中で5時間還流・した。この溶液を冷却し、そして水
(50rnl)中に注いだ際に融点218〜222℃(
δ)の淡褐色の針状物として2,3−7クロヘキセノク
ロモンー5−カルボン酸が沈殿した。水性酢酸から再結
晶して融点219〜221℃の黄色の薄片の分析試料を
得た。
)中で5時間還流・した。この溶液を冷却し、そして水
(50rnl)中に注いだ際に融点218〜222℃(
δ)の淡褐色の針状物として2,3−7クロヘキセノク
ロモンー5−カルボン酸が沈殿した。水性酢酸から再結
晶して融点219〜221℃の黄色の薄片の分析試料を
得た。
(測定値二C,6a40;H,5,25;Cl4H12
04に対する計算値:C,6a84:I(,4,95)
。
04に対する計算値:C,6a84:I(,4,95)
。
γmax(KBr):2500−i750.1・690
s(CO2H) 、 1’ 650 g (Co )c
y++−’ 、 δ(60MHz −(CD3)zs
o) : 1.8 (m 、 4H、2XCH,) ;
2.4 (m、 2HI +−CH2) ; 2.6
(me2)(,4−CH,):5,3−6,3(巾広、
IHlCOzH): I50(aa@1H15−He
Js、 6”7、J =2Hz):I60(to+
H16−He5.7 J=8Hz);7.64(dd、IH,7−H。
s(CO2H) 、 1’ 650 g (Co )c
y++−’ 、 δ(60MHz −(CD3)zs
o) : 1.8 (m 、 4H、2XCH,) ;
2.4 (m、 2HI +−CH2) ; 2.6
(me2)(,4−CH,):5,3−6,3(巾広、
IHlCOzH): I50(aa@1H15−He
Js、 6”7、J =2Hz):I60(to+
H16−He5.7 J=8Hz);7.64(dd、IH,7−H。
J 6. y−9Hz ) 。
C)上記のカルピン酸(α59))を希釈炭酸水床ナト
リウム溶液1当量と共に加熱した。生じた溶液を木炭で
処理し、ろ過し、減圧で濃縮し、そして水性エタノール
−エーテルから再結晶して融点528〜sso℃の標題
の化合物であるナトリウム2゜5−シクロヘキセノクロ
モン−5−カルボキシレートとして固定された微細な白
色針状物(α42ハ 60チ)を得た。(測定値:C0
57、2,2; H,3,29; N a a 05
;C,4H1,lNa04−1,3H20に対する計算
値:c。
リウム溶液1当量と共に加熱した。生じた溶液を木炭で
処理し、ろ過し、減圧で濃縮し、そして水性エタノール
−エーテルから再結晶して融点528〜sso℃の標題
の化合物であるナトリウム2゜5−シクロヘキセノクロ
モン−5−カルボキシレートとして固定された微細な白
色針状物(α42ハ 60チ)を得た。(測定値:C0
57、2,2; H,3,29; N a a 05
;C,4H1,lNa04−1,3H20に対する計算
値:c。
57、65 ; H、4,81: N a 、 7.8
3 ) 。
3 ) 。
γmax(KIlr):5400巾広(Hto>。
1640a(Co)、1600巾広、1410s(CO
2−)cJn−”。 δ(60MHz 、 D20 )
二’7(ms 4HI 2XCH2)+ ”4(me
2H*1−CH,);2.6(me2H,4−CM、)
;6.95(dd、IH,5−H,J5,6=6.7゜
J、、=1.6Hz)ニア、13(ad、IH@7−H
@J6.、=9Hz);7.62(dd、IH。
2−)cJn−”。 δ(60MHz 、 D20 )
二’7(ms 4HI 2XCH2)+ ”4(me
2H*1−CH,);2.6(me2H,4−CM、)
;6.95(dd、IH,5−H,J5,6=6.7゜
J、、=1.6Hz)ニア、13(ad、IH@7−H
@J6.、=9Hz);7.62(dd、IH。
6− H−J ’ =6.7 e J−t 6 Hz
) s実施例 8 s−(iH−テトラゾルー5−イル)−2,5−シクロ
ヘキセノクロモンのナトリウム塩を下記のように調製し
た。
) s実施例 8 s−(iH−テトラゾルー5−イル)−2,5−シクロ
ヘキセノクロモンのナトリウム塩を下記のように調製し
た。
&)実施例7(a)で調製したニトリルα432、アジ
化ナトリウム(o、 s 2 t )及びモルホリン塩
酸塩(t o Oy )をモルホリン(50ゴ)中で8
時間還流した。冷却した溶液を水(1007)中に注ぎ
濃塩酸で中和し、そしてろ過して融点 −227〜22
9℃のクリーム色の粉末として所望の5−(IH−テト
ラゾルー5−イル)−2゜3−シクロヘキセノクロモン
を得た。ろ液をクロロホルムで抽出して更に粉末(全体
で570〜)を得た。このものをアセトンから再結晶し
て融点252〜265℃の微細な白色針状物を得た。
化ナトリウム(o、 s 2 t )及びモルホリン塩
酸塩(t o Oy )をモルホリン(50ゴ)中で8
時間還流した。冷却した溶液を水(1007)中に注ぎ
濃塩酸で中和し、そしてろ過して融点 −227〜22
9℃のクリーム色の粉末として所望の5−(IH−テト
ラゾルー5−イル)−2゜3−シクロヘキセノクロモン
を得た。ろ液をクロロホルムで抽出して更に粉末(全体
で570〜)を得た。このものをアセトンから再結晶し
て融点252〜265℃の微細な白色針状物を得た。
(測定値:C962,54;H04,57;N。
21、08 : C14H12N+Ch に対する計
算値:C,6268;H,4,51;N、2n89)。
算値:C,6268;H,4,51;N、2n89)。
γmax(KBr):2800−2500(CHN4)
。
。
1 659(Co)t*−” 、 δ (60M
Hz ) 。
Hz ) 。
CDCl、): 18−2.0(m、4H,2XC)X
2);2,3−2.9 (m −4H−2X CH2)
; l 60 (d d −jH,5−HIJ5.6
=7eJ5.、=2Hz);7.79(t 、IH,6
−H,J=7Hz ); C75(dd、IH,7−H
,J6.、=7H2)。
2);2,3−2.9 (m −4H−2X CH2)
; l 60 (d d −jH,5−HIJ5.6
=7eJ5.、=2Hz);7.79(t 、IH,6
−H,J=7Hz ); C75(dd、IH,7−H
,J6.、=7H2)。
b)上記のテトラゾール(α195J )を希釈炭酸水
素ナトリウム溶液1当量に溶解させた。この溶液を木炭
で処理し−ろ過し、そして乾固するまで、a縮して融点
286〜285℃Ca)の淡黄色の粉末として9Anの
化合物である5−(IH−テトラゾルー5−イル)−2
,3−シクロヘキセノクロモンナトリウム塩(0,25
5r、95%)を得た。(測定値二C,51,85;H
,4,47;Na16−84 + N a o 675
v Cl4H11NILN40262H20に対する
計算値:C,51,55;H。
素ナトリウム溶液1当量に溶解させた。この溶液を木炭
で処理し−ろ過し、そして乾固するまで、a縮して融点
286〜285℃Ca)の淡黄色の粉末として9Anの
化合物である5−(IH−テトラゾルー5−イル)−2
,3−シクロヘキセノクロモンナトリウム塩(0,25
5r、95%)を得た。(測定値二C,51,85;H
,4,47;Na16−84 + N a o 675
v Cl4H11NILN40262H20に対する
計算値:C,51,55;H。
4.63;N、17.17;Na、7.04)。
γmax:5600−1100s巾広(H,O);16
4011巾広(Co)m−’、 δ(60MHz。
4011巾広(Co)m−’、 δ(60MHz。
D20):1.6−1.8 (m、4H,2XCH2)
; 2,3(m * 2 Hm + −(−Hz )
; 27 (m 、2 H* 4−CH2);7.12
(dd+ IH*り−H1J5,6−7@J、、=2H
z);7..43(t、6−H。
; 2,3(m * 2 Hm + −(−Hz )
; 27 (m 、2 H* 4−CH2);7.12
(dd+ IH*り−H1J5,6−7@J、、=2H
z);7..43(t、6−H。
、r=7uz):Zs5(aa、+n、7−a。
J、、a”7Hz)。
本発明の化合物はかかる治療を必要とする個体において
アレルギー状態、例えば喘息を緩和する際に有用である
。レリえは、初期のアレルギー性症状を防止するために
1つまたはそれ以上の化合物を予防的に用いることがで
きる。このような個体に治療的に有効な抗アレルギー量
の本発明による化合物を投与することにより抗アレルギ
ー効果が生じる0本明細書に用いる「個体」なる用語は
人間または人間に対するモデルである実験動物を意味す
る。「治療的に有効値」なる用語は個体においてアレル
ギー性応答を抑制するに有効である投薬量または一連の
投薬量を意味する。本発明の抗アレルギー剤の使用に対
する医学的症候は個体におけるアレルギーまたはアレル
ギー発現を治療することか望ましいいずれかの状態であ
る。必要とされる治療量は個体または症候に依存して変
わるが、この意は過度な実験をせずに本分野に精通せる
者により容易に求められる。抗アレルギー性化合物の投
与に対する投与形態は製剤科学において認められた方法
により調製することができ、そして代表的には約α1〜
約40重量裂の1つまたはそれ以上の式Iの化合物が含
まれるであろう。好ましくは1本発明の化合物は経口的
に投与することができるが、吸入または注射の如き他の
適当な投与径路を用いることもできる。
アレルギー状態、例えば喘息を緩和する際に有用である
。レリえは、初期のアレルギー性症状を防止するために
1つまたはそれ以上の化合物を予防的に用いることがで
きる。このような個体に治療的に有効な抗アレルギー量
の本発明による化合物を投与することにより抗アレルギ
ー効果が生じる0本明細書に用いる「個体」なる用語は
人間または人間に対するモデルである実験動物を意味す
る。「治療的に有効値」なる用語は個体においてアレル
ギー性応答を抑制するに有効である投薬量または一連の
投薬量を意味する。本発明の抗アレルギー剤の使用に対
する医学的症候は個体におけるアレルギーまたはアレル
ギー発現を治療することか望ましいいずれかの状態であ
る。必要とされる治療量は個体または症候に依存して変
わるが、この意は過度な実験をせずに本分野に精通せる
者により容易に求められる。抗アレルギー性化合物の投
与に対する投与形態は製剤科学において認められた方法
により調製することができ、そして代表的には約α1〜
約40重量裂の1つまたはそれ以上の式Iの化合物が含
まれるであろう。好ましくは1本発明の化合物は経口的
に投与することができるが、吸入または注射の如き他の
適当な投与径路を用いることもできる。
経口投与に対して、1つまたはそれ以上の式Iの化合物
は例えばレミントンズ・ファーマシューテイ力ル0サイ
エンシズ(Remington’ aPharmace
utical Scienceg)1第14版t19
70に記載される通常の方法によシ調製し得る錠剤、硬
ゼラチン−!たは軟弾性カプセル剤〜懸濁剤、乳剤、水
性及び非水性液剤などに調製することができる1例えば
S 1つまたはそれ以上の式■の化合物に加えて、錠剤
化された投与形態は種々の希釈剤、結合剤、潤滑剤、膨
化剤または着色剤及び香味剤も含むことができる。適当
な希釈剤にはリン酸二カルシウム1リン酸カルシウム曳
ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム
1乾t#殿粉及び粉末ショ糖が含まれる1通常使用され
る結合剤の例には殿粉、ゼラチン、種々の糖、メチルモ
ルロース1カルがキシメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドンなどがある。また潤滑剤例えばタルク、ステア
リン酸マグネシウム及びステアリン酸゛カルシウム、並
びに膨化剤例えば殿粉、粘土、セルロースまたはゴムが
通常用いられる。
は例えばレミントンズ・ファーマシューテイ力ル0サイ
エンシズ(Remington’ aPharmace
utical Scienceg)1第14版t19
70に記載される通常の方法によシ調製し得る錠剤、硬
ゼラチン−!たは軟弾性カプセル剤〜懸濁剤、乳剤、水
性及び非水性液剤などに調製することができる1例えば
S 1つまたはそれ以上の式■の化合物に加えて、錠剤
化された投与形態は種々の希釈剤、結合剤、潤滑剤、膨
化剤または着色剤及び香味剤も含むことができる。適当
な希釈剤にはリン酸二カルシウム1リン酸カルシウム曳
ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム
1乾t#殿粉及び粉末ショ糖が含まれる1通常使用され
る結合剤の例には殿粉、ゼラチン、種々の糖、メチルモ
ルロース1カルがキシメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドンなどがある。また潤滑剤例えばタルク、ステア
リン酸マグネシウム及びステアリン酸゛カルシウム、並
びに膨化剤例えば殿粉、粘土、セルロースまたはゴムが
通常用いられる。
更に、製薬学的組成物1−1:吸入による投与に適する
形態であることができる。かかる組成物は通常の噴霧器
によりエアロゾル(aerosol) として投与す
る際に水または適当なアルコール中の活性成分の懸濁液
または溶液からなることができる。
形態であることができる。かかる組成物は通常の噴霧器
によりエアロゾル(aerosol) として投与す
る際に水または適当なアルコール中の活性成分の懸濁液
または溶液からなることができる。
また、この組成物は加圧された容器からエアロゾルとし
て投右される通常の液化された抛射薬中の活性成分の懸
濁液または溶液からなることもてきる。またこの組成物
は粉末吸入器から投与される際に固体希釈剤中の固体活
性成分からなることができる。また他の投与径路、例え
ば直腸生薬、静脈内注射または注入を用いることもでき
る。
て投右される通常の液化された抛射薬中の活性成分の懸
濁液または溶液からなることもてきる。またこの組成物
は粉末吸入器から投与される際に固体希釈剤中の固体活
性成分からなることができる。また他の投与径路、例え
ば直腸生薬、静脈内注射または注入を用いることもでき
る。
また製薬学的組成物は式Iの化合物に加えてアレルギー
またはアレルギー性発現の防止または治療に有用々もの
として公知の他の成分を含むこともできる。かかる成分
は例えば種々の抗ヒスタミン剤例えばシプロヘプタジン
ーピリペンザミン1マレイン酸デクスクロルフエニラミ
ン、メタビリレンまたはプロメタシン;β−アドレナリ
ン性タイプの気管支拡張器例えば硫酸テルブタリン、メ
タプロテレノール、インエタリンメシレート、及びイソ
プロテレノール並びに他の交感神経興奮性気管支拡張器
を含むことができる。
またはアレルギー性発現の防止または治療に有用々もの
として公知の他の成分を含むこともできる。かかる成分
は例えば種々の抗ヒスタミン剤例えばシプロヘプタジン
ーピリペンザミン1マレイン酸デクスクロルフエニラミ
ン、メタビリレンまたはプロメタシン;β−アドレナリ
ン性タイプの気管支拡張器例えば硫酸テルブタリン、メ
タプロテレノール、インエタリンメシレート、及びイソ
プロテレノール並びに他の交感神経興奮性気管支拡張器
を含むことができる。
本発明の化合物の抗アレルギー性活性は本明細書に参考
として併記されるライフ・サイエンシズ(Life 5
ciences)、1.465頁(1963)及びイム
ノロジ=(Immunology)、12.115頁(
1967)に記載により行われる受動(passive
)皮膚アナフィラキシ−(ana−phylax+s)
反応(PCA反応)により測定した。牡のりスター・ツ
ーデッド(Ltater−Hooded) ラットを
脱毛し、そしてオフ9ルブミンに対するIgE抗体を含
むラット血清の希釈液を用いて皮肉注射した。24時間
後にこのラットを抗原(オパルブミン)及び青色の指示
染料の静脈内注射で攻撃した。ラットの背中の個別の青
色の部分(指示薬から)の大きさを観察して受動皮膚ア
ナフィラキシ−反応を測定した。攻撃と同時に、試験す
る化合物の各々に対する50%抑制濃度(I’C30)
を測定するためにラットの1つの群に種々の濃度の試験
化合物(即ち式Iの化合物)を注射(静脈内に)した。
として併記されるライフ・サイエンシズ(Life 5
ciences)、1.465頁(1963)及びイム
ノロジ=(Immunology)、12.115頁(
1967)に記載により行われる受動(passive
)皮膚アナフィラキシ−(ana−phylax+s)
反応(PCA反応)により測定した。牡のりスター・ツ
ーデッド(Ltater−Hooded) ラットを
脱毛し、そしてオフ9ルブミンに対するIgE抗体を含
むラット血清の希釈液を用いて皮肉注射した。24時間
後にこのラットを抗原(オパルブミン)及び青色の指示
染料の静脈内注射で攻撃した。ラットの背中の個別の青
色の部分(指示薬から)の大きさを観察して受動皮膚ア
ナフィラキシ−反応を測定した。攻撃と同時に、試験す
る化合物の各々に対する50%抑制濃度(I’C30)
を測定するためにラットの1つの群に種々の濃度の試験
化合物(即ち式Iの化合物)を注射(静脈内に)した。
他のラットの群に公知の抗アレルギー剤であり1かくて
能動対照として作用する静脈内ナトリウムクロモグリケ
ート(SCG)を投与した。この試験の結果を第1表に
示し、ここに試験化合物及びSCGに対するIC!oは
体重1−当りのマイクロモルで表わす。
能動対照として作用する静脈内ナトリウムクロモグリケ
ート(SCG)を投与した。この試験の結果を第1表に
示し、ここに試験化合物及びSCGに対するIC!oは
体重1−当りのマイクロモルで表わす。
第1表
(マイクロモル/V4で表わすIC,。)18、
10、46.6 2 15,3 2.1 5 q、 6 3.64 5
、 Q 1.85 + 0.0
2.16 16,3 2−1 1水性塩酸を有するオキサミン酸誘導体(即ち2,3−
シクロヘキセノクロモン−5−オキサミン酸)はSCG
対照に対する24マイクロモル/Kgと比較シて11.
2マイクロモル/KfのIC5oを有していた。
10、46.6 2 15,3 2.1 5 q、 6 3.64 5
、 Q 1.85 + 0.0
2.16 16,3 2−1 1水性塩酸を有するオキサミン酸誘導体(即ち2,3−
シクロヘキセノクロモン−5−オキサミン酸)はSCG
対照に対する24マイクロモル/Kgと比較シて11.
2マイクロモル/KfのIC5oを有していた。
上記の実質的に同様の方法に従って1種々の試験化合物
(即ち式Iの化合物の経口活性を測定した。上記の抗原
攻撃の60分前に、somy/Kfの投薬量の1つの試
験化合物を胃内に投与し1そして経皮性アナフィラキシ
−反り巳を測定した(試験化合物を投与しない対照動物
と比較)、この試験の結果を第2表に示し、そして対照
に対するアナフィラキシ−反応のチ抑制率として表わす
。
(即ち式Iの化合物の経口活性を測定した。上記の抗原
攻撃の60分前に、somy/Kfの投薬量の1つの試
験化合物を胃内に投与し1そして経皮性アナフィラキシ
−反り巳を測定した(試験化合物を投与しない対照動物
と比較)、この試験の結果を第2表に示し、そして対照
に対するアナフィラキシ−反応のチ抑制率として表わす
。
第2表
18、 27
8実施例1の化合物を゛水性塩酸で処理して調製したオ
キサミン酸誘導体(即ち2,3−シクロヘキセノクロモ
ン−5−オキサミン酸)は27%のPCA反応の抑制率
を示し、た。
キサミン酸誘導体(即ち2,3−シクロヘキセノクロモ
ン−5−オキサミン酸)は27%のPCA反応の抑制率
を示し、た。
これらのデータは60■/−の濃度で投与した場合に試
験したすべての化合物は経口的抗アレルギー活性を有利
に表わすことを示している。更に、公知の経口的に活性
な抗アレルギー剤でおるドキサシトラゾール及びプロキ
シクロミルを用いて同様の試験方法をくり返して行った
場合、各々の化合物に対して10%よシ少ないPCA反
応の抑制率が観察され/こ。
験したすべての化合物は経口的抗アレルギー活性を有利
に表わすことを示している。更に、公知の経口的に活性
な抗アレルギー剤でおるドキサシトラゾール及びプロキ
シクロミルを用いて同様の試験方法をくり返して行った
場合、各々の化合物に対して10%よシ少ないPCA反
応の抑制率が観察され/こ。
マスト細胞からのスパスモダンのアレルギー性放出(ヒ
スタミン特異的に)の抑制を測定することにより本発明
の化合物の抗アレルギー活性を更に示した。
スタミン特異的に)の抑制を測定することにより本発明
の化合物の抗アレルギー活性を更に示した。
24 時間前ニ抗原(シニトロフェニルーオバルプミン
)に受動的に増感された腹膜マスト細胞を洗浄(lav
age)により得た。細胞の貯槽(pool)を10匹
またはそれ以上のラットから調製し、そして部分標本(
100μt)をポリエチレン管中に分配した。各々の管
に一定量(1μ?)の抗原(ジニトロフェニル−牛血清
アルブミン)と−緒に第5表に示す濃度で試験化合物の
1つを加えた。
)に受動的に増感された腹膜マスト細胞を洗浄(lav
age)により得た。細胞の貯槽(pool)を10匹
またはそれ以上のラットから調製し、そして部分標本(
100μt)をポリエチレン管中に分配した。各々の管
に一定量(1μ?)の抗原(ジニトロフェニル−牛血清
アルブミン)と−緒に第5表に示す濃度で試験化合物の
1つを加えた。
各々の処理を少なくとも6本の管中でくり返して行った
。すべての管を37℃で10分間培養した。
。すべての管を37℃で10分間培養した。
マスト細胞を遠心分離により沈殿ζせ1そして上澄液を
除去した。抗体の添加の結果として放出でれたヒスタミ
ンの濃度をケイ光光度的に測定し、そして次式を用いて
薬剤が存在しない際に放出されるヒスタミンの濃度と比
較した: ここにd−試験化合物の存在下でのヒスタミン放出、 a−抗原が一緒に存在する際のヒスタミン放出、及び S−食塩または薬剤賦形莱(即ち対照)の存在下でのヒ
スタミン放出。
除去した。抗体の添加の結果として放出でれたヒスタミ
ンの濃度をケイ光光度的に測定し、そして次式を用いて
薬剤が存在しない際に放出されるヒスタミンの濃度と比
較した: ここにd−試験化合物の存在下でのヒスタミン放出、 a−抗原が一緒に存在する際のヒスタミン放出、及び S−食塩または薬剤賦形莱(即ち対照)の存在下でのヒ
スタミン放出。
この試験の結果を第3表に示し、そして上記の方法で使
用される試験化合物の各々の濃度(モル)に対するスパ
スモグン放出のチ抑制率として表わす。
用される試験化合物の各々の濃度(モル)に対するスパ
スモグン放出のチ抑制率として表わす。
第3表 マスト細胞ヒスタミン放出のチ抑制率1
10−6 12.01[1−”
12.6 10−’ i α9 1Q−” 7a6 10−2 85.7 5 10−’ α21Q−1
′ 106 10−’ 57.6 1.0−” 95.1 10−2 92・9 5 10−’ 3a710−6
2.7 40−’ 40.8 10−’ 74.8 10−2 96.7 6 10−’ 4.410−
’ 3.7 10−’ 44.1 10−s 86.9 10−2 95.1 これらの結果は試験したすべての化合物が10−6モル
以下の濃度でマスト細胞顆粒減少を抑制することを示し
ている。更に〜このデータはこれらの化合物がスノクス
モヶ゛ン放出の抑制により気管支喘息の如きアレルギー
反応の処置に有用であり得ることを示唆している。
10−6 12.01[1−”
12.6 10−’ i α9 1Q−” 7a6 10−2 85.7 5 10−’ α21Q−1
′ 106 10−’ 57.6 1.0−” 95.1 10−2 92・9 5 10−’ 3a710−6
2.7 40−’ 40.8 10−’ 74.8 10−2 96.7 6 10−’ 4.410−
’ 3.7 10−’ 44.1 10−s 86.9 10−2 95.1 これらの結果は試験したすべての化合物が10−6モル
以下の濃度でマスト細胞顆粒減少を抑制することを示し
ている。更に〜このデータはこれらの化合物がスノクス
モヶ゛ン放出の抑制により気管支喘息の如きアレルギー
反応の処置に有用であり得ることを示唆している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Xは−O−、−S−及び−SO_2−よりなる基
から選らばれ; R_1及びR_2は各々独立してHまたは炭素原子1〜
4個を有する低級アルキルであるか、或いはC_2及び
C_3と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するシクロヘキサン環を形成し、ここにR_3及び
R_4は各々独立してHまたは炭素原子1〜4個を有す
る低級アルキルである、 の化合物及びその薬理学的に許容し得る無毒性塩。 2、XがOであり、そしてR_3及びR_4がHである
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、XがOであり、R_3がC_2H_5であり、そし
てR_4がHである特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 4、XがOであり、そしてR_3及びR_4がCH_3
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5、Xが−SO_2−であり、そしてR_3及びR_4
がCH_3である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6、XがSであり、そしてR_3及びR_4がCH_3
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7、XがOであり、そしてR_1及びR_2がCH_3
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8、ナトリウム2,3−シクロヘキセノクロモン−5−
オキサメートである特許請求の範囲第2項記載の化合物
。 9、ナトリウム2,3−(4′−エチルシクロヘキセノ
)クロモン−5−オキサメートである特許請求の範囲第
3項記載の化合物。 10、ナトリウム2,3−(4′,4′−ジメチルシク
ロヘキセノ)クロモン−5−オキサメートである特許請
求の範囲第4項記載の化合物。 11、ナトリウム2,3−(4′,4′−ジメチルシク
ロヘキセノ)チオクロモン−5−オキサメート−1,1
−ジオキシドである特許請求の範囲第5項記載の化合物
。 12、ナトリウム2,3−(4′,4′−ジメチルシク
ロヘキセノ)チオクロモン−5−オキサメートである特
許請求の範囲第6項記載の化合物。 13、ナトリウム2,3−ジメチルクロモン−5−オキ
サメートである特許請求の範囲第7項記載の化合物。 14、有効な抗アレルギー量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Xは−O−、−S−及び−SO_2−よりなる群
から選らばれ; R_1及びR_2は各々独立してHまたは炭素原子1〜
4個を有する低級アルキルであるか、或いはC_2及び
C_3と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のシクロヘキサン環を形成し、ここに R_3及びR_4は各々独立してHまたは炭素原子1〜
4個を有する低級アルキルである、 の化合物又はその薬理学的に許容し得る無毒性塩を個体
に投与することを特徴とする、かかる治療が適応される
個体における抗アレルギー性効果を生じさせる治療方法
。 15、喘息を有する個体に化合物を投与して抗アレルギ
ー効果を生じさせる特許請求の範囲第9項記載の治療方
法。 16、投与する化合物がナトリウム2,3−シクロヘキ
セノクロモン−5−オキサメートである特許請求の範囲
第15項記載の治療方法。 I7、投与する化合物がナトリウム2,3−(4′−エ
チルシクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメートであ
る特許請求の範囲第15項記載の治療方法。 18、投与する化合物がナトリウム2,3−(4′,4
′−ジメチルシクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメ
ートである特許請求の範囲第15項記載の治療方法。 19、投与する化合物がナトリウム2,3−(4′,4
′−ジメチルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オキ
サメート−1,1−ジオキシドである特許請求の範囲第
15項記載の治療方法。 20、投与する化合物がナトリウム2,3−(4′,4
′−ジメチルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オキ
サメートである特許請求の範囲第15項記載の治療方法
。 21、投与する化合物がナトリウム2,3−ジメチルク
ロモン−5−オキサメートである特許請求の範囲第15
項記載の治療方法。 22、抗アレルギー的有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Xは−O−、−S−及び−SO_2−よりなる群
から選らばれ; R_1及びR_2は各々独立してHまたは炭素原子1〜
4個を有する低級アルキルであるか、或いはC_2及び
C_3と一緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するシクロヘキサン環を形成し、ここにR_3及び
R_4は各々独立してHまたは炭素原子1〜4個を有す
る低級アルキルである、 の化合物又はその薬理学的に許容し得る無毒性塩と製薬
学的に許容し得るアジユバンドを含有してなる製薬学的
組成物。 26、化合物がナトリウム2,3−シクロヘキセノクロ
モン−5−オキサメートである特許請求の範囲第22項
記載の製薬学的組成物。 24、化合物がナトリウム2,3−(4′−エチルシク
ロヘキセノ)クロモン−5−オキサメートである特許請
求の範囲第22項記載の製薬学的組成物。 25、化合物がナトリウム2,3−(4′,4′−ジメ
チルシクロヘキセノ)クロモン−5−オキサメートであ
る特許請求の範囲第22項記載の製薬学的組成物。 26、化合物がナトリウム2,3−(4′,4′−ジメ
チルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オキサメート
−1,1−ジオキシドである特許請求の範囲第22項記
載の製薬学的組成物。 27、化合物がナトリウム2,3−(4′,4′−ジメ
チルシクロヘキセノ)チオクロモン−5−オキサメート
である特許請求の範囲第22項記載の製薬学的組成物。 28、化合物がナトリウム2,3−ジメチルクロモン−
5−オキサメートである特許請求の範囲第22項記載の
製薬学的組成物。 29、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Bは−NHCOC(CH_3)_3、1,3−オ
キサゾリニル及び−CONHRよりなる群から選らばれ
、ここにRはメチル、フェニルまたはt−ブチルであり
;YはCO_2H、CHO、CO_2R′及びCOR′
よりなる群から選らばれ、ここにR′は炭素原子1〜4
個を有する低級アルキルであり;そしてAはHまたはテ
トラヒドロピランである の化合物。 30、(a)3−アミノフェノールをアミノ保護成分と
反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Bは上に定義した意味を有する、 の化合物を生成させ; (b)(a)の生成物をヒドロキシ保護成分と反応させ
て式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、THPはテトラヒドロピランを表わす、の化合物
を生成させ;そして (c)(b)の化合物をリチエート化剤及び該Y成分を
含む化合物と反応させる工程からなる特許請求の範囲第
29項記載の化合物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/615,042 US4571405A (en) | 1984-05-29 | 1984-05-29 | Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor |
US615042 | 1984-05-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6178A true JPS6178A (ja) | 1986-01-06 |
JPS6352029B2 JPS6352029B2 (ja) | 1988-10-17 |
Family
ID=24463776
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60108472A Granted JPS6178A (ja) | 1984-05-29 | 1985-05-22 | 5‐置換クロモン類及びチオクロモン類 |
JP62005151A Granted JPS62252753A (ja) | 1984-05-29 | 1987-01-14 | 1,2,3−三置換ベンゼン類及びその製造法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62005151A Granted JPS62252753A (ja) | 1984-05-29 | 1987-01-14 | 1,2,3−三置換ベンゼン類及びその製造法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
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