JPS6169750A - ヒドロキシフエノキシプロパノールアミン類、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
ヒドロキシフエノキシプロパノールアミン類、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS6169750A JPS6169750A JP60180025A JP18002585A JPS6169750A JP S6169750 A JPS6169750 A JP S6169750A JP 60180025 A JP60180025 A JP 60180025A JP 18002585 A JP18002585 A JP 18002585A JP S6169750 A JPS6169750 A JP S6169750A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔７虐朶上の利用分野〕
２！’： ５ｉ！、明は有力な変力性情ゲ％４πする二
級アミン；その製法：それら金含む製薬組成物及び医薬
としてのそれらの用途に関する。
級アミン；その製法：それら金含む製薬組成物及び医薬
としてのそれらの用途に関する。
ＥＰＯ（１１５５０５Ａ号は陽性の変力性活性を有する
成る二級アミン金開示しそしてＥＰＯＯ２３：（８５Ａ
号は低血糖及び抗肥満活性金有する他の二級アミンを（
出水している。
成る二級アミン金開示しそしてＥＰＯＯ２３：（８５Ａ
号は低血糖及び抗肥満活性金有する他の二級アミンを（
出水している。
本発明者らは上述の従来技術のそれらとやや関係がある
がしかし構造的には相違している一群の薬理学的に活性
な化合物金兄い出した。
がしかし構造的には相違している一群の薬理学的に活性
な化合物金兄い出した。
一層詳細に汀、化合物はフェノキシアセトアミド単位も
含む３−フェノキシプロパン−２−オールアミン類であ
る。
含む３−フェノキシプロパン−２−オールアミン類であ
る。
化合物は１１【４件の変力性活性４有し：それらは心）
鐵の収縮のカケ増大させるが心拍数に２いて対応する慶
大を全（又は少しも生じさせない、それらはそれ故うっ
血注氾・不全？治療するのに用いられよう。
鐵の収縮のカケ増大させるが心拍数に２いて対応する慶
大を全（又は少しも生じさせない、それらはそれ故うっ
血注氾・不全？治療するのに用いられよう。
従って一層詳７■には本発明は一般式（１）％式％
（式中Ｒはヒドロキン基又は生大内で加水分解されつる
そのエステルを表わし。
そのエステルを表わし。
１’（＋ は２−１３−又は４−位のヒドロキン基又
はそのエステルを）襲わし、 Ｒ２１ｌ−ｒ水Ａ原子又は低級アルキル基を表わし。
はそのエステルを）襲わし、 Ｒ２１ｌ−ｒ水Ａ原子又は低級アルキル基を表わし。
Ｒ３及びＲ４は同−又は異ってもよくそれぞれ水素原子
：アルキル基；又は未１′■換又はｌ＆、換アリール、
アリールアルキル又はジアリールアルキル基全岩わし；
又はＥｌ、３ 及びＲ４はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって５−１６−又は７−員の飽和又は不
飽和の複素環式基全形灰する）の化合物を提供する。
：アルキル基；又は未１′■換又はｌ＆、換アリール、
アリールアルキル又はジアリールアルキル基全岩わし；
又はＥｌ、３ 及びＲ４はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって５−１６−又は７−員の飽和又は不
飽和の複素環式基全形灰する）の化合物を提供する。
本発明は又は一般式（１）の化合物の塩そして一層特別
にはその製薬上許容し、つる塩を提供する。
にはその製薬上許容し、つる塩を提供する。
一般式（１）の化合物はＲ２の定義に応じて式中で星印
によりマークされる２個以内の無対称炭素原子を有する
。それ故こわらの化合物は４種以内のステレオ異性体の
型で存在する。本発明は他の異性体を含まないにせよ又
は任意の割合で他の異性体と混合しているにせよ一般式
（１）の化合物のすべてのステレオ異性体を包含しそし
て従って例えば鏡像異性体のラセミ体混合物を含む。
によりマークされる２個以内の無対称炭素原子を有する
。それ故こわらの化合物は４種以内のステレオ異性体の
型で存在する。本発明は他の異性体を含まないにせよ又
は任意の割合で他の異性体と混合しているにせよ一般式
（１）の化合物のすべてのステレオ異性体を包含しそし
て従って例えば鏡像異性体のラセミ体混合物を含む。
アルキル基は直鎖又は枝分れ鎖でよくそして１２個以内
の炭素原子を含むだろう。Ｒ３又はＲ４により表わさね
るアルキル基又はＲ３又はＲ４により表わされるアルキ
ル又はジアリールアルキル基中のアルキルｆｌｌｌ（分
は好ましくは低級アルキル部分である。
の炭素原子を含むだろう。Ｒ３又はＲ４により表わさね
るアルキル基又はＲ３又はＲ４により表わされるアルキ
ル又はジアリールアルキル基中のアルキルｆｌｌｌ（分
は好ましくは低級アルキル部分である。
アルキル基及び部分又はアルカノールに関して本明細書
で用いらねるとき用語「低級」は基１部分又は化合物が
１〜６個の炭素原子好ましくは１〜４個の炭素原子を有
することを示す。ｒルカノール化合物中のもの金倉’Ｃ
ｒアルキル基又は部分は直傾又は枝分れ鎖例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル又は三級ブチル基である。
で用いらねるとき用語「低級」は基１部分又は化合物が
１〜６個の炭素原子好ましくは１〜４個の炭素原子を有
することを示す。ｒルカノール化合物中のもの金倉’Ｃ
ｒアルキル基又は部分は直傾又は枝分れ鎖例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル又は三級ブチル基である。
本明細−書で用いられるとき用語「アリール」はハロゲ
ン、０１〜６アルキル、フェニル、０１〜６了ルコキン
、ハロ（Ｃ，〜６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、カルボキン Ｃ８〜６アルコキン７１） ／１．
ボニル％Ｃ１〜６了ルコキンカルボニルー〔（Ｃ＋〜６
）−アルキル、０１〜．アルキルカルポニルオキン又は
０１〜６アルキルカルボニル基から選択さハた５個以内
好寸しくに３ｉｒ、ｓ１以内の基によりｔｒｒ−換され
ていてもよいフェニル及びナフチル孕含む。
ン、０１〜６アルキル、フェニル、０１〜６了ルコキン
、ハロ（Ｃ，〜６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、カルボキン Ｃ８〜６アルコキン７１） ／１．
ボニル％Ｃ１〜６了ルコキンカルボニルー〔（Ｃ＋〜６
）−アルキル、０１〜．アルキルカルポニルオキン又は
０１〜６アルキルカルボニル基から選択さハた５個以内
好寸しくに３ｉｒ、ｓ１以内の基によりｔｒｒ−換され
ていてもよいフェニル及びナフチル孕含む。
１捷しいアリール店はフェニル、１着しぐは未首植のフ
ェニルである。
ェニルである。
好］、１コにばＩｔｌ がヒドロキシ基金表わすと微
それは例エバ了り−ルアルキルカルポン酸又は低級アル
キルカルボン酸によりエステルとして誘導されよう。好
適なエステルは生体内で加水分解されうるエステルであ
る。
それは例エバ了り−ルアルキルカルポン酸又は低級アル
キルカルボン酸によりエステルとして誘導されよう。好
適なエステルは生体内で加水分解されうるエステルであ
る。
ＮＲ３Ｒ４が５−２６−又は７−員の飽和又は不飽和の
複素環式基環を形成するときこれはもし所望ならばさら
にヘテロ原子好適にはＯ，Ｎ又はＳｔ−含むだろう。例
えばＮＲ３Ｒ４ば１−ピロリジニル又はＩ−ピペリジル
基又は１−ピペラジニル又は４−モルホリニル基ｉ表わ
す。
複素環式基環を形成するときこれはもし所望ならばさら
にヘテロ原子好適にはＯ，Ｎ又はＳｔ−含むだろう。例
えばＮＲ３Ｒ４ば１−ピロリジニル又はＩ−ピペリジル
基又は１−ピペラジニル又は４−モルホリニル基ｉ表わ
す。
好ましくはＲ３及びＲ４ばそれぞわ、水素原子又はメチ
ル基を表わし；一層特別にはＲ３は水素片、子を表わし
そしてＲ４はメチル基金表わす。
ル基を表わし；一層特別にはＲ３は水素片、子を表わし
そしてＲ４はメチル基金表わす。
本明細書で用いらねるとき用語「生体内で加水分解さｔ
ｌつるエステル」はヒト又はヒト以外の動ｌ吻体中で７
≠易に分解して遊離のヒドロキン基金残す製努上ＦＥ容
しうるエステルに関する。好適には生体内で加水分解さ
ねつるエステル基は当業界において従来用（へらねてい
るものでありそれらは好ましくは低晴アルキルカルボン
酸により提供されるものである。
ｌつるエステル」はヒト又はヒト以外の動ｌ吻体中で７
≠易に分解して遊離のヒドロキン基金残す製努上ＦＥ容
しうるエステルに関する。好適には生体内で加水分解さ
ねつるエステル基は当業界において従来用（へらねてい
るものでありそれらは好ましくは低晴アルキルカルボン
酸により提供されるものである。
好ましくはＲは遊離のヒドロキン基金表わし０寸１．ぐ
はｌ（ｌ は遊ｉｌ！ｌｔのヒドロキン基金表わす。
はｌ（ｌ は遊ｉｌ！ｌｔのヒドロキン基金表わす。
好ましぐはＲ１は４位にある。
Ｒ７２が水曇原子又はメチル基金表わす化合物が特に述
ぺらねるべきである。０寸しくにｔｔ２ はメチル基を
表わす。
ぺらねるべきである。０寸しくにｔｔ２ はメチル基を
表わす。
従って一般式（１）の好ましい化合物はＲがヒドロキシ
基ゲ表わし、 Ｒ１が４位のヒドロキン基金表ゎし、 Ｒ２が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ３が水素原子
を表わしそして Ｒ４がメチル基金表わす 化合物である。
基ゲ表わし、 Ｒ１が４位のヒドロキン基金表ゎし、 Ｒ２が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ３が水素原子
を表わしそして Ｒ４がメチル基金表わす 化合物である。
特に好寸しい態楼において本発明はＮ−メチル４−Ｃ２
−Ｃ３−Ｃ４−ヒドロキシフェノキン）−２−ヒドロキ
ノプロピルアミノコ−２−メチルエトキシ〕フエノキン
アセトアミド：及ヒＮ−メ千ル４−Ｃ２−Ｃ３−＜４−
ヒドロキシフェノキン）−２−ヒドロキンプロピルアミ
ノ〕エトキシ〕フェノキシアセトアミド；又はその製薬
上許容しうる塩 から選ばれる化合物全提供する。
−Ｃ３−Ｃ４−ヒドロキシフェノキン）−２−ヒドロキ
ノプロピルアミノコ−２−メチルエトキシ〕フエノキン
アセトアミド：及ヒＮ−メ千ル４−Ｃ２−Ｃ３−＜４−
ヒドロキシフェノキン）−２−ヒドロキンプロピルアミ
ノ〕エトキシ〕フェノキシアセトアミド；又はその製薬
上許容しうる塩 から選ばれる化合物全提供する。
一般式（１）の任意の化合物の絶対配置は従来用いら４
ているＸ−線結晶学技術により述められよう。
ているＸ−線結晶学技術により述められよう。
好ましくは無対称炭紫原子は下２の配ｔｅｔ’を有する
。
。
脣：Ｓ−配■θ
養畳：Ｒ−配置
一般式（１）の化合物は酸付加ｉｔ影形成る。
酸付加塩は例えば無機虐例えば塙酸、臭化水素Ｑ、オル
ト燐酸又は硫酸との又は有機酸例えばメタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、 ｆｆｆ［、プロピオン酸、乳
酸、くえん酸、フマＩＩ酸、りんご酸、こはく酸、サリ
チル酸又はアセチルサリチル酸との塩であろう。
ト燐酸又は硫酸との又は有機酸例えばメタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、 ｆｆｆ［、プロピオン酸、乳
酸、くえん酸、フマＩＩ酸、りんご酸、こはく酸、サリ
チル酸又はアセチルサリチル酸との塩であろう。
本発明は又一般式（Ｉｌ）
ＣＩ−ｈＱ
の化合物と一般式ＣＩｌｌ ）
Ｑ１０（，０
Ｚ
の化合物とを反応させ
〔式中Ｙはヒドロキン基又は保ルラされたヒドロキシ塾
全表わし。
全表わし。
Ｚは井ＣＨ□ＣＯ［’Ｊ１１．３ ｒＬ４ 又はＣＴ
１２ＣＯＮＲ３Ｒ，’へ転換しうる店を表わし、 Ｑは式＋ａ）又は（ｂ） （ｉ（巾！７は式−（りに１９１ してｊ（Ｌ足したノ
巾りでありそしてＸは脱離基金表わす） の基を表わし：そして Ｑｌ は式（Ａ） Ｔ−Ｔ２Ｎ −ＣＨ−（Ａ） （式中Ｒ２は式（１）に関して規定した辿りである）を
表わすか又は Ｑは式（Ｃ） 一耐−ＣＨ２−ＮＨ２（Ｃ） （式中Ｒに前記の定義を有する）を表わしそしてＱｌ
は式（Ｂ） Ｘ −ＣＨ−ＣＢ） （式中Ｒ１及びＸは前記の定義を有する）の基を表わす
〕 そしてもし必要ならばＹにより表わされる任意のヒドロ
キン保穫基を遊離のヒドロキシ基へ転３９ｆる及び／又
はＺにより表わされる基を基Ｃ１１，Ｃ０Ｎｒｌ ３
ｒｔ４ へ転堕し、そしてもし所望ならは一般式（１
）のｔ！＞られた化合物全曲のかかる化合物へ転換する
及び／又はもしＰＪｆ望ならば壇を式（１）の遊離の化
合物へ転換するか又に式（１）の化合物音その製４上許
容しうる塩へ転換する ことよりなる一般式（１）の化合物又はその製薬上許容
しつる塩を製辛する方法を提供する。
１２ＣＯＮＲ３Ｒ，’へ転換しうる店を表わし、 Ｑは式＋ａ）又は（ｂ） （ｉ（巾！７は式−（りに１９１ してｊ（Ｌ足したノ
巾りでありそしてＸは脱離基金表わす） の基を表わし：そして Ｑｌ は式（Ａ） Ｔ−Ｔ２Ｎ −ＣＨ−（Ａ） （式中Ｒ２は式（１）に関して規定した辿りである）を
表わすか又は Ｑは式（Ｃ） 一耐−ＣＨ２−ＮＨ２（Ｃ） （式中Ｒに前記の定義を有する）を表わしそしてＱｌ
は式（Ｂ） Ｘ −ＣＨ−ＣＢ） （式中Ｒ１及びＸは前記の定義を有する）の基を表わす
〕 そしてもし必要ならばＹにより表わされる任意のヒドロ
キン保穫基を遊離のヒドロキシ基へ転３９ｆる及び／又
はＺにより表わされる基を基Ｃ１１，Ｃ０Ｎｒｌ ３
ｒｔ４ へ転堕し、そしてもし所望ならは一般式（１
）のｔ！＞られた化合物全曲のかかる化合物へ転換する
及び／又はもしＰＪｆ望ならば壇を式（１）の遊離の化
合物へ転換するか又に式（１）の化合物音その製４上許
容しうる塩へ転換する ことよりなる一般式（１）の化合物又はその製薬上許容
しつる塩を製辛する方法を提供する。
本発明は又一般式（ＩＶ）
〔式中Ｙ及びＺは前４ｒ’の定義を有しそしてＲｏ は
式 ％式％（） （式中ｌ（ｐ は水素又は保護基好ましくはベンジルｉ
テ、ｉ） ｔ）、Ｒ及ヒＲ” ＨＺ カ＆ ＣＨ，Ｃ０
ＮＩｔ３Ｒ４（７） 基に碧わすときＢ、ｏ か式＜
ｉ＋＋ ＞の基を表わさないという条件で式（１）に
関して規定し７′ｃ通りである）の基を表わす〕 の化合物を還元し、そしてもし必要ならばＲＪ）により
表わされる任意の保護基を除去し、Ｙにより表わされる
任意の保護されたヒドロキシ基全遊離のヒドロキシ基へ
転換する及び／又は２により表わされる基′ｆｒ：基Ｃ
ＩＪ、Ｃ０ＮＲ” Ｒ４へ転換し、そしてもし所望なら
ば一般式（１）の得らね之化合物？他のかかる化合物へ
転換する及び／又はもし所望ならば塩を式（１）の遊離
の化合物へ転換するか又は式（１）の化合物を十〇類薬
上許容しうる塩へ転換すことよりなる一般式（Ｉ）の化
合物又はその製薬上許容しつる＠全製造する方法を提供
する。
式 ％式％（） （式中ｌ（ｐ は水素又は保護基好ましくはベンジルｉ
テ、ｉ） ｔ）、Ｒ及ヒＲ” ＨＺ カ＆ ＣＨ，Ｃ０
ＮＩｔ３Ｒ４（７） 基に碧わすときＢ、ｏ か式＜
ｉ＋＋ ＞の基を表わさないという条件で式（１）に
関して規定し７′ｃ通りである）の基を表わす〕 の化合物を還元し、そしてもし必要ならばＲＪ）により
表わされる任意の保護基を除去し、Ｙにより表わされる
任意の保護されたヒドロキシ基全遊離のヒドロキシ基へ
転換する及び／又は２により表わされる基′ｆｒ：基Ｃ
ＩＪ、Ｃ０ＮＲ” Ｒ４へ転換し、そしてもし所望なら
ば一般式（１）の得らね之化合物？他のかかる化合物へ
転換する及び／又はもし所望ならば塩を式（１）の遊離
の化合物へ転換するか又は式（１）の化合物を十〇類薬
上許容しうる塩へ転換すことよりなる一般式（Ｉ）の化
合物又はその製薬上許容しつる＠全製造する方法を提供
する。
本宅間は又、Ｙ％Ｚ及びＲＯが＠ｄｅの定義全有するＭ
ｌ述の一般式（ＩＶ）の化合物及びその塩を提供する。
ｌ述の一般式（ＩＶ）の化合物及びその塩を提供する。
一般式（ＩＶ”ｌのこれら原料は例えば一般式（ＩＩ）
及び（Ｉｌｌ ） 〔式中Ｙ伎びＺばｎｉｌ ＃Ｆの定剋合有し、Ｑは式（
ｄ’ｌ、 （ｅ）又は（ｆ）−ＣＯ−ＣＨ２Ｘ％
−Ｃｏ −０４０又は（ｄ）（ｅ） −（”Ｈ−Ｃ００Ｈ （ｆ） （式中Ｚが式ＣＨ２Ｃ０ＮｎＪＲ，’の基を表わすとき
Ｑは式（ｆ）の基全表わきないという条件でＲは式（１
）に関して規定した通りでありそしてＸは式（１１）に
関して規定した通りである） の基を表わし そして Ｑｌ は式（Ａ） Ｎ１−１ｔ−ＣＨ−（Ａ） （式中Ｒ２は＠紀の定義を有する） の基を表わすか 又は Ｑは式（Ｃ） −Ｃｔｌ −ＣＨ２−Ｎ１−ｈ （Ｃ）（式
中Ｒは前記の定義を有する） の基を表わしそしてＱｌ は式（Ｊ）０Ｃ−ＣＪ） Ｃ式中Ｒ２は前記の定義を有する） の基を表わす〕 の化合物を反応させることにより製造されよう。
及び（Ｉｌｌ ） 〔式中Ｙ伎びＺばｎｉｌ ＃Ｆの定剋合有し、Ｑは式（
ｄ’ｌ、 （ｅ）又は（ｆ）−ＣＯ−ＣＨ２Ｘ％
−Ｃｏ −０４０又は（ｄ）（ｅ） −（”Ｈ−Ｃ００Ｈ （ｆ） （式中Ｚが式ＣＨ２Ｃ０ＮｎＪＲ，’の基を表わすとき
Ｑは式（ｆ）の基全表わきないという条件でＲは式（１
）に関して規定した通りでありそしてＸは式（１１）に
関して規定した通りである） の基を表わし そして Ｑｌ は式（Ａ） Ｎ１−１ｔ−ＣＨ−（Ａ） （式中Ｒ２は＠紀の定義を有する） の基を表わすか 又は Ｑは式（Ｃ） −Ｃｔｌ −ＣＨ２−Ｎ１−ｈ （Ｃ）（式
中Ｒは前記の定義を有する） の基を表わしそしてＱｌ は式（Ｊ）０Ｃ−ＣＪ） Ｃ式中Ｒ２は前記の定義を有する） の基を表わす〕 の化合物を反応させることにより製造されよう。
本発明は又一般式（■）
１１ Ｒ２
０ＣＨ２ＣＨ−Ｃｔ１２−ＮＨ−ＣＨＣｌ−１２０〔式
中Ｒ及びＲ１は式（１）に１ｙ１シて規定した通りであ
りすしてＹけ式（■）に関して規定した通りでありそし
てＺ′はＣＨｚＣＯＮＲ３Ｉｔ’ Ｃ式中Ｒ３及びＲ
４は式（Ｉ）に関して規定し友フｔｈりである）へ転換
しうる７、（又はＹが保護されたヒドロキシ基を表わす
とき基ＣＨ２Ｃ０ＮＲ’ Ｒ’ 又はその塩を表わす〕
の化合物を処理してＹを遊離のヒドロキシ基へ転換する
及び／又はＺ′により表わされる基を基ＣＨ，Ｃ０ＮＲ
３Ｒ４へ転換しそしてもし所望ならば一般式（１）の得
られｔ化合物金地のかかる化合物へ転換する及び／又は
もし所望ならば塩を式（１）の遊離の化合物へ転換する
か又は式（１）の化合物をその製薬上許容しうる塩へ転
換するか又は塩を遊離の化合物へ転換することよりなる
一般式（１）の化合物又けその製薬上許容しうる塩を製
造する方法全提供する。
中Ｒ及びＲ１は式（１）に１ｙ１シて規定した通りであ
りすしてＹけ式（■）に関して規定した通りでありそし
てＺ′はＣＨｚＣＯＮＲ３Ｉｔ’ Ｃ式中Ｒ３及びＲ
４は式（Ｉ）に関して規定し友フｔｈりである）へ転換
しうる７、（又はＹが保護されたヒドロキシ基を表わす
とき基ＣＨ２Ｃ０ＮＲ’ Ｒ’ 又はその塩を表わす〕
の化合物を処理してＹを遊離のヒドロキシ基へ転換する
及び／又はＺ′により表わされる基を基ＣＨ，Ｃ０ＮＲ
３Ｒ４へ転換しそしてもし所望ならば一般式（１）の得
られｔ化合物金地のかかる化合物へ転換する及び／又は
もし所望ならば塩を式（１）の遊離の化合物へ転換する
か又は式（１）の化合物をその製薬上許容しうる塩へ転
換するか又は塩を遊離の化合物へ転換することよりなる
一般式（１）の化合物又けその製薬上許容しうる塩を製
造する方法全提供する。
好１しくは一般式（１）の化合＃Ａを寝遣する上述の反
応においてＹは保護され友ヒドロキシ基全表わす。好適
なヒドロキシ保護基は当業者に従来用りらねているもの
であり好ましくはヒドロキシ基はエーテル化により保護
される。
応においてＹは保護され友ヒドロキシ基全表わす。好適
なヒドロキシ保護基は当業者に従来用りらねているもの
であり好ましくはヒドロキシ基はエーテル化により保護
される。
エーテル化により保侮されしかもＹにより表わされるヒ
ドロキシ基は周知の方法により遊離のヒドロキシ基へ転
換されよう。例えばＹは未置換又は置換ベンジルオキシ
基を表わし、それは水素化分解により遊離のヒドロキシ
基へ転換される。水素化分解反応は例えば木炭上パラジ
ウム触媒の存在下溶媒例えば酢酸エチル及びメタノール
の混合物中で行わわよう。
ドロキシ基は周知の方法により遊離のヒドロキシ基へ転
換されよう。例えばＹは未置換又は置換ベンジルオキシ
基を表わし、それは水素化分解により遊離のヒドロキシ
基へ転換される。水素化分解反応は例えば木炭上パラジ
ウム触媒の存在下溶媒例えば酢酸エチル及びメタノール
の混合物中で行わわよう。
Ｚ 及ｒｙ Ｚ’Ｈ基−ＣＨｔＣＯＮＲ”Ｒ’ｔｌｌｌ
’ｔカ又ｔｉＮ工ば一般式ｌ−ｌＮＲ３１Ｌ４ のア
ミンとエステルとの反応により又はニトリルの加水分解
により又はヒドロキシ基のアルキル化によりそれに転換
されうる基を表わすだろう。
’ｔカ又ｔｉＮ工ば一般式ｌ−ｌＮＲ３１Ｌ４ のア
ミンとエステルとの反応により又はニトリルの加水分解
により又はヒドロキシ基のアルキル化によりそれに転換
されうる基を表わすだろう。
従って例えばＺ及びＺ′はＣＨ＊ Ｃ０ＯＲ’ Ｃ式中
Ｒ５ｔｒｉ低Ｒアルキル基９、ｒにメチル又はエチル基
又は基−ＣＨｆＣＮを表わす）を表わすだろう。口早刀
ＯＲ，”基のＣＨ２Ｃ０ＮＲ３１Ｎ４への転換は例えば
低級アルカノール中例えばメチルアミンにより行われそ
して−ＣＴ−１，Ｃ０ＮＦ−１，基を形成する一ＣＨ，
ＣＮの加水分解はＮｌｔばコントロールされ之酸加水分
解により行わね又は−ＯＺ又は−〇ＺＩは遊離のヒドロ
キシｌ；を表わしそれば例えば化合物Ｘ ＣＬＩ□ＣＯ
Ｒ５Ｒ’ Ｃ式中Ｘ。
Ｒ５ｔｒｉ低Ｒアルキル基９、ｒにメチル又はエチル基
又は基−ＣＨｆＣＮを表わす）を表わすだろう。口早刀
ＯＲ，”基のＣＨ２Ｃ０ＮＲ３１Ｎ４への転換は例えば
低級アルカノール中例えばメチルアミンにより行われそ
して−ＣＴ−１，Ｃ０ＮＦ−１，基を形成する一ＣＨ，
ＣＮの加水分解はＮｌｔばコントロールされ之酸加水分
解により行わね又は−ＯＺ又は−〇ＺＩは遊離のヒドロ
キシｌ；を表わしそれば例えば化合物Ｘ ＣＬＩ□ＣＯ
Ｒ５Ｒ’ Ｃ式中Ｘ。
Ｒ３及びＲ４は前＆Ｆで規定したス！ｈりである）によ
りアルキＡ・化される。
りアルキＡ・化される。
一般式ＣＩ）の伊られた化合物はもし所望ならば例えば
適当な”とき任意の所望の１１１序で下ルビの反応の１
秤以上を行うことにより一般式（１）の他の化合物へ転
換さねよう。
適当な”とき任意の所望の１１１序で下ルビの反応の１
秤以上を行うことにより一般式（１）の他の化合物へ転
換さねよう。
（ａ） 置換されたアミドを未置換のアミドへ転Ｓ−
するか又はその逆、 （ｂｌ ヒドロキシ基をそのエステルへ転換する、（
ｃｌ エステル化されたヒドロキシ基金遊ｎＩＩのヒ
ドロキン基へ転換する。
するか又はその逆、 （ｂｌ ヒドロキシ基をそのエステルへ転換する、（
ｃｌ エステル化されたヒドロキシ基金遊ｎＩＩのヒ
ドロキン基へ転換する。
本発明は又Ｒ及びＲ２が式（■）に関して規定した通り
でありそしてＹ及び２が式（Ｖ）に関して規定し友通り
である前述の一般式（Ｖ）の化合物又はその塩を提供す
る。
でありそしてＹ及び２が式（Ｖ）に関して規定し友通り
である前述の一般式（Ｖ）の化合物又はその塩を提供す
る。
一般式（Ｖ）の化合物は例えば一般式（１１）及び（Ｉ
ｌｌ） （式中Ｙは前記の定義を有し。
ｌｌ） （式中Ｙは前記の定義を有し。
Ｚは式（Ｖ）に関して規定したＺ′でありそしてＱは式
（ａ）又は（ｂ）の基を表わしそしてＱｌ は式（Ａ
）の基を表わすか：又は Ｑは式（ｃｌの基を表わしそしてＱｌ は式（Ｂ）の
基を岩わす） の化合物の反応により 又は一般式（ＩＶ） （式中Ｙ及びＲＯは式（■）に関し規定した通りであり
すしてＺは式（Ｖ）に関し規定したＺ′である）の化合
物のＮ凡にまり刺造されよう。
（ａ）又は（ｂ）の基を表わしそしてＱｌ は式（Ａ
）の基を表わすか：又は Ｑは式（ｃｌの基を表わしそしてＱｌ は式（Ｂ）の
基を岩わす） の化合物の反応により 又は一般式（ＩＶ） （式中Ｙ及びＲＯは式（■）に関し規定した通りであり
すしてＺは式（Ｖ）に関し規定したＺ′である）の化合
物のＮ凡にまり刺造されよう。
一層詳細には一般式（Ｖ）の化合物は゛−一般式１１Ｉ
Ａ）ＮＨ，−ＣＨ−Ｃ）ｌ、−０ ０−Ｚ′ （式中Ｂ！ 及びＺ′はＭｆＴ ｔ’の定義を有する）
の化合物と一般式（Ｉｌａ） （式中Ｙは式（ＩＩ）に関して規定した通りである）の
化合物と全反応上せることにより製造されよう。
Ａ）ＮＨ，−ＣＨ−Ｃ）ｌ、−０ ０−Ｚ′ （式中Ｂ！ 及びＺ′はＭｆＴ ｔ’の定義を有する）
の化合物と一般式（Ｉｌａ） （式中Ｙは式（ＩＩ）に関して規定した通りである）の
化合物と全反応上せることにより製造されよう。
一般式（ｖ）の化合物は又一般式（ＩＩＩＡ）の化合物
と一般式（ｎｂ） ＯＣＩ Ｉ鵞Ｃ１１ＣＨ２Ｘ （式中Ｒは式（１）に関して規定した通りでありそして
Ｙ及びＸは式（■）に＋ｓ＋ Ｌで規定した通りである
） の化合物とを反応させることにより羨造さｒよう。
と一般式（ｎｂ） ＯＣＩ Ｉ鵞Ｃ１１ＣＨ２Ｘ （式中Ｒは式（１）に関して規定した通りでありそして
Ｙ及びＸは式（■）に＋ｓ＋ Ｌで規定した通りである
） の化合物とを反応させることにより羨造さｒよう。
一般式（Ｖ）の化合物はさらに一般式（…Ｃ）■
０ＣＶｈ ＣＨＣＨｔ ＮＨｔ
（式中Ｒ及びＹは式（１ｌｂ）に関して規定した通りで
ある） の化合物と一般式Ｃｌ１ｌｂ） Ｘ−印−Ｃ［−１，−０ Ｚｌ （式中ＴｔＦ 、 Ｚ’及びＸは前５ｅの定義を有する
）の化合物とを反応させることにより製造されよう。
ある） の化合物と一般式Ｃｌ１ｌｂ） Ｘ−印−Ｃ［−１，−０ Ｚｌ （式中ＴｔＦ 、 Ｚ’及びＸは前５ｅの定義を有する
）の化合物とを反応させることにより製造されよう。
一般式（Ｖ）の化合物は又一般式（ｍＡ）の化合物と一
般式（Ｕｄ’１ ０ＣＨｚ ＣＯＣ［（２Ｘ （式中Ｘ及びＹけ式（ｎｂ）に閘して規定し友通りであ
る） の化合物とを反応させ次にケトン基全還元することによ
り製造されよう。
般式（Ｕｄ’１ ０ＣＨｚ ＣＯＣ［（２Ｘ （式中Ｘ及びＹけ式（ｎｂ）に閘して規定し友通りであ
る） の化合物とを反応させ次にケトン基全還元することによ
り製造されよう。
一般式（Ｖ）の化合物は又一般式（ＩｆｆＡ）の化合物
と一般式（ｌｅ） ＯＣＩ−１、ＣＣＩ （０ （式中Ｙけ式（１ｌｂ）に関して規定した辿りである）
の化合′吻とを反応させ次にケトン及びイミン基全還元
することにより製造されよう。
と一般式（ｌｅ） ＯＣＩ−１、ＣＣＩ （０ （式中Ｙけ式（１ｌｂ）に関して規定した辿りである）
の化合′吻とを反応させ次にケトン及びイミン基全還元
することにより製造されよう。
一般式（■）の化合物は又Ｚ′が式ＣＨ２Ｃ０ＮＲ，３
Ｒ’の基を表わさない条件でＺ′乃（式（Ｖ）に関して
規定した通りでありすしてＲ２が式（＋）に関して規定
した通りである一般式（ＩＩＩＡ）の化合物と一般式（
Ｉｌｆ’Ｉ０ＣＨ２ｃ夏ＪＣＯαＩ （式中Ｒは式（１）に関して規定し之辿りでありそして
Ｙは式（Ｉｔ）に関して規定した通りである）の化合物
とを反応させ次に得られたアミドのカルボニル基を還元
することにより一製造されよう。
Ｒ’の基を表わさない条件でＺ′乃（式（Ｖ）に関して
規定した通りでありすしてＲ２が式（＋）に関して規定
した通りである一般式（ＩＩＩＡ）の化合物と一般式（
Ｉｌｆ’Ｉ０ＣＨ２ｃ夏ＪＣＯαＩ （式中Ｒは式（１）に関して規定し之辿りでありそして
Ｙは式（Ｉｔ）に関して規定した通りである）の化合物
とを反応させ次に得られたアミドのカルボニル基を還元
することにより一製造されよう。
一般式（Ｖ）の原料の製造の他の方法でＦｉｌｌ及びＹ
が式（Ｉｆｆ）に関して規定された通りである一般式（
■Ｃ）の化合物と一般式（Ｉｌｌｃ）夏 ＱＣ−Ｃ）（２−０ （式中Ｒ２は式（１）に関して規定し九通りでありそし
てＺ′は式（■）に関して規定した通りである）の化合
物と全反応させ次にイミン基を還元する。
が式（Ｉｆｆ）に関して規定された通りである一般式（
■Ｃ）の化合物と一般式（Ｉｌｌｃ）夏 ＱＣ−Ｃ）（２−０ （式中Ｒ２は式（１）に関して規定し九通りでありそし
てＺ′は式（■）に関して規定した通りである）の化合
物と全反応させ次にイミン基を還元する。
脱離基Ａは反応条件下で原料から開裂して特定の部位で
反応全促進する任意の基である。これらの基の好適な例
はハロゲン原子、メシルオキシ基及びトシルオキシ基で
ある。好ましくは化合物（■）〔又は化合物（Ｉｌｂ）
］の式（ｂ）において又は化合物（［１）（又は化合
物（ＩＩＢ） ］の式ＣＢ）においてＸはメシルオキシ
又はトシルオキシ基又は臭累原子全μわしそして化合物
（■）〔又は化合物（Ｉｌｄ））（ｒ）”（ｄ）におい
てＸは臭素原子を表わす。
反応全促進する任意の基である。これらの基の好適な例
はハロゲン原子、メシルオキシ基及びトシルオキシ基で
ある。好ましくは化合物（■）〔又は化合物（Ｉｌｂ）
］の式（ｂ）において又は化合物（［１）（又は化合
物（ＩＩＢ） ］の式ＣＢ）においてＸはメシルオキシ
又はトシルオキシ基又は臭累原子全μわしそして化合物
（■）〔又は化合物（Ｉｌｄ））（ｒ）”（ｄ）におい
てＸは臭素原子を表わす。
式ＣＩ＋）及び（ＩＩＩ）の化合物は周知の化合物であ
るか又は周知の方法に類似の方法又は周知の方法により
周知の化合物から製造されつる。
るか又は周知の方法に類似の方法又は周知の方法により
周知の化合物から製造されつる。
Ｑ及びＱｌ がそれぞれ式（ａ）及びＩＡ）？有する
一般式（Ｉｔ）及び（ｉｌｌ ）の化合物の反応（又は
式１１ａ及びＩＩＩＡの化合物間の反応）Ｆｉ有利には
遣流下プロトン件溶媒例えばアルカノール特に少なくと
も２個の炭素原子を有する低級アルカノール好ましくは
エタノール中で行われる。
一般式（Ｉｔ）及び（ｉｌｌ ）の化合物の反応（又は
式１１ａ及びＩＩＩＡの化合物間の反応）Ｆｉ有利には
遣流下プロトン件溶媒例えばアルカノール特に少なくと
も２個の炭素原子を有する低級アルカノール好ましくは
エタノール中で行われる。
Ｑ及びＱｌ がそれぞれ式伽）及び（Ａ）又は（Ｃ）
及びＣＤ） を有する一般式（ＩＩ）及び（１）の化合
物の反応（又は式ｎｂ及びＩＩＩＡ又はＩＩＣ及びＩＩ
ＩＢの化合物間の反応）は有利にはジメチルスルホキシ
ド中で例えば３０〜８０℃例えば実質的に５０℃の範囲
の温度でそして有利には１〜４日間例えば約３日間行わ
れる。
及びＣＤ） を有する一般式（ＩＩ）及び（１）の化合
物の反応（又は式ｎｂ及びＩＩＩＡ又はＩＩＣ及びＩＩ
ＩＢの化合物間の反応）は有利にはジメチルスルホキシ
ド中で例えば３０〜８０℃例えば実質的に５０℃の範囲
の温度でそして有利には１〜４日間例えば約３日間行わ
れる。
Ｑ及びＱｌ がそれぞね式（ｄ）及び（Ａ）’を有す
る一般式（Ｕ）及び（ＩＩＩ）の化合物の反応（又は式
■ｄ及１１１Ａの化合物間の反応）は有利には還流下ブ
タノン又は了セトニトリル中もし所望ならば塩基の存在
下行わねる。
る一般式（Ｕ）及び（ＩＩＩ）の化合物の反応（又は式
■ｄ及１１１Ａの化合物間の反応）は有利には還流下ブ
タノン又は了セトニトリル中もし所望ならば塩基の存在
下行わねる。
Ｑ及びＱｌ がそれぞれ式（ｅｌ及び（Ａ）又け（Ｃ
）及び（Ｊ）ｋ有する一般式（ＩＩ）及び（Ｉ［ｌ）の
化合物の反応（又は式ＩＩｓ及びＩＩＩＡ及び■Ｃ及び
■Ｃの化合物間の反応）は好ましくはベンゼン中ディー
ン・アンド−スターク（Ｄｅａｎ ａｎｄ ５ｔａｒｋ
）装ａｔ用いて一層′ｒ！Ｆ号１にはコ寸流下で行わね
る。
）及び（Ｊ）ｋ有する一般式（ＩＩ）及び（Ｉ［ｌ）の
化合物の反応（又は式ＩＩｓ及びＩＩＩＡ及び■Ｃ及び
■Ｃの化合物間の反応）は好ましくはベンゼン中ディー
ン・アンド−スターク（Ｄｅａｎ ａｎｄ ５ｔａｒｋ
）装ａｔ用いて一層′ｒ！Ｆ号１にはコ寸流下で行わね
る。
Ｑ及びＱｌ がそれぞれ式（ｆ）及び（Ａ） ｋ有す
る一般式ＣＵ）、Ａｉび（ＩＩＩ）の化合物の反応（又
は式Ｉｆｆ及びＩＩＩ Ａの化合物間の反応）は好まし
くはジシクロへキシルカルボジイミド又は他の適当な縮
合剤の存在下行われる。
る一般式ＣＵ）、Ａｉび（ＩＩＩ）の化合物の反応（又
は式Ｉｆｆ及びＩＩＩ Ａの化合物間の反応）は好まし
くはジシクロへキシルカルボジイミド又は他の適当な縮
合剤の存在下行われる。
一般式（ＩＶ）の化合物の還元は例えば下記の如く行わ
ねよう。
ねよう。
ＲＯが式（１）＆び（１１）の基を表わすときナトリウ
ムポロヒドリドにより； １、ｏ が式（齢の基を表わすときボラン還元剤例Ｌ
ｔｄボランメチルスルヒト複合体により；そしてＲｏ
が式（１いの基を表わすと救ナトリウムボロヒドリド
又はナトリウムシアノポロヒドリドにより又は触媒的に
例えば白金又はパラジウムの存在下の水尤により。
ムポロヒドリドにより； １、ｏ が式（齢の基を表わすときボラン還元剤例Ｌ
ｔｄボランメチルスルヒト複合体により；そしてＲｏ
が式（１いの基を表わすと救ナトリウムボロヒドリド
又はナトリウムシアノポロヒドリドにより又は触媒的に
例えば白金又はパラジウムの存在下の水尤により。
ナトリウムシアノポロヒドリド及びナトリウムポロヒド
リドによる還元は好ましくは低級アルカノール例えばメ
タノール中で行われる。
リドによる還元は好ましくは低級アルカノール例えばメ
タノール中で行われる。
一般式（Ｖ）の化合物はもし所望ならばそれ自体周知の
方法により一般式（Ｖ）の他の化合物へ又は一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物は一般式（ＩＶ）の他の化合物へ転！され
よう。例えばエステルはアルコールへ、アルコールはそ
のエステルへ又はＴｆｔ換され九アミドは未Ｍ換のアミ
ドへ又けＺはＺ′により表ゎさねる他の基は他のこの基
へ転換されよう。
方法により一般式（Ｖ）の他の化合物へ又は一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物は一般式（ＩＶ）の他の化合物へ転！され
よう。例えばエステルはアルコールへ、アルコールはそ
のエステルへ又はＴｆｔ換され九アミドは未Ｍ換のアミ
ドへ又けＺはＺ′により表ゎさねる他の基は他のこの基
へ転換されよう。
一般式（１）の化合物′ｊｋ製造する好ましい方法にお
いて一般式（Ｕｃ）の化合物好ましくは式（Ｉｌｃ’
）Ｈ ０ＣＨｔＣＨＣＨｓＮＨ＊ （式中ｐｈはフェニル基を表わす） の化合物と一般式（ＤＥＣ）の化合物好ましくは一般式
ＣｍＣ’） Ｈｓ ０ＣＣ）１！ ０ ０ＣＨＩＣｏｏ−低級アルキル の化合物とを反応させて一般式（■）（式中ＲＯは一般
式（１ｖ）の基を表わす）の化合物を形成させ。
いて一般式（Ｕｃ）の化合物好ましくは式（Ｉｌｃ’
）Ｈ ０ＣＨｔＣＨＣＨｓＮＨ＊ （式中ｐｈはフェニル基を表わす） の化合物と一般式（ＤＥＣ）の化合物好ましくは一般式
ＣｍＣ’） Ｈｓ ０ＣＣ）１！ ０ ０ＣＨＩＣｏｏ−低級アルキル の化合物とを反応させて一般式（■）（式中ＲＯは一般
式（１ｖ）の基を表わす）の化合物を形成させ。
それを次にナトリウムシアノボロヒドリドにより好まし
くはメタノール中で還元してＺ′ が基作鵞Ｃ■−低級
アルキルヲ岩わす一般式（ｖ）の化合物を得：これを次
にメチルアミンと好ましくけエタノール中で反応させて
Ｚ′が基ＣＨ２ＣｏＮ１ ｌＣＨ３を表わす一粋式（Ｖ
）の化合物を慢そしてこれを次に好ましくけ炭素上パラ
ジウム触媒の使用による水素化分解にかけて一般式（１
）の化合物全製造する。
くはメタノール中で還元してＺ′ が基作鵞Ｃ■−低級
アルキルヲ岩わす一般式（ｖ）の化合物を得：これを次
にメチルアミンと好ましくけエタノール中で反応させて
Ｚ′が基ＣＨ２ＣｏＮ１ ｌＣＨ３を表わす一粋式（Ｖ
）の化合物を慢そしてこれを次に好ましくけ炭素上パラ
ジウム触媒の使用による水素化分解にかけて一般式（１
）の化合物全製造する。
一般式（１）の化合物の塙は例えば一般式（１）の化合
物ｆｆ：遼切な酸により処理することにより製造されよ
う。
物ｆｆ：遼切な酸により処理することにより製造されよ
う。
上述の方法により製造され次一般式（１）の化合物及び
その塩は従来行われている方法により回収されよう。
その塩は従来行われている方法により回収されよう。
一般式（１）の化合物は例えば適当な溶媒例えばメタノ
ール又は酢酸エチル又はその混合物からの分別結晶化に
よりジ了ステレオ′Ａ注体の対の鏡像異性体へ分Ｖ１会
されよう。このようにして得られた対の簡像異性体は従
来用いられている手段例えば分割剤として光学的に活性
な酸の使用により個々のステレオ異性体へ分離されよう
。
ール又は酢酸エチル又はその混合物からの分別結晶化に
よりジ了ステレオ′Ａ注体の対の鏡像異性体へ分Ｖ１会
されよう。このようにして得られた対の簡像異性体は従
来用いられている手段例えば分割剤として光学的に活性
な酸の使用により個々のステレオ異性体へ分離されよう
。
分割剤として用いらねうる適当な光学的に活注す酸はエ
ヌ・エル・丁リンジャー（Ｎ、Ｌ、Ａｅｅｉｎ−ｇｅｒ
）及ヒｚ−プリュー・エル争エリール（Ｗ、Ｌ。
ヌ・エル・丁リンジャー（Ｎ、Ｌ、Ａｅｅｉｎ−ｇｅｒ
）及ヒｚ−プリュー・エル争エリール（Ｗ、Ｌ。
Ｅ（ｉｅ／ ） ｋｌ、 ｒ トピックスφイン・ステ
レオケミストリイ（Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 、 Ｒ巻。
レオケミストリイ（Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 、 Ｒ巻。
ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｇｅｙ Ｉｎｔｅ
ｒｓ−ｃｉｅｎｃｅ）（１９７１年）にａピ載されてい
る。
ｒｓ−ｃｉｅｎｃｅ）（１９７１年）にａピ載されてい
る。
又一般式（１）の化合物の任意の鏡像異性体は周知の配
置の光学的に純粋な原料を用りる立体特異的合成により
得られよう。
置の光学的に純粋な原料を用りる立体特異的合成により
得られよう。
既に示したように本発明の化合物は価呟のある薬理学上
の油質を有する。
の油質を有する。
Ｘ発明は又活性な治療物質として用いらｔする一般式（
りの化合物又はそのｊ凋桑上許容しうるに全提供する。
りの化合物又はそのｊ凋桑上許容しうるに全提供する。
本発明は又ヒト又（１呻物の体のうつ血性心不全の治療
甲の４剤の製造に用いらねる一般式（１）の化合物又台
１千〇製桑上許容しうる塩を折供する。
甲の４剤の製造に用いらねる一般式（１）の化合物又台
１千〇製桑上許容しうる塩を折供する。
本発明はさらにヒト又はヒトしλ外の動物の体のうつ血
性心不全の治療ｅＣ甲いらハる一般式（０の化合物又（
ケその製・室上１）′Ｆ芥しうる塩を提供する。
性心不全の治療ｅＣ甲いらハる一般式（０の化合物又（
ケその製・室上１）′Ｆ芥しうる塩を提供する。
化合物はそれ自体又（プ好ましくは製薬上許容しうる担
体４・も含むＩ１１’４よ；組成′ｌ−のとして投与さ
れよう。
体４・も含むＩ１１’４よ；組成′ｌ−のとして投与さ
れよう。
従って大発明に又それに対する製薬上許容しうる担体を
混合又は結合し友一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬上
許容しうる埠よりなる製薬組成物全提供する。
混合又は結合し友一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬上
許容しうる埠よりなる製薬組成物全提供する。
本明細再において用語「製薬組成物」及び「製薬上許容
しうる」とはヒト及び獣医の両方の用途に用いられる即
成物及び成分を包含する。
しうる」とはヒト及び獣医の両方の用途に用いられる即
成物及び成分を包含する。
組成物はもし所望ならば印刷又は書かれた能書をイエす
るパックの形であろう。
るパックの形であろう。
通常本発明のＭ薬組成物は他の経路例えば注射による投
与用の組成物も考えられるが経口投与用にされるだろう
。
与用の組成物も考えられるが経口投与用にされるだろう
。
経口投与用に特に適した組成物は単位投与型例えば僻剤
及びカプセルである。他の固定した単位投与型例えばパ
ックに入つ友扮末も又用いられよう。
及びカプセルである。他の固定した単位投与型例えばパ
ックに入つ友扮末も又用いられよう。
従来行われている＃４上の実施に従い担体は希釈剤、賦
形剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤。
形剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤。
香料又は他の従来用いられている助剤よりなるだろう。
典型的ｆｘ指担体例えば微結晶セルロース、でん粉、ナ
トリウムでん粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム
、ナトリウムラウリルサルフェート又はしよ糖を含む。
トリウムでん粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム
、ナトリウムラウリルサルフェート又はしよ糖を含む。
最も好適には鼎１成物は単位投与型に処方されよう。こ
の単位投与は許通０．１〜５００ｒＩＩｇ、一層普通に
は０．１〜２５０１９そして一層特別には０．１〜１０
０ｍ９の範囲で活性成分の量を含むだろう一本発明はさ
らに有効且非毒性の骨の一般式（Ｉ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩をヒト又はヒト以外の動物に投与す
ることよりなるヒト又はヒト以外の動物のうつ血性心不
全を治療する方法を提供する。
の単位投与は許通０．１〜５００ｒＩＩｇ、一層普通に
は０．１〜２５０１９そして一層特別には０．１〜１０
０ｍ９の範囲で活性成分の量を含むだろう一本発明はさ
らに有効且非毒性の骨の一般式（Ｉ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩をヒト又はヒト以外の動物に投与す
ることよりなるヒト又はヒト以外の動物のうつ血性心不
全を治療する方法を提供する。
好都合には活性Ｔｉｖ、分は前述の製薬即成物として投
与さねそしてこｉｌは本発明の特別な態様を形成する。
与さねそしてこｉｌは本発明の特別な態様を形成する。
うつ血性心不全のヒト全治療するのに一般式（１）の化
合′劾又はその１１！！薬上許谷しうる塙は前述の如き
投与物で１日１〜６回投与されて７０ｋ１７の成人に対
する１日当りの全投与４＃は一般に約０．１〜１００（
）■そして一層普通には約１〜５００Ｗｕｉの範囲で、
ちろう。一般に約１．４ Ｘ １ （１−”循／ ｋｇ
〜１５、 ＯｍＱ ／ｋｇそして一層普通には約１．４
Ｘ １０−”ｍｙ ／ ｋｇ〜７．５０■／ｋ１７０
１日当りの全投与量が適当である。
合′劾又はその１１！！薬上許谷しうる塙は前述の如き
投与物で１日１〜６回投与されて７０ｋ１７の成人に対
する１日当りの全投与４＃は一般に約０．１〜１００（
）■そして一層普通には約１〜５００Ｗｕｉの範囲で、
ちろう。一般に約１．４ Ｘ １ （１−”循／ ｋｇ
〜１５、 ＯｍＱ ／ｋｇそして一層普通には約１．４
Ｘ １０−”ｍｙ ／ ｋｇ〜７．５０■／ｋ１７０
１日当りの全投与量が適当である。
本発明の化合物又はその製薬上許容しうる塩が前述σ）
投与量の範囲で投与されるとき毒性掌上の効果は認めら
れなかった。
投与量の範囲で投与されるとき毒性掌上の効果は認めら
れなかった。
下記の実施例は本発明全説明するがそれを全く制限する
ものではない。
ものではない。
実施例１
Ｎ−メチル４−（２−（３−（４ヒトａキシフエノキシ
）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエト
キシ〕フエノキシアセドアＳド３−（４−ペンジルオキ
ンフエノキシ］−２−ヒドロキシプロパンアミン（２，
７３＆）、二チル４−アセトニルオキンフエノキシアセ
テート（２，５２！９）及びナトリウムシアノボロヒド
リド（０，６３ｇ）を１８時１翅常温でメタノール中に
放置した。溶媒を蒸発させ残渣を水及び酢酸エチルの間
に分配しそして有機抽出物全乾燥（ＭｇＳＯ３）した。
）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルエト
キシ〕フエノキシアセドアＳド３−（４−ペンジルオキ
ンフエノキシ］−２−ヒドロキシプロパンアミン（２，
７３＆）、二チル４−アセトニルオキンフエノキシアセ
テート（２，５２！９）及びナトリウムシアノボロヒド
リド（０，６３ｇ）を１８時１翅常温でメタノール中に
放置した。溶媒を蒸発させ残渣を水及び酢酸エチルの間
に分配しそして有機抽出物全乾燥（ＭｇＳＯ３）した。
溶媒全蒸発させろと油が得られそれをキーゼルゲルのク
ロマトグラフィにかけた。メタノール／アンモニア／ク
ロロホルム（５：０．５：９４．５）により溶離すると
エチルａ−（２−（３−（４−ペン・ジルオキシフェノ
キン）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−＋ ２−メ
チルエトキン〕フェノキシアセテート（０，７５９）を
得た。これをエタノールに溶解しモしてエタノール注メ
チルアミンにより処即した。溶媒を除去するとＮ−メチ
ル４−（２−（３−（４−ベンジルオキシフェノキン）
（３Ｃ−勇１そねを色虫々丈としてｌＯチＰｄ／Ｃを用
いて酢酸エチル／メタノール中で常ｊｉｌ１１常田で水
塁化ｊ７た。
ロマトグラフィにかけた。メタノール／アンモニア／ク
ロロホルム（５：０．５：９４．５）により溶離すると
エチルａ−（２−（３−（４−ペン・ジルオキシフェノ
キン）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−＋ ２−メ
チルエトキン〕フェノキシアセテート（０，７５９）を
得た。これをエタノールに溶解しモしてエタノール注メ
チルアミンにより処即した。溶媒を除去するとＮ−メチ
ル４−（２−（３−（４−ベンジルオキシフェノキン）
（３Ｃ−勇１そねを色虫々丈としてｌＯチＰｄ／Ｃを用
いて酢酸エチル／メタノール中で常ｊｉｌ１１常田で水
塁化ｊ７た。
触媒を炉去しそして溶媒ケ蒸発するとジアステレオ異性
体の１：ｌｒ昆全合物してＮ−メチル４−（２−（３−
（４−ヒドロキンフェノキン）−２−ヒドロキンプロピ
ルアミノコ−２−メチルエトキシ〕フエノキシアセトア
ミド（ｏ、３ｓ＆）ｋｍた。融点１（１５〜１１２°（
酢酸エチル／メタノール）。
体の１：ｌｒ昆全合物してＮ−メチル４−（２−（３−
（４−ヒドロキンフェノキン）−２−ヒドロキンプロピ
ルアミノコ−２−メチルエトキシ〕フエノキシアセトア
ミド（ｏ、３ｓ＆）ｋｍた。融点１（１５〜１１２°（
酢酸エチル／メタノール）。
” Ｉ（ｎｍｒ （ｄ、６− ＤＭＳＯ） 、 ｐｐ
ｍ ：１．０５（３Ｈ，ｄ）、２．８５（３Ｈ，ダブレ
ット、Ｄｚｏによりシングレットに崩壊＋２ｔ−１，ｍ
）、２．９（ｌＨ，ｑ）、３．７−３．９（５Ｈ，ｍ）
４．３２（２Ｔ−１，３）、１．５−４．５（約２Ｈ０
極めてブロード、Ｄ２０によりど消失）、６．８８（４
１−１，ｓ）、６．８８（４［（、ｓ）、７．９（ＩＴ
−１゜ブロード、Ｄ２０により消失）、８．８５（ＩＨ
，ブロード−ＤｔＯにより消失）。
ｍ ：１．０５（３Ｈ，ｄ）、２．８５（３Ｈ，ダブレ
ット、Ｄｚｏによりシングレットに崩壊＋２ｔ−１，ｍ
）、２．９（ｌＨ，ｑ）、３．７−３．９（５Ｈ，ｍ）
４．３２（２Ｔ−１，３）、１．５−４．５（約２Ｈ０
極めてブロード、Ｄ２０によりど消失）、６．８８（４
１−１，ｓ）、６．８８（４［（、ｓ）、７．９（ＩＴ
−１゜ブロード、Ｄ２０により消失）、８．８５（ＩＨ
，ブロード−ＤｔＯにより消失）。
実施例２
Ｎ−メチル ４−（２−（３−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エトキン〕フ
ェノキシ了セトアミド ３−（４−ベンジルオキシフェノキン）−２−ヒドロキ
シプロパンアミン（２，７５ｇ）、Ｎ−メチル ４−（
２−ヒドロキシエトキン）フェノキシアセト了ミドー４
−トルエン−スルホネート＜ ３． ｓ ｌ） ９ ）
及びトリエチルアミノ（４，１ｍ）をジメチルスルホキ
シドにＦ：ｎ７ Ｌ／そして３日間５０〜６０゛に加熱
した。冷却した反応混合物を次に水に注き゛そしてＰ鍋
した。残渣を酢酸エチルにの解し、乾燥（ψρマグネシ
ウム）シ、（濾過し、蒸発させそして酢酸エチルにより
再結晶してＮ−メチル ４−［２−（３−（４−ベンジ
ルオキシフェノキン）−２−ヒドロキンプロピルアミノ
〕エトキシ〕フェノキンアセトアミド（０，８ｇ’）が
？９られそねを触はとして炭素上１０％パラジウムを用
いて氷酢酸中で常温花王で水、２化した。触媒の濾過及
び溶媒の減圧蒸発後残演を炭酸水素す） ＩＪウム溶許
（５０ｍｅ ）により処理しそして酢酸エチル（３Ｘ５
（’１ｍ）により抽出した。合わせ友抽出物全軒燥（碕
酪マク不シウム）ＬＦ；ｉ昌しそして減圧下蒸発させた
。賎＋１’、ｉ Ｙ溶さ１；液とＬ２てメタノール・ク
ロロルム（５：９Ｆｉ）を片いるシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィＶこより１１７製してＮ−メチル ４−
［２−（３−（４−ヒドロキンフェノキシ）−２−ヒド
ロキンプロピルアミノ〕エトキン〕フェノキン丁セトＴ
ミドを得た。面！点１２８〜１３０” （酢酸エチル／
メタノール）’ Ｔ−１ｎｍｒ （ＤＭＳ（）ｄｓ）
、 ｐｐｍ２．６５ （３Ｔ−１、ダブレット、Ｄ２０
上のシングレットへ崩壊：２．８５（２Ｈ，ｔ）：２．
２−３．６（２１１，極めてブロード、Ｄ２０上で消失
；３、ｆｌ−４，１（７Ｈ，ｍ） ：４．４ （２ｔｌ
、 ｓ ） ：６．７ （４Ｈ，ｍ） ：６．９ （
４Ｈｓ）：８．０（ＩＴ−］−ブロード、Ｄ鵞Ｏ上で消
失）：８．ｆ５−９．３（ＩＨ。
キシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エトキン〕フ
ェノキシ了セトアミド ３−（４−ベンジルオキシフェノキン）−２−ヒドロキ
シプロパンアミン（２，７５ｇ）、Ｎ−メチル ４−（
２−ヒドロキシエトキン）フェノキシアセト了ミドー４
−トルエン−スルホネート＜ ３． ｓ ｌ） ９ ）
及びトリエチルアミノ（４，１ｍ）をジメチルスルホキ
シドにＦ：ｎ７ Ｌ／そして３日間５０〜６０゛に加熱
した。冷却した反応混合物を次に水に注き゛そしてＰ鍋
した。残渣を酢酸エチルにの解し、乾燥（ψρマグネシ
ウム）シ、（濾過し、蒸発させそして酢酸エチルにより
再結晶してＮ−メチル ４−［２−（３−（４−ベンジ
ルオキシフェノキン）−２−ヒドロキンプロピルアミノ
〕エトキシ〕フェノキンアセトアミド（０，８ｇ’）が
？９られそねを触はとして炭素上１０％パラジウムを用
いて氷酢酸中で常温花王で水、２化した。触媒の濾過及
び溶媒の減圧蒸発後残演を炭酸水素す） ＩＪウム溶許
（５０ｍｅ ）により処理しそして酢酸エチル（３Ｘ５
（’１ｍ）により抽出した。合わせ友抽出物全軒燥（碕
酪マク不シウム）ＬＦ；ｉ昌しそして減圧下蒸発させた
。賎＋１’、ｉ Ｙ溶さ１；液とＬ２てメタノール・ク
ロロルム（５：９Ｆｉ）を片いるシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィＶこより１１７製してＮ−メチル ４−
［２−（３−（４−ヒドロキンフェノキシ）−２−ヒド
ロキンプロピルアミノ〕エトキン〕フェノキン丁セトＴ
ミドを得た。面！点１２８〜１３０” （酢酸エチル／
メタノール）’ Ｔ−１ｎｍｒ （ＤＭＳ（）ｄｓ）
、 ｐｐｍ２．６５ （３Ｔ−１、ダブレット、Ｄ２０
上のシングレットへ崩壊：２．８５（２Ｈ，ｔ）：２．
２−３．６（２１１，極めてブロード、Ｄ２０上で消失
；３、ｆｌ−４，１（７Ｈ，ｍ） ：４．４ （２ｔｌ
、 ｓ ） ：６．７ （４Ｈ，ｍ） ：６．９ （
４Ｈｓ）：８．０（ＩＴ−］−ブロード、Ｄ鵞Ｏ上で消
失）：８．ｆ５−９．３（ＩＨ。
極めてブロード、Ｄ２０上で消失）。
参考例１
Ｎ−メチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキ
シアセトアミド−４−トルエン−スルホネート ４−トルエンスルホニルクロリド（１０，４’９ ’）
を０〜５″の乾燥ピリジン中のＮ−メチル ４−（２−
ヒドロキシエトキン）フェノキシアセトアミド（８，２
９）の溶液に加えた。−混合物を０〜５゜で−晩装置し
溶媒を減圧下蒸発させ七して残渣を酢酸エチルに溶解し
た。有機／ｇ液ｙ＆：２Ｎ塩酸（ＩＸ ５０ ｍｅ ）
、水（２Ｘ ５０ ｒｎｌ ）及び塩水（１ｘｓ。
シアセトアミド−４−トルエン−スルホネート ４−トルエンスルホニルクロリド（１０，４’９ ’）
を０〜５″の乾燥ピリジン中のＮ−メチル ４−（２−
ヒドロキシエトキン）フェノキシアセトアミド（８，２
９）の溶液に加えた。−混合物を０〜５゜で−晩装置し
溶媒を減圧下蒸発させ七して残渣を酢酸エチルに溶解し
た。有機／ｇ液ｙ＆：２Ｎ塩酸（ＩＸ ５０ ｍｅ ）
、水（２Ｘ ５０ ｒｎｌ ）及び塩水（１ｘｓ。
ｍｅ ）により洗いそして有機層Ｋｌ燥（Ｍｇ５Ｏａ
） Ｌ。
） Ｌ。
戸遇しそして蒸発させてＮ−メチル ４−（２−ヒドロ
ヤシエトキシ）フェノキンアセトアミド−４−トルエン
スルホネートｙｔ４Ｂ＊。
ヤシエトキシ）フェノキンアセトアミド−４−トルエン
スルホネートｙｔ４Ｂ＊。
’ Ｔ−１ｎｍｒ （Ｄｅ−ＩＳＯ−ｄｓ）
＋ ｐｐｍ２．４（３）１．ｓ ）； ２．７（３
１−１，ｄ）：４．２（４ｔ１．ｄｄ ）：４．４（
２Ｈ。
＋ ｐｐｍ２．４（３）１．ｓ ）； ２．７（３
１−１，ｄ）：４．２（４ｔ１．ｄｄ ）：４．４（
２Ｈ。
ｓ）：６．８ｆ４Ｈ，ａ ） ニア、４５（２Ｈ，ｄ）
ニア、８（２Ｈ，ｄ）：８．０（１８，ｂ） 参考例２ Ｎ−メチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキ
シアセトアミド メタノール中のメチル ４−（２−ヒドロキシエトキン
）フェノキンアセテート（１０９）の溶液全室温で過剰
のメチルアミン（エタノール中の３３％溶液）により処
理した。溶液全３時間放置した。溶Ｉ＃、全減圧下除去
するとＮ−メチル ４−（２−ヒドロキンエトキシ）フ
ェノキンアセトアミ ドをのた。
ニア、８（２Ｈ，ｄ）：８．０（１８，ｂ） 参考例２ Ｎ−メチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキ
シアセトアミド メタノール中のメチル ４−（２−ヒドロキシエトキン
）フェノキンアセテート（１０９）の溶液全室温で過剰
のメチルアミン（エタノール中の３３％溶液）により処
理した。溶液全３時間放置した。溶Ｉ＃、全減圧下除去
するとＮ−メチル ４−（２−ヒドロキンエトキシ）フ
ェノキンアセトアミ ドをのた。
’ ［−（ｎｍｒ （ＤＭＳＯ−ｄａ） 、ｐｐｍ２
．６（３Ｈ，ｄ ） ：３．７ （４Ｈ，ｍ）；４．３
（２１−ｌ、 ｓ ） ；４．７５（ＩＨ。
．６（３Ｈ，ｄ ） ：３．７ （４Ｈ，ｍ）；４．３
（２１−ｌ、 ｓ ） ；４．７５（ＩＨ。
ｂ）：６．８＋４８．ｓ）ニア、９（ＩＩ−１，ｂ）参
考例３ メチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシア
セテート メチルブロモアセテート＜ ２６．５９ ）ｋ室温テ４
−（２−ヒドロキシエトキン）フェノール（１７，８ｇ
）％炭酸カリウム（２（１）、沃化カリウム（０，５ｇ
）の混合物（ブタン−２−オン中）に加えた。混合物音
４時間遠流下加熱し冷却しそして１濾過した。Ｐ液を減
圧下蒸発させ残渣全酢酸エチルに移し水洗（ｚｘｓｏｙ
）Ｌ、そして有機層を乾燥ｔ Ｍ９ＳＯ４） シた。溶
媒全蒸発すると淡白色の固体が得られそれヲ溶雌液とし
てクロロホルムを用いるシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィにより精製してメチル ４−（２−ヒドロキノエ
トキシ）フェノキシアセテート’ｔｉた。
考例３ メチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシア
セテート メチルブロモアセテート＜ ２６．５９ ）ｋ室温テ４
−（２−ヒドロキシエトキン）フェノール（１７，８ｇ
）％炭酸カリウム（２（１）、沃化カリウム（０，５ｇ
）の混合物（ブタン−２−オン中）に加えた。混合物音
４時間遠流下加熱し冷却しそして１濾過した。Ｐ液を減
圧下蒸発させ残渣全酢酸エチルに移し水洗（ｚｘｓｏｙ
）Ｌ、そして有機層を乾燥ｔ Ｍ９ＳＯ４） シた。溶
媒全蒸発すると淡白色の固体が得られそれヲ溶雌液とし
てクロロホルムを用いるシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィにより精製してメチル ４−（２−ヒドロキノエ
トキシ）フェノキシアセテート’ｔｉた。
ｌＥｌ ｎｍｒ （ＣＤＣ／Ｊ３）ｙ ｐｐｍ３．１（
ＩＴ−１，ｍ’） ：３．７＋ ３ｒＴ、 ｓ ）：３
．８５（４Ｈ，ｍ）：４．５（２Ｂ。
ＩＴ−１，ｍ’） ：３．７＋ ３ｒＴ、 ｓ ）：３
．８５（４Ｈ，ｍ）：４．５（２Ｂ。
Ｓ ）：６．７５（４Ｈ，ｓ）
〔効果〕
化合物の有効性σ）立鉦
（ａ） 単離されｔラットの心房に対する化合物の活
スプラーグ・グラレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ６ｅｙ
）種のオスのラツ） （３００〜４００ ｇ）Ｔｈ殺
しそして右心房及び左心房を個々により出しそして相続
ホルダー・電極の絹合わせに望せる。組織を次に３２°
Ｃに保グこれたクレープス（Ｋｒｅｂｓ ） ／８／Ｉ
ｌｔ含むガラス浴に浸す。自然発生的に拍動する右心房
の速度（等偏性トランスデュサー及びレートメーターを
経る）及び電気的にペースされた左心房の張力（等偏性
トランスデュサーを経る）をＭ１９チャートレコーダー
にｄｅ録する。
スプラーグ・グラレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ６ｅｙ
）種のオスのラツ） （３００〜４００ ｇ）Ｔｈ殺
しそして右心房及び左心房を個々により出しそして相続
ホルダー・電極の絹合わせに望せる。組織を次に３２°
Ｃに保グこれたクレープス（Ｋｒｅｂｓ ） ／８／Ｉ
ｌｔ含むガラス浴に浸す。自然発生的に拍動する右心房
の速度（等偏性トランスデュサー及びレートメーターを
経る）及び電気的にペースされた左心房の張力（等偏性
トランスデュサーを経る）をＭ１９チャートレコーダー
にｄｅ録する。
最初の安定期間後組織を最大濃度のインプレナリン（１
０””Ｍ）に曝す。組織を次に速度及び張力が基漁線に
戻る迄数回洗う。テスト化合物に対する投与邦・レスポ
ンス曲ｔｉｆｆｔ次に求める。
０””Ｍ）に曝す。組織を次に速度及び張力が基漁線に
戻る迄数回洗う。テスト化合物に対する投与邦・レスポ
ンス曲ｔｉｆｆｔ次に求める。
各澄度のテスト化合物に対するレスポンスはインプレナ
リンに対する最大レスポンスの壬として表示される。結
果は（ａ）内因性活性（インブレナリン最大値に対する
テスト化合物の最大効果、即ちイソブレナリン内因性活
け＝１）及び（ｂ） ＥＣ，。（テスト化合物がその最
大レスポンスの５０憾を生じさせるモル濃度）の形で与
えられる。
リンに対する最大レスポンスの壬として表示される。結
果は（ａ）内因性活性（インブレナリン最大値に対する
テスト化合物の最大効果、即ちイソブレナリン内因性活
け＝１）及び（ｂ） ＥＣ，。（テスト化合物がその最
大レスポンスの５０憾を生じさせるモル濃度）の形で与
えられる。
実ｈイ１例トシ１
の化合物 内因性 ＥＣ，６内因性 ＥＣ，。
活性 活性
ｌ Ｏ，９４１ｘｌＯ−１１Ｃ！
０．８８ ２．５Ｘ１ｏ−畠２
ｎ、７７６．８Ｘｌ（１−” ０．８１ １．５Ｘｌ
Ｏ−’（′ｂ）意識のあるネコの変力性活性の評価室内
で飼育されたオスの３〜４．５ ｋｇのネコに左心室へ
ポリテンのカニヌーレを埋め込み、それは小さいテフロ
ンのパルプにより頚の後で外部に連絡する。記録はネコ
の頚のパルプへのポリエチレン管により付着し次王カト
ンスデュサーを経てなされる。増巾された左心室の圧力
（Ｉ、ＶＰ ）シグナルはチャートレコーダーにディス
プレイされセしてこわから心拍数（１１１１）のシグナ
ル測定はレートメーターを経てイ５られそして左心室の
圧力（ＬｖＰ）の１ｍ（Ｐ、率（ｄｐ／ｄｔ）はディフ
レンシエーターヲ経て得られる。
０．８８ ２．５Ｘ１ｏ−畠２
ｎ、７７６．８Ｘｌ（１−” ０．８１ １．５Ｘｌ
Ｏ−’（′ｂ）意識のあるネコの変力性活性の評価室内
で飼育されたオスの３〜４．５ ｋｇのネコに左心室へ
ポリテンのカニヌーレを埋め込み、それは小さいテフロ
ンのパルプにより頚の後で外部に連絡する。記録はネコ
の頚のパルプへのポリエチレン管により付着し次王カト
ンスデュサーを経てなされる。増巾された左心室の圧力
（Ｉ、ＶＰ ）シグナルはチャートレコーダーにディス
プレイされセしてこわから心拍数（１１１１）のシグナ
ル測定はレートメーターを経てイ５られそして左心室の
圧力（ＬｖＰ）の１ｍ（Ｐ、率（ｄｐ／ｄｔ）はディフ
レンシエーターヲ経て得られる。
最初の１時間の安定期間中一定の基準線の記録がなされ
る。ゼラチンカプセルに入ったテスト化合物金欠に経口
投与する。記録は普通投与後６時間につい−Ｃなされる
。
る。ゼラチンカプセルに入ったテスト化合物金欠に経口
投与する。記録は普通投与後６時間につい−Ｃなされる
。
１１＜ ｆ７） （１）基準線のレベルに対するｄｐ／
ｄｔの最大の係の変化’ｒ ％４力性活性のインデック
スとして用いる。変周期性活性全〕１初の基準線のレベ
ルに対するＩ−１ｒｔの最大のチの変化として用いる。
ｄｔの最大の係の変化’ｒ ％４力性活性のインデック
スとして用いる。変周期性活性全〕１初の基準線のレベ
ルに対するＩ−１ｒｔの最大のチの変化として用いる。
実栴例Ｎα 投与１１ｊ° ピークｄ
ｐ／ｄｔ ピーク）ＩＲの化合′吻 （ｍりＡ＜ｇ
ｐ、ｏ、）１ ０．２ ２２
０代理人 弁理士 秋 沢 政 光 信１名 １１− 因÷ 昭ＦｌｌＯｉｌずｊ’−ＩＱ＋１３［１１、中、、
ｆ’１ ）） 人 、ト特ＩＱ＋’ｉ＋＋召 ６（１
−第 ｌＲｎ０２５ ジノ。
ｐ／ｄｔ ピーク）ＩＲの化合′吻 （ｍりＡ＜ｇ
ｐ、ｏ、）１ ０．２ ２２
０代理人 弁理士 秋 沢 政 光 信１名 １１− 因÷ 昭ＦｌｌＯｉｌずｊ’−ＩＱ＋１３［１１、中、、
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−第 ｌＲｎ０２５ ジノ。
２ 、 ％ｉ ＱＬＩ Ｍ＋ ／’ｌ ｆｉｌ： ヒ
ドロキノ７℃ツキ／プロパツール了ｉンＱ。
ドロキノ７℃ツキ／プロパツール了ｉンＱ。
その製法）・材ｙそね金含む回層・組成物３１山１１・
可才ろ菖 １ｉ１’ｌ Ｉ：のｌ’、Ｉ１４’ 出願人ｔｔ
Ｐ＋ ｔ ト＋ｆｌ・） ビーチャムのグループ・ピ
ーエんノー４、代 理 八 居 所 東！：・、孔中・友＋＜ ＋＋ ４＜ｌ、！９
１ｒｐＨｌｌ’１２番１号大洋ヒル（内ｆ酬にり「史な
し］
可才ろ菖 １ｉ１’ｌ Ｉ：のｌ’、Ｉ１４’ 出願人ｔｔ
Ｐ＋ ｔ ト＋ｆｌ・） ビーチャムのグループ・ピ
ーエんノー４、代 理 八 居 所 東！：・、孔中・友＋＜ ＋＋ ４＜ｌ、！９
１ｒｐＨｌｌ’１２番１号大洋ヒル（内ｆ酬にり「史な
し］
Claims (11)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはヒドロキシ基又は生体内で加水分解されうる
そのエステルを表わし、 Ｒ＾１は２−、３−又は４−位のヒドロキシ基又はその
エステルを表わし、 Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾３
及びＲ＾４は同一でも又は異ってもよくそれぞれ水素原
子、アルキル基又は未置換又は置換のアリール、アリー
ルアルキル又はジアリールアルキル基を表わし、又は Ｒ＾３及びＲ＾４はそれらが結合している窒素原子と一
緒になって５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和の複
素環式基を形成する） の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 - （２）Ｒ＾３が水素原子を表わしそしてＲ＾４がメチル
基を表わす特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）Ｒ及びＲ＾１はそれぞれ遊離のヒドロキシル基を
表わす特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の化合
物。 - （４）Ｒ＾１が４位にある特許請求の範囲第（１）〜（
３）項の何れか一つの項記載の化合物。 - （５）Ｒがヒドロキシ基を表わし、 Ｒ＾１が４位のヒドロキシ基を表わし、 Ｒ＾２が水素原子又はメチル基を表わし、 Ｒ＾３が水素原子を表わしそして Ｒ＾４がメチル基を表わす 特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
- （６）Ｎ−メチル４−〔２−〔３−（４−ヒドロキシフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メ
チルエトキシ〕フェノキシアセトアミド；及び Ｎ−メチル４−〔２−〔３−（４−ヒドロキシフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エトキシ〕フェ
ノキシアセトアミド；又はその製薬上許容しうる塩 よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物。 - （７）（Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物と一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物とを反応させ、 〔式中Ｙはヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基を
表わし、 Ｚは基ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４又はＣＨ＿２ＣＯＮ
Ｒ＾３Ｒ＾４へ転換しうる基を表わし、 Ｑは式（ａ）又は（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （ａ）（ｂ） （式中Ｒは式（ I ）に関して規定した通りでありそし
てＸは脱離基を表わす）を表わしそして Ｑ＾１は式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中Ｒ＾２は式（ I ）に関して規定した通りである
）の基を表わすか又は Ｑは式（Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） （式中Ｒは上記の定義を有する）の基を表わしそして Ｑ＾１は式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中Ｒ＾２及びＸは前記の定義を有する）を表わす〕
そしてもし必要ならばＹにより表わされる任意の保護さ
れたヒドロキシ基を遊離のヒドロキシ基へ転換させ及び
／又はＺにより表わされる基を基ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾３
Ｒ＾４へ転換させるか；又は（Ｂ）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｙ及びＺは前記の定義を有しそしてＲ＾０は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ） 又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｖ） （式中Ｒ＾ｐは水素又は保護基好ましくはベンジル基で
あり、Ｒ及びＲ＾２はＺが式ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾
４の基を表わすときＲ＾０が式（ｉｉｉ）の基を表わさ
ないという条件で式（ I ）に関して規定された通りで
ある）の基を表わす〕 の化合物を還元し、そしてもし必要ならばＲ＾ｐにより
表わされる任意の保護基を除去し、Ｙにより表わされる
任意の保護されたヒドロキシ基を遊離のヒドロキシ基へ
転換させ及び／又はＺにより表わされる基を基ＣＨ＿２
ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４へ転換させるか；又は （Ｃ）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ及びＲ＾２は式（ I ）に関して規定した通り
でありそしてＹは式（II）に関して規定した通りであり
、そしてＺ′はＣＨ２ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４（式中Ｒ＾３
及びＲ＾４は式（ I ）に関して規定した通りである）
へ転換しうる基又はＹが保護されたヒドロキシ基を表わ
すとき基ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４又はその塩を表わ
す〕の化合物を処理してＹを遊離のヒドロキシ基へ転換
させ及び／又はＺ′により表わされる基を基ＣＨ＿２Ｃ
ＯＮＲ＾３Ｒ＾４へ転換させるか；又は（Ｄ）式（IIＣ
′） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＣ′） （式中ｐｈはフェニル基を表わす）の化合物と一般式（
IIIＣ）の化合物好ましくは一般式（IIIＣ′）▲数式、
化学式、表等があります▼（IIIＣ′） の化合物とを反応させて一般式（IV）（式中Ｒ＾０は一
般式（ｉｖ）の基を表わす）の化合物を形成させ、次に
ナトリウムシアノボロヒドリドにより好ましくはメタノ
ール中で還元させて一般式（Ｖ）（式中Ｚ′は基ＣＨ＿
２ＣＯＯ−低級アルキルを表わす）の化合物を得；これ
を次にメチルアミンと好ましくはエタノール中で反応さ
せて一般式（Ｖ）（式中Ｚ′は基ＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ
＿３を表わす）の化合物を得そしてこれを次に好ましく
は炭素上パラジウム触媒の使用により水素化分解させて
一般式（ I ）の化合物を製造し；もし所望ならば一般
式（ I ）の得られた化合物を他のかかる化合物へ転換
させ及び／又はもし所望ならば塩を式（ I ）の遊離の
化合物へ転換させ又は式（ I ）の化合物をその製薬上
許容しうる塩へ転換させる ことよりなる一般式（ I ）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩を製造する方法。 - （８）活性な治療物質として用いられる式（ I ）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩。 - （９）ヒト又はヒト以外の動物体のうっ血性心不全の治
療に用いられる一般式（ I ）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩。 - （１０）それに対する製薬上許容しうる担体と混合又は
結合した一般式（ I ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩よりなる製薬組成物。 - （１１）ヒト又はヒト以外の動物体のうっ血性心不全の
治療用の薬剤の製造に用いられる一般式（ I ）の化合
物又はその製薬上許容しうる塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848420837A GB8420837D0 (en) | 1984-08-16 | 1984-08-16 | Compounds |
| GB8420837 | 1984-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6169750A true JPS6169750A (ja) | 1986-04-10 |
Family
ID=10565422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60180025A Pending JPS6169750A (ja) | 1984-08-16 | 1985-08-15 | ヒドロキシフエノキシプロパノールアミン類、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0171760A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6169750A (ja) |
| GB (1) | GB8420837D0 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714901D0 (en) * | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
| AU640390B2 (en) * | 1990-07-27 | 1993-08-26 | Zeneca Limited | Amide derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3368258D1 (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-22 | Beecham Group Plc | 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
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- 1984-08-16 GB GB848420837A patent/GB8420837D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-08 EP EP85109984A patent/EP0171760A3/en not_active Withdrawn
- 1985-08-15 JP JP60180025A patent/JPS6169750A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8420837D0 (en) | 1984-09-19 |
| EP0171760A2 (en) | 1986-02-19 |
| EP0171760A3 (en) | 1987-05-06 |
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