JPS6178396A - 新規α‐グルコシダーゼ抑制剤およびその製法 - Google Patents
新規α‐グルコシダーゼ抑制剤およびその製法Info
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- JPS6178396A JPS6178396A JP60193299A JP19329985A JPS6178396A JP S6178396 A JPS6178396 A JP S6178396A JP 60193299 A JP60193299 A JP 60193299A JP 19329985 A JP19329985 A JP 19329985A JP S6178396 A JPS6178396 A JP S6178396A
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な、生物学的に活性なプソイドオリゴ糖お
よびその生理学的に受容しうる塩に関する。このものは
α−グルコンダーゼ抑制性質、すなわち例えばα−アミ
ラーゼ抑制性質およびジサッカリダーゼ抑制性質を有し
そしてそれゆえヒトおよび動物の医薬、動物の食料なら
びに殿粉のバイオテクノロジーに使用されうる。
よびその生理学的に受容しうる塩に関する。このものは
α−グルコンダーゼ抑制性質、すなわち例えばα−アミ
ラーゼ抑制性質およびジサッカリダーゼ抑制性質を有し
そしてそれゆえヒトおよび動物の医薬、動物の食料なら
びに殿粉のバイオテクノロジーに使用されうる。
本発明によるプソイドオリゴ糖は下記式Ｉを有する。
このものは塩基特性ならびに遭元性質を有しそして分子
式Ｃ４４Ｈ７４Ｎ２０５０ ＊分子ｉｔ １１１０ Ｋ
相当する。このプソイドオリゴ砧は以下の記載にンい
て抑制剤ＡＩ −５６６２としても表示される。本発明
は抑制剤ＡＩ −５６６２ならびにその生理学的に受容
しうる酸七の塩に関するものである。
式Ｃ４４Ｈ７４Ｎ２０５０ ＊分子ｉｔ １１１０ Ｋ
相当する。このプソイドオリゴ砧は以下の記載にンい
て抑制剤ＡＩ −５６６２としても表示される。本発明
は抑制剤ＡＩ −５６６２ならびにその生理学的に受容
しうる酸七の塩に関するものである。
本発明はさらに式■を有するプソイドオリゴ糖の製法、
式Ｉの化合物を含有する医薬製剤ならびに薬剤、診断剤
および試薬としてのそれらの使用にも関する。
式Ｉの化合物を含有する医薬製剤ならびに薬剤、診断剤
および試薬としてのそれらの使用にも関する。
式■を有するプソイドオリゴ砧の製法は式■のプソイド
オリゴ砧を産生ずるストレプトミセス科の菌を発酵培地
中法部培養法で培養し、プソイドオリゴ糖を菌糸体また
は培養Ｐ液からそれ自体知られた方法で単離しそして精
製することからなる。ストレプトミセス科の菌のうちで
はストレフトミセス・ノボ・スペシーズ（Ｓｔｒｅｐｔ
。
オリゴ砧を産生ずるストレプトミセス科の菌を発酵培地
中法部培養法で培養し、プソイドオリゴ糖を菌糸体また
は培養Ｐ液からそれ自体知られた方法で単離しそして精
製することからなる。ストレプトミセス科の菌のうちで
はストレフトミセス・ノボ・スペシーズ（Ｓｔｒｅｐｔ
。
ｍｙｃｅｓ ｎｏｖ、５ｐｅｃ、）ＦＨ１７１７が適当
である。この菌株は西ドイツ微生物収集機関（ＤＳＭ）
において登録番号ＤＳＭ３０［１６の下に寄託されてい
る。しかしまた、この菌株の変異体および突然変異体も
抑制剤ＡＩ −５６６２の取得に使用されうる。
である。この菌株は西ドイツ微生物収集機関（ＤＳＭ）
において登録番号ＤＳＭ３０［１６の下に寄託されてい
る。しかしまた、この菌株の変異体および突然変異体も
抑制剤ＡＩ −５６６２の取得に使用されうる。
このストレプトミセスＰＨ１７１７、Ｄ８Ｍ３００６、
の分類学的性質は、「パージエイズ・マニュフル・オプ
・デターミネーテイブ・バクテリオロジー（Ｂａｒｇｌ
ｙ’ ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔ
ｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ月第８版、ウィリアム
ス・アンド・ウイルキンスコーポレーション（Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｃｏｒｐ、）出版、ボル
チモア（Ｂａｘｔｉｍｏｒｅ ） 。
の分類学的性質は、「パージエイズ・マニュフル・オプ
・デターミネーテイブ・バクテリオロジー（Ｂａｒｇｌ
ｙ’ ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔ
ｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ月第８版、ウィリアム
ス・アンド・ウイルキンスコーポレーション（Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｃｏｒｐ、）出版、ボル
チモア（Ｂａｘｔｉｍｏｒｅ ） 。
１９７４年、によるストレプトミセス科についての記載
ともまたは他の文献上知られた記載とも合致しない。記
載された菌株に対する相異は実質上生理学的な特徴にあ
る。下記第１表には生態学的特徴および生理学的調査結
果が示される。
ともまたは他の文献上知られた記載とも合致しない。記
載された菌株に対する相異は実質上生理学的な特徴にあ
る。下記第１表には生態学的特徴および生理学的調査結
果が示される。
第１表
ストレプトミセスノボスはシーズ
空気中の菌糸体の色 灰 色同定
ストレプトミセス種基質菌糸体
の色 内部色素 黒 外部色素 黒ずんだ胞子鎖の形
態 ＲＡ／ Ｓ胞子表面
平 滑メラニン形成 複合物 十合成
十 源利用スにクトル グルコース ＋アラビノ
ース ＋キシロース
＋フルクトース
（ト）ラムノース
＋乳 糖
−蔗 糖
（ト）ラフィノース （１）
マンニット ｌイノジッ
ト −−６〜 酸系列 グルコネート ＋シトレー
ト −マロネート
−マレート
＋ラクテート
＋アキサレート ＋酸
形成 −巨大分子の利用 ゼラチン ＋溶 血
］ん卵
黄反応 （レシトビテリン反応） −
真珠層 ５蛋白分解
７尿素分解
十ナイトレート１２
＋ナイトライドＬＰ
＋３ｊＩ −アラ
ントイン崩壊 １工スクリン分
解 子馬尿酸分解
け）フオゲスープロスカウエル ＮａＣａ−抵抗（％） ４十 抗生物質活性（抑制ｍｍ） ニジエリビア・コリ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｌ）ＤＳＭ ６８２
−プソイドモナス・アエルギノサ゛。
ストレプトミセス種基質菌糸体
の色 内部色素 黒 外部色素 黒ずんだ胞子鎖の形
態 ＲＡ／ Ｓ胞子表面
平 滑メラニン形成 複合物 十合成
十 源利用スにクトル グルコース ＋アラビノ
ース ＋キシロース
＋フルクトース
（ト）ラムノース
＋乳 糖
−蔗 糖
（ト）ラフィノース （１）
マンニット ｌイノジッ
ト −−６〜 酸系列 グルコネート ＋シトレー
ト −マロネート
−マレート
＋ラクテート
＋アキサレート ＋酸
形成 −巨大分子の利用 ゼラチン ＋溶 血
］ん卵
黄反応 （レシトビテリン反応） −
真珠層 ５蛋白分解
７尿素分解
十ナイトレート１２
＋ナイトライドＬＰ
＋３ｊＩ −アラ
ントイン崩壊 １工スクリン分
解 子馬尿酸分解
け）フオゲスープロスカウエル ＮａＣａ−抵抗（％） ４十 抗生物質活性（抑制ｍｍ） ニジエリビア・コリ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｌ）ＤＳＭ ６８２
−プソイドモナス・アエルギノサ゛。
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｅａ）Ｄ
ＳＭ ５００７１ −コリネバクチリウム・ボビ
ス （Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）
−スタフイロコックス・オーレウス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＤＳ
Ｍ ３４６ −Ａｆｈｘ−七しウス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕ８ｃｅｒｅｕｓ）ＤＳＭ ４８６
−ムコルψラマニアニス Ｑｖｔｃｏｒ ｒａｍａｎｎｉａｎｉｓ）ＮＲＲＬ
１８３９ −カンジグ・
アルビカンス （Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＮＲＦｔＬ Ｙ
−４７７一温度範囲 ５７ ・ ＋４５
７″口１−＋生育
または陽性反応、 （＋）弱い生育、１非常に弱い生育
、−石柱反応。
ＳＭ ５００７１ −コリネバクチリウム・ボビ
ス （Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）
−スタフイロコックス・オーレウス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＤＳ
Ｍ ３４６ −Ａｆｈｘ−七しウス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕ８ｃｅｒｅｕｓ）ＤＳＭ ４８６
−ムコルψラマニアニス Ｑｖｔｃｏｒ ｒａｍａｎｎｉａｎｉｓ）ＮＲＲＬ
１８３９ −カンジグ・
アルビカンス （Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＮＲＦｔＬ Ｙ
−４７７一温度範囲 ５７ ・ ＋４５
７″口１−＋生育
または陽性反応、 （＋）弱い生育、１非常に弱い生育
、−石柱反応。
第１表に示されるようなストレプトミセス種は文献中に
まだ記載されていない。従ってストレプトミセスＦＭ１
７１７は新規である。それゆえ本発明はまたストレプト
ミセス・ノボ・スＲシーズＦＨ１７１７，ＤＳＭ６００
６、にも関する。
まだ記載されていない。従ってストレプトミセスＦＭ１
７１７は新規である。それゆえ本発明はまたストレプト
ミセス・ノボ・スＲシーズＦＨ１７１７，ＤＳＭ６００
６、にも関する。
抑制剤ＡＩ −５６６２を皐得する場合好都合にけ以下
のようにして操作する。
のようにして操作する。
ストレプトミセス・ノボ・スズシーズＦＨ１７１７を水
性栄養培地中で浸漬２よび好ましくは好気性条件下に、
充分な濃度の抑制剤Ａｌ−５６６２が得られるまで培養
する。栄養培地は一力では例えば炭水化物のような炭素
源を、他方では栄養塩および適当な窒素化合物例えば蛋
白含有物質が包含される窒素源を含有する。好ましい炭
素供給化合物はグルコース、蔗糖、グリセリン、麦芽抽
出物、殿粉、油、脂肪等である。好ましい窒素供給物質
は例えばコーンステイープリカー、酵母抽出物、大豆粉
、フィツシュミール。
性栄養培地中で浸漬２よび好ましくは好気性条件下に、
充分な濃度の抑制剤Ａｌ−５６６２が得られるまで培養
する。栄養培地は一力では例えば炭水化物のような炭素
源を、他方では栄養塩および適当な窒素化合物例えば蛋
白含有物質が包含される窒素源を含有する。好ましい炭
素供給化合物はグルコース、蔗糖、グリセリン、麦芽抽
出物、殿粉、油、脂肪等である。好ましい窒素供給物質
は例えばコーンステイープリカー、酵母抽出物、大豆粉
、フィツシュミール。
脱脂粉乳、部分消化カゼインまたは肉抽出物である。い
わゆる「合成的な」栄養溶液も使用されうる。さらに例
えば亜鉛、マグネシウム、鉄、コバルトまたはマンガン
のよう々元素の痕跡を発酵培地中に添加することも有益
でありうる。
わゆる「合成的な」栄養溶液も使用されうる。さらに例
えば亜鉛、マグネシウム、鉄、コバルトまたはマンガン
のよう々元素の痕跡を発酵培地中に添加することも有益
でありうる。
抑制剤Ａｌ−５６６２の生成をもたらす発酵は広い温度
範囲で実施されうる。例えばこれは１０〜４０℃好まし
くは約２０〜５５℃で実施される。
範囲で実施されうる。例えばこれは１０〜４０℃好まし
くは約２０〜５５℃で実施される。
培地のす値は同様に微生物の生育に好ましい値、例えば
ｐＨ４，０〜１０．０好ましくは６．０〜９５に保たれ
る。例えばその定性的および定量的組成のような栄譬培
地の如何、および例えば通気速度、温度または一値のよ
うな発酵条件の如何に応じ、培養溶液中におけるＡｌ−
５６６２の形成は通常約１〜１０日後である。
ｐＨ４，０〜１０．０好ましくは６．０〜９５に保たれ
る。例えばその定性的および定量的組成のような栄譬培
地の如何、および例えば通気速度、温度または一値のよ
うな発酵条件の如何に応じ、培養溶液中におけるＡｌ−
５６６２の形成は通常約１〜１０日後である。
抑制剤ＡＩ −５６６２は菌糸体中ならびに発酵の培養
枦液中の両方に存在する。Ａｌ−５６６２の主要量は一
般に培養Ｆ液中に見出される。それゆえ好ましくは水相
を例えば濾過または遠心分離によシ菌糸体から分離しそ
してプソイドオリゴ糖をそれぞれの相からそれ自体知ら
れた方法で単離しそして精製する。この目的には多数の
方法が適し、例をあげれば、＊１２ｏ５またはシリカケ
゛ルのような無機担体でのクロマトグラフィー、ならび
にイオン交換体、モレキュラーシーブまたは吸着樹脂で
の分離、溶媒沈殿または塩沈殿。
枦液中の両方に存在する。Ａｌ−５６６２の主要量は一
般に培養Ｆ液中に見出される。それゆえ好ましくは水相
を例えば濾過または遠心分離によシ菌糸体から分離しそ
してプソイドオリゴ糖をそれぞれの相からそれ自体知ら
れた方法で単離しそして精製する。この目的には多数の
方法が適し、例をあげれば、＊１２ｏ５またはシリカケ
゛ルのような無機担体でのクロマトグラフィー、ならび
にイオン交換体、モレキュラーシーブまたは吸着樹脂で
の分離、溶媒沈殿または塩沈殿。
限外濾過、フレイブ（Ｏｒａｉｇ）分配等である。
ＡＩ −５６６２の好ましい取得法は、抑制剤を培養Ｐ
液から例えばポリスチレンに基づく適当な樹脂上に吸着
させ、この負荷された樹脂を分離しそして抑制剤ＡＩ
−５６６２を例えば燐酸塩緩衝溶液または酢酸ナトリウ
ム緩衝溶液のような適当な緩衝溶液を用いてまたは場合
によシ水を含有する有機溶媒例えばメタノール、エタノ
ール。
液から例えばポリスチレンに基づく適当な樹脂上に吸着
させ、この負荷された樹脂を分離しそして抑制剤ＡＩ
−５６６２を例えば燐酸塩緩衝溶液または酢酸ナトリウ
ム緩衝溶液のような適当な緩衝溶液を用いてまたは場合
によシ水を含有する有機溶媒例えばメタノール、エタノ
ール。
アセトンしかし好ましくは水性イソプロ・ξノールを用
いて溶離することにより単離することにある。抑制剤を
含有する溶出液を知られた方法で限外Ｆ遇することによ
り濃縮すると、その際同時に脱塩が行われる。ＡＩ −
５６６２のイオン含量の低い水溶液を次にイオン交換体
力ラムーヒそれ自体知られた方法でクロマトグラフィー
することによシ分離する。官能基として一８ｏ５Ｈまた
は一〇〇〇Ｈ基を担持するスチレン−ジビニルベンゼン
−共重合体に基づくか（ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）■
５０またはアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）■Ｃ
Ｇ１２０）または変性されたスルホプロピル−セルロー
スに基づ＜ （ｓｐ−セファデックス（５ｅｐｈａｄｅ
ｘ）■）強または弱酸性陽イオン交換体がイオン交換体
として使用されるのが好ましいがしかしまた多数の他の
商業上入手しつる陽イオン交換体も使用されうる。精製
の次の段階は例えばポリアクリルアミドゲルに基づく〔
バイオゲル（Ｂｉｏｇθ１）■Ｐ−６〕かまたは変性さ
れたセルロースに基づく〔セファデックス（Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘ）■（）−２５）ようなモレキュラーシーブの使
用である。約１１００Ｄａの分子範囲を収集することに
よりα−アミラーゼ抑制物質ＡＩ −５６６２が得られ
る。しかし前記した方法により得られた物質はまだわず
かなる不純物を含有することがち）うる。かかる場合後
からシリカゲルでもう一回分離を実施して精製しうる。
いて溶離することにより単離することにある。抑制剤を
含有する溶出液を知られた方法で限外Ｆ遇することによ
り濃縮すると、その際同時に脱塩が行われる。ＡＩ −
５６６２のイオン含量の低い水溶液を次にイオン交換体
力ラムーヒそれ自体知られた方法でクロマトグラフィー
することによシ分離する。官能基として一８ｏ５Ｈまた
は一〇〇〇Ｈ基を担持するスチレン−ジビニルベンゼン
−共重合体に基づくか（ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）■
５０またはアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）■Ｃ
Ｇ１２０）または変性されたスルホプロピル−セルロー
スに基づ＜ （ｓｐ−セファデックス（５ｅｐｈａｄｅ
ｘ）■）強または弱酸性陽イオン交換体がイオン交換体
として使用されるのが好ましいがしかしまた多数の他の
商業上入手しつる陽イオン交換体も使用されうる。精製
の次の段階は例えばポリアクリルアミドゲルに基づく〔
バイオゲル（Ｂｉｏｇθ１）■Ｐ−６〕かまたは変性さ
れたセルロースに基づく〔セファデックス（Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘ）■（）−２５）ようなモレキュラーシーブの使
用である。約１１００Ｄａの分子範囲を収集することに
よりα−アミラーゼ抑制物質ＡＩ −５６６２が得られ
る。しかし前記した方法により得られた物質はまだわず
かなる不純物を含有することがち）うる。かかる場合後
からシリカゲルでもう一回分離を実施して精製しうる。
溶離剤としては好都合にはｎ−プロパノ−ル／酢酸エテ
ル／水／氷酢酸の量比６１：３：０．５なる混合物が用
いられる。抑制剤を含有する溶出液を合し、真空下に濃
縮しそして凍結乾燥する。かかる生成物の比活性はα−
アミラーゼ抑制剤単位４ｘ１０’／’１％Ｉでろる。
ル／水／氷酢酸の量比６１：３：０．５なる混合物が用
いられる。抑制剤を含有する溶出液を合し、真空下に濃
縮しそして凍結乾燥する。かかる生成物の比活性はα−
アミラーゼ抑制剤単位４ｘ１０’／’１％Ｉでろる。
純粋な抑制剤ＡＩ −５６６２は無色の、無定形のプソ
イドオリゴ糖である。このものは窒素を含有しておりそ
して弱塩基特性を有する。従って抑制剤ＡＩ −５６６
２は例えば水性蟻Ｖ／酢酸混合物のような酸性緩衝液中
における高電圧電気泳動において場イオンとして陰極の
方向へ移動する。本発明による物質はグルコースを結合
された形態で包含している。その酸加水分解によシグル
コースが他の、通常の窒素含有分解生成物と並んで生成
する。さらに抑制剤ＡＩ −５６６２にとってはそれが
還元性質を有することが特徴でア）、これは糖化学に慣
用であるように、例え＝１４− ばトリフェニルテトラゾリウムクロライド＜ＴＴＣ）を
用いて確認されうる。本発明による化合物は前記した式
を有する。この物質は水に容易に溶解する。水溶液中４
００〜２１０ ｎｍで測定された紫外線の吸収スＲクト
ルでは短い波長での末端吸収が示される。赤外線スはク
トルＫＢｒ中は図面に示される。
イドオリゴ糖である。このものは窒素を含有しておりそ
して弱塩基特性を有する。従って抑制剤ＡＩ −５６６
２は例えば水性蟻Ｖ／酢酸混合物のような酸性緩衝液中
における高電圧電気泳動において場イオンとして陰極の
方向へ移動する。本発明による物質はグルコースを結合
された形態で包含している。その酸加水分解によシグル
コースが他の、通常の窒素含有分解生成物と並んで生成
する。さらに抑制剤ＡＩ −５６６２にとってはそれが
還元性質を有することが特徴でア）、これは糖化学に慣
用であるように、例え＝１４− ばトリフェニルテトラゾリウムクロライド＜ＴＴＣ）を
用いて確認されうる。本発明による化合物は前記した式
を有する。この物質は水に容易に溶解する。水溶液中４
００〜２１０ ｎｍで測定された紫外線の吸収スＲクト
ルでは短い波長での末端吸収が示される。赤外線スはク
トルＫＢｒ中は図面に示される。
文献ではシンイドオリゴ糖特性を有する数種のα−グル
コシダーゼ抑制剤がすでに記載されている〔イー・トル
シャイト（ＬＴｒｕｓｃｈｅｉｔ）民地、［アンゲブ・
ヘム（Ａｎｇｅｗ、Ｏｈｅｍ）Ｊ第９３巻第７３８〜７
５５頁（１９８１年）、ティー・タジリ（Ｔ、Ｔｈｊｉ
ｒｉ）民地「アブリフ・ビオル・ケム（Ａｇｒｉｃ、Ｂ
ｉｏｌ。
コシダーゼ抑制剤がすでに記載されている〔イー・トル
シャイト（ＬＴｒｕｓｃｈｅｉｔ）民地、［アンゲブ・
ヘム（Ａｎｇｅｗ、Ｏｈｅｍ）Ｊ第９３巻第７３８〜７
５５頁（１９８１年）、ティー・タジリ（Ｔ、Ｔｈｊｉ
ｒｉ）民地「アブリフ・ビオル・ケム（Ａｇｒｉｃ、Ｂ
ｉｏｌ。
Ｏｈｅｍ、）Ｊ第４７巻第６７１〜６７９頁（１９８３
年）、オヨヒケー・ヨコセ（Ｋ、Ｙｏｋｏθｅ）民地「
シエー・アンチバイオティクス（Ｊ 、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ） Ｊ第３６巻第１１５７〜１１７５頁（１９
８３年）参照〕。
年）、オヨヒケー・ヨコセ（Ｋ、Ｙｏｋｏθｅ）民地「
シエー・アンチバイオティクス（Ｊ 、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ） Ｊ第３６巻第１１５７〜１１７５頁（１９
８３年）参照〕。
その構造式Ｉによるがしかしまたある場合には還元性質
によシ本発明による抑制剤はすべての知られたα−グル
コシダーゼ抑制剤と相異し、従ってこのものは微生物学
的に良好な収量で取得されうる新規物質である。
によシ本発明による抑制剤はすべての知られたα−グル
コシダーゼ抑制剤と相異し、従ってこのものは微生物学
的に良好な収量で取得されうる新規物質である。
本発明による抑制剤ＡＩ −５６６２のα−アミラーゼ
およびジサツカリダーゼ抑制性質は糖尿病および前糖尿
病ならびに脂肪症に対する治療剤としておよびダイエツ
トの補助としての使用の点で重要である。その性質ゆえ
に診断上の目的のための試薬としても価値がある。
およびジサツカリダーゼ抑制性質は糖尿病および前糖尿
病ならびに脂肪症に対する治療剤としておよびダイエツ
トの補助としての使用の点で重要である。その性質ゆえ
に診断上の目的のための試薬としても価値がある。
殿粉を含有する食料品および嗜好品は動物および人間で
血糖上昇をもたらしそしてまたそれによシ膵臓のインシ
ュリン分泌増大をもたらす。
血糖上昇をもたらしそしてまたそれによシ膵臓のインシ
ュリン分泌増大をもたらす。
過血糖症は消化管中でアミラーゼおよびマルターゼの作
用の下に殿粉をグルコースに分解することによう生ずる
。
用の下に殿粉をグルコースに分解することによう生ずる
。
糖尿病患者においては過血糖症が特に著明であり且つ長
時間持続する。
時間持続する。
殿粉摂取後の食餌性過血糖症ならびに過インシュリン血
症は本発明によるα−グルコシグーゼ抑制剤ＡＩ −５
６６２によシ減少されうる。この作用は薬量依存性であ
る。それゆえ本発明によるアミラーゼ抑制剤は糖尿病、
前糖尿病および脂肪症の治療剤としてならびにダイエツ
トの補助に使用されうる。この目的には特に食事時の経
口投与が推奨される。患者の体重ならびにそれぞれの要
求に基づくべき薬用量は１回債当シ約５〜３００１１＃
ｌであシ、好都合には各食事時に摂取される。しかしな
がら薬用量はそれぞれ理由のある場合にはまたそれ以上
またはそれ以下であることもできる。
症は本発明によるα−グルコシグーゼ抑制剤ＡＩ −５
６６２によシ減少されうる。この作用は薬量依存性であ
る。それゆえ本発明によるアミラーゼ抑制剤は糖尿病、
前糖尿病および脂肪症の治療剤としてならびにダイエツ
トの補助に使用されうる。この目的には特に食事時の経
口投与が推奨される。患者の体重ならびにそれぞれの要
求に基づくべき薬用量は１回債当シ約５〜３００１１＃
ｌであシ、好都合には各食事時に摂取される。しかしな
がら薬用量はそれぞれ理由のある場合にはまたそれ以上
またはそれ以下であることもできる。
本発明によるα−グルコシダーゼ抑制剤は特に経口投与
に適する。これは純粋な物質として。
に適する。これは純粋な物質として。
−］ ７−
または生理学的に受容しうる酸との塩として。
または慣用の助剤および付形剤を使用して医薬上の製剤
の形態で使用されうる。ｎｔ＋糖降下性゛または脂質低
下性物質のような他の医薬と組み合せて使用することも
好都合でありうる。比較的分子賃の高い糖類はそのまま
では消化管から吸収されないか、またはとるに足るほど
には吸収されないので、本発明ＶＣよる物質からは何ら
毒物学的に容認し難い副作用は予期されない。従って、
実験動物への＾い量のα−グルコシターゼ抑制剤ＡＩ
−５６６２の経口投与後で何ら目立つ症候は認められ得
なかった。ＡＩ −５６６２の薬理学的作用を検査する
ために、体重２００〜２５０９の絶食させた雄のウィス
ター系ラットに不発明による抑制物質ＡＩ −５６６２
を殿粉２９／＃と同時に経口投与した。α−アミラーゼ
抑制剤の投与前、投与中および投与後に採取された血液
試料中における皿楯濃度を測定することによシ製剤の効
力が実証された。
の形態で使用されうる。ｎｔ＋糖降下性゛または脂質低
下性物質のような他の医薬と組み合せて使用することも
好都合でありうる。比較的分子賃の高い糖類はそのまま
では消化管から吸収されないか、またはとるに足るほど
には吸収されないので、本発明ＶＣよる物質からは何ら
毒物学的に容認し難い副作用は予期されない。従って、
実験動物への＾い量のα−グルコシターゼ抑制剤ＡＩ
−５６６２の経口投与後で何ら目立つ症候は認められ得
なかった。ＡＩ −５６６２の薬理学的作用を検査する
ために、体重２００〜２５０９の絶食させた雄のウィス
ター系ラットに不発明による抑制物質ＡＩ −５６６２
を殿粉２９／＃と同時に経口投与した。α−アミラーゼ
抑制剤の投与前、投与中および投与後に採取された血液
試料中における皿楯濃度を測定することによシ製剤の効
力が実証された。
血ｍ調節と並んで本発明によるポリハプチドを唾液α−
アミラーゼの抑制に使用することもできる。この酵素は
口内における殿粉の消化を生じそしてかくして形成され
た糖は歯のう蝕を促進する。それゆえ本発明による化合
物は虫歯生成の予防または減少に使用されうる。
アミラーゼの抑制に使用することもできる。この酵素は
口内における殿粉の消化を生じそしてかくして形成され
た糖は歯のう蝕を促進する。それゆえ本発明による化合
物は虫歯生成の予防または減少に使用されうる。
これらは生化学的試薬としてならびに診断剤としても使
用されうる。
用されうる。
アミ２−ゼ試験
１アミラ一ゼ抑制剤単位（ＡＩＵ）は試験条件下に２ア
ミラ一ゼ単位（ＡＵ）を５０％まで抑制しうる抑制剤量
として定義される。国際協定によれば１アミラ一ゼ単位
は１分間以内に殿粉中の１μ当量のグルコシド結合を分
解する酵素量である。分解されたグルコシド結合のμ価
は還元糖のμ価としてジニトロサリチル［−用いて測光
的に測定される。データは麦芽糖検量直線に基づき測定
される麦芽糖μモルとして計算される。
ミラ一ゼ単位（ＡＵ）を５０％まで抑制しうる抑制剤量
として定義される。国際協定によれば１アミラ一ゼ単位
は１分間以内に殿粉中の１μ当量のグルコシド結合を分
解する酵素量である。分解されたグルコシド結合のμ価
は還元糖のμ価としてジニトロサリチル［−用いて測光
的に測定される。データは麦芽糖検量直線に基づき測定
される麦芽糖μモルとして計算される。
試験は以下のようにして実施される。
豚の膵臓からのα−アミラーゼおよび試験すべき溶液を
一緒にして−１６，９の２０ミリモル燐酸塩緩衝液１．
Ｑ ＋ｕＱ＋ ＮａＣρ１０ミリモル中で３７℃で１
０〜２０分間予め保温培養する。酵素反応はズルコフス
キ−（Ｚｕｌｋｏｗｓｋｉ ）氏による溶性殿粉（前記
緩衝液中０．２５％） １．０ ｍｆｉの添加により開
始される。正確に１０分間後に反応をジニトロサリチル
酸着色試薬〔ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉ
ｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）社製品、バイオケミカ・
インフォーメーション（Ｂｉｏｃｈｃｏｒｄｃａ−Ｉｎ
ｆｏｎｎａｔｉｏｎ）１１）２．Ｏｍｐを用いて停止さ
せそして発色させるためにこの混合物を沸騰した水浴中
５分間加熱する。冷却後学試験に対する５ ４６ ｎｍ
での吸光を測定する。抑制されてない酵素反応に比較し
て種々の抑制剤量を用いることによシ確率図から図表的
に５０係抑制を測定する。
一緒にして−１６，９の２０ミリモル燐酸塩緩衝液１．
Ｑ ＋ｕＱ＋ ＮａＣρ１０ミリモル中で３７℃で１
０〜２０分間予め保温培養する。酵素反応はズルコフス
キ−（Ｚｕｌｋｏｗｓｋｉ ）氏による溶性殿粉（前記
緩衝液中０．２５％） １．０ ｍｆｉの添加により開
始される。正確に１０分間後に反応をジニトロサリチル
酸着色試薬〔ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉ
ｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）社製品、バイオケミカ・
インフォーメーション（Ｂｉｏｃｈｃｏｒｄｃａ−Ｉｎ
ｆｏｎｎａｔｉｏｎ）１１）２．Ｏｍｐを用いて停止さ
せそして発色させるためにこの混合物を沸騰した水浴中
５分間加熱する。冷却後学試験に対する５ ４６ ｎｍ
での吸光を測定する。抑制されてない酵素反応に比較し
て種々の抑制剤量を用いることによシ確率図から図表的
に５０係抑制を測定する。
実施例 １
ＡＩ −５６６２を得るために、凍結乾燥された細菌ス
トレプトミセス・ノボ・スペシーズＦＨ１７１７、ＤＳ
Ｍ３００６の持続形から、微生物学的実施に通常である
ように、単一コロニー継代接種および傾斜管を用いて接
種物を培養した（微生物の培養）。発酵に必要な胞子の
大量生産は同様にルー （Ｒｏｕｘ）−ビン中固形培養
基上で実施された。
トレプトミセス・ノボ・スペシーズＦＨ１７１７、ＤＳ
Ｍ３００６の持続形から、微生物学的実施に通常である
ように、単一コロニー継代接種および傾斜管を用いて接
種物を培養した（微生物の培養）。発酵に必要な胞子の
大量生産は同様にルー （Ｒｏｕｘ）−ビン中固形培養
基上で実施された。
つぶし燕麦４０アを微細に粉砕し、水道水９５０ｍｅを
加えそしてウルトラーツラツクス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒ
ｒａｘ）を用いて５分間ホモジナイズした。続いてこれ
に寒天１８２を加えそして１２０℃で２０分間滅菌した
。
加えそしてウルトラーツラツクス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒ
ｒａｘ）を用いて５分間ホモジナイズした。続いてこれ
に寒天１８２を加えそして１２０℃で２０分間滅菌した
。
接種された小管およびルーピンを２８℃で５日間保温培
養しそして次に＋４℃に保持した。
養しそして次に＋４℃に保持した。
胞子を滅菌した蒸留水または生理食塩溶液１゜峨を用い
て固形培養基から洗い流した。この懸濁液５！［ＩＱを
、 ｐｌｌ ７．３および下記組成（重量％表示）ニ ゲルコース １．００係カゼインはプ
トン ０．４０％肉抽出物
０４０チＮａＣｊ！
０．２５％酵母抽出物 ０．０５
チ肝臓末 ０．０５％を有する滅
菌した水性栄養溶液５００ｍｅを充填し；＆２０００ｍ
Ｎエレンマイヤーフラスコの接種に用いた。フラスコを
振描器上２８℃で２２０ ｒｐｍで２４時間蛋盪した。
て固形培養基から洗い流した。この懸濁液５！［ＩＱを
、 ｐｌｌ ７．３および下記組成（重量％表示）ニ ゲルコース １．００係カゼインはプ
トン ０．４０％肉抽出物
０４０チＮａＣｊ！
０．２５％酵母抽出物 ０．０５
チ肝臓末 ０．０５％を有する滅
菌した水性栄養溶液５００ｍｅを充填し；＆２０００ｍ
Ｎエレンマイヤーフラスコの接種に用いた。フラスコを
振描器上２８℃で２２０ ｒｐｍで２４時間蛋盪した。
次にこの予備培養物を、滅菌された水性栄養溶液９βが
充填されそして一Ｚ４を有する１２ρのブラウン（Ｂｒ
ａｕｎ）−発酵器に移した。主培養のだめの栄誉ｄ液の
組成は次のとおりでめった（重量％表示）。
充填されそして一Ｚ４を有する１２ρのブラウン（Ｂｒ
ａｕｎ）−発酵器に移した。主培養のだめの栄誉ｄ液の
組成は次のとおりでめった（重量％表示）。
内袖出物 ２．０％麦芽抽出物
２．０％炭酸カルシウム
１．０チ泡止め剤 ０１
チ 水を加えて １００チとなす。
２．０％炭酸カルシウム
１．０チ泡止め剤 ０１
チ 水を加えて １００チとなす。
主培養物は２８℃で４日間５００ ｒｐｍにて攪拌され
た。空気の供給は毎時１２０℃でめった。２４．４８．
６０．７２．８４および９６時間後α−グルコシダーゼ
抑制剤の含量をアール・ペングー（Ｒ。
た。空気の供給は毎時１２０℃でめった。２４．４８．
６０．７２．８４および９６時間後α−グルコシダーゼ
抑制剤の含量をアール・ペングー（Ｒ。
Ｂｅｎｄ、ｅｒ）民地の「アナル・バイオケム（Ａｎａ
ｌ。
ｌ。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ） ｊ第１５７巻第３０７〜３１２
頁（１９８４年）記載の指示に従い測定した。ストレプ
トミセス・ノボ・スイシーズＰＨ１７１７菌株によシ前
記した実験条件および培養条件下に最終−１８，８で平
均的６×１０５ＡＩＵ／ｍｆｆ１ が得られた。
頁（１９８４年）記載の指示に従い測定した。ストレプ
トミセス・ノボ・スイシーズＰＨ１７１７菌株によシ前
記した実験条件および培養条件下に最終−１８，８で平
均的６×１０５ＡＩＵ／ｍｆｆ１ が得られた。
実施例 ２
実施例１記載の発Ｗ’ｌ酌液８犯から遠心分離によシ細
胞塊を除去しそして透明な液相をｐＨ９，５に調整した
。次にこの溶液を０．８℃のポリスチレン吸着樹脂（ダ
イアイオン（Ｄｉ ａ ｉ ｏｎ ）（Ａ（Ｐ−２０）
を含有するカラムに適用し、水１．５ ｆｌで洗いそし
て漸増する精のインゾロパノールを添加した水で溶離し
た。５％のインゾロパノールを含４ｊする混合物によシ
抑制剤ｘニー５６６２をカラムから溶離させた。この活
性な溶出液（１，５℃）を限外濾過によシ濃縮しそして
水添加およびさらに限外濾過しながら残留物が何ら検出
ＯＪ能な塩を含有しなくなるまで脱塩した。得られるざ
〉縮物（０，２Ｊ２）を酸性型（Ｈ”−型）に変換され
たスルホプロピル変性されたセルロース（ｓｐ−８θｐ
ｈａｄθ戸））上で分１ｍした。ｐＨ５（０〜１モル）
の＾′［酸アンモニウム傾斜を用いることによりα−ア
ミラーゼ抑抑制性性分含有するフラクションを溶離した
。相当するフラクションを限外濾過セル（アミコン（Ａ
ｍｉｃｏｎ）■）中で濃縮しそして脱塩した。
胞塊を除去しそして透明な液相をｐＨ９，５に調整した
。次にこの溶液を０．８℃のポリスチレン吸着樹脂（ダ
イアイオン（Ｄｉ ａ ｉ ｏｎ ）（Ａ（Ｐ−２０）
を含有するカラムに適用し、水１．５ ｆｌで洗いそし
て漸増する精のインゾロパノールを添加した水で溶離し
た。５％のインゾロパノールを含４ｊする混合物によシ
抑制剤ｘニー５６６２をカラムから溶離させた。この活
性な溶出液（１，５℃）を限外濾過によシ濃縮しそして
水添加およびさらに限外濾過しながら残留物が何ら検出
ＯＪ能な塩を含有しなくなるまで脱塩した。得られるざ
〉縮物（０，２Ｊ２）を酸性型（Ｈ”−型）に変換され
たスルホプロピル変性されたセルロース（ｓｐ−８θｐ
ｈａｄθ戸））上で分１ｍした。ｐＨ５（０〜１モル）
の＾′［酸アンモニウム傾斜を用いることによりα−ア
ミラーゼ抑抑制性性分含有するフラクションを溶離した
。相当するフラクションを限外濾過セル（アミコン（Ａ
ｍｉｃｏｎ）■）中で濃縮しそして脱塩した。
凍結乾燥した活性物質を次にシリカゲルを充填したカラ
ム（３Ｘ３５α）に適用しそしてｎ−プロ・ξノール／
酢酸エチル／水／氷酢酸（６：１：３：０．５）の混合
物を用い加圧下に溶離した。活性な溶出液から真空下に
溶媒を除去し、そして次に水中にと、り、ｕ＋９に調整
しそしてバイオゲル（Ｂｉｏｇｅｌ）Ｐ−６上最終精製
した。ここでのカラム溶媒は純粋な水である。得られた
活性物質を凍結乾燥した。α−アミラーゼ抑制活性４
Ｘ １０’ ＡＩＵ／ｊｐを有する白色の無定形粉末０
．８９が得られた。
ム（３Ｘ３５α）に適用しそしてｎ−プロ・ξノール／
酢酸エチル／水／氷酢酸（６：１：３：０．５）の混合
物を用い加圧下に溶離した。活性な溶出液から真空下に
溶媒を除去し、そして次に水中にと、り、ｕ＋９に調整
しそしてバイオゲル（Ｂｉｏｇｅｌ）Ｐ−６上最終精製
した。ここでのカラム溶媒は純粋な水である。得られた
活性物質を凍結乾燥した。α−アミラーゼ抑制活性４
Ｘ １０’ ＡＩＵ／ｊｐを有する白色の無定形粉末０
．８９が得られた。
このＡＩ −５６６２のＩＲ−スはクトル（ＫＢｒ中）
を添付図面に示す。元素分析によれば炭素４７．６％。
を添付図面に示す。元素分析によれば炭素４７．６％。
水素６．７％、窒素２．５チおよび酸素４３２％が示さ
れた。
れた。
実施例 ６
実施例２で得られた抑制剤２００町を水１ｊｌ！中に溶
解させそして水浴中硫酸を用いてｐＨ２に調整した。次
にこの溶液にアセトンを加えて１０峨となし、６０分間
放置し、生成した沈殿を沖遇により集めた。水に溶解さ
れそして次に凍結乾燥されたこの沈殿からＡｌ−５６６
２−サルフェート２０４■が得られた。
解させそして水浴中硫酸を用いてｐＨ２に調整した。次
にこの溶液にアセトンを加えて１０峨となし、６０分間
放置し、生成した沈殿を沖遇により集めた。水に溶解さ
れそして次に凍結乾燥されたこの沈殿からＡｌ−５６６
２−サルフェート２０４■が得られた。
図面は本発明による抑制剤の赤外線吸収スにクトル（Ｋ
Ｂｒ中）を示す図である。
Ｂｒ中）を示す図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有するプソイドオリゴ糖およびその生理学的に受容し
うる酸との塩。 ２）式 I のプソイドオリゴ糖を産生するストレプトミ
セス科の菌を発酵培地中深部培養法で培養し、プソイド
オリゴ糖を菌糸体または培養濾液からそれ自体知られた
方法で単離しそして精製しそして場合により酸を用いて
生理学的に受容しうる塩に変換することからなる前記特
許請求の範囲第１項記載のプソイドオリゴ糖およびその
生理学的に受容しうる塩の製法。 ３）ストレプトミセス・ノボ・スペシーズ（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ ｎｏｖ．ｓｐｅｃ．）ＦＨ１７１７を
培養しそして培養濾液からプソイドオリゴ糖を単離しそ
して精製することからなる前記特許請求の範囲第２項記
載の方法。 ４）前記特許請求の範囲第１項記載のプソイドオリゴ糖
またはその生理学的に受容しうる塩を含有する医薬製剤
。 ５）前記特許請求の範囲第１項記載のプソイドオリゴ糖
またはその生理学的に受容しうる塩のα−グルコシダー
ゼ抑制への使用。 ６）糖尿病、前糖尿病および脂肪症の治療への前記特許
請求の範囲第１項記載の化合物の使用。 ７）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の診断剤、
試薬または虫歯予防剤としての使用。 ８）ストレプトミセス・ノボ・スペシーズＦＨ１７１７
、ＤＳＭ３００６。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3432432.1 | 1984-09-04 | ||
| DE3432432 | 1984-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178396A true JPS6178396A (ja) | 1986-04-21 |
Family
ID=6244579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60193299A Pending JPS6178396A (ja) | 1984-09-04 | 1985-09-03 | 新規α‐グルコシダーゼ抑制剤およびその製法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4618602A (ja) |
| EP (1) | EP0173950A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6178396A (ja) |
| AU (1) | AU570612B2 (ja) |
| DK (1) | DK402685A (ja) |
| ES (1) | ES8702489A1 (ja) |
| FI (1) | FI853369L (ja) |
| GR (1) | GR852128B (ja) |
| HU (1) | HU194313B (ja) |
| IL (1) | IL76274A0 (ja) |
| NO (1) | NO853461L (ja) |
| PT (1) | PT81075B (ja) |
| ZA (1) | ZA856734B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0585558A (ja) * | 1991-07-11 | 1993-04-06 | Tiger Vacuum Bottle Co Ltd | 電動注出式液体容器 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0257418B1 (de) * | 1986-08-13 | 1993-05-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oxiran-Pseudooligosaccharide, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate |
| AT389516B (de) * | 1987-10-08 | 1989-12-27 | Hoechst Ag | Neue oxiran-pseudooligosaccharide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JP2920402B2 (ja) * | 1990-04-06 | 1999-07-19 | 協同乳業株式会社 | 大豆由来アミラーゼインヒビター及びその製造法 |
| CN1045208C (zh) * | 1993-09-24 | 1999-09-22 | 华北制药集团新药研究开发中心 | 异戊他定化合物、其制备方法及生产该化合物的微生物 |
| US7022684B2 (en) * | 2000-05-24 | 2006-04-04 | Pfizer Inc. | Treatment of rumen acidosis with α-amylase inhibitors |
| PT1157696E (pt) * | 2000-05-24 | 2007-01-31 | Pfizer | Tratamento da acidose ruminal com inibidores da alfa-amilase |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062950A (en) * | 1973-09-22 | 1977-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugar derivatives |
| US4065557A (en) * | 1974-03-21 | 1977-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugars and their use in improving the meat:fat ratio in animals |
| JPS5953920B2 (ja) * | 1977-12-28 | 1984-12-27 | 東洋醸造株式会社 | 新規なアミノ糖化合物およびその製法 |
-
1985
- 1985-08-27 EP EP85110755A patent/EP0173950A3/de not_active Withdrawn
- 1985-08-28 HU HU853252A patent/HU194313B/hu unknown
- 1985-09-02 FI FI853369A patent/FI853369L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-09-02 IL IL76274A patent/IL76274A0/xx unknown
- 1985-09-02 ES ES546645A patent/ES8702489A1/es not_active Expired
- 1985-09-02 GR GR852128A patent/GR852128B/el unknown
- 1985-09-03 PT PT81075A patent/PT81075B/pt unknown
- 1985-09-03 DK DK402685A patent/DK402685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-03 AU AU47018/85A patent/AU570612B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-03 JP JP60193299A patent/JPS6178396A/ja active Pending
- 1985-09-03 NO NO853461A patent/NO853461L/no unknown
- 1985-09-03 ZA ZA856734A patent/ZA856734B/xx unknown
- 1985-09-03 US US06/771,638 patent/US4618602A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0585558A (ja) * | 1991-07-11 | 1993-04-06 | Tiger Vacuum Bottle Co Ltd | 電動注出式液体容器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK402685A (da) | 1986-03-05 |
| FI853369L (fi) | 1986-03-05 |
| ES8702489A1 (es) | 1987-01-01 |
| HUT39473A (en) | 1986-09-29 |
| US4618602A (en) | 1986-10-21 |
| HU194313B (en) | 1988-01-28 |
| DK402685D0 (da) | 1985-09-03 |
| PT81075B (de) | 1987-03-31 |
| PT81075A (de) | 1985-10-01 |
| GR852128B (ja) | 1986-01-03 |
| EP0173950A2 (de) | 1986-03-12 |
| AU570612B2 (en) | 1988-03-17 |
| ES546645A0 (es) | 1987-01-01 |
| ZA856734B (en) | 1986-04-30 |
| AU4701885A (en) | 1986-03-13 |
| IL76274A0 (en) | 1986-01-31 |
| EP0173950A3 (de) | 1987-10-28 |
| NO853461L (no) | 1986-03-05 |
| FI853369A0 (fi) | 1985-09-02 |
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