JPS6159319B2 - - Google Patents
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Saccharide Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
(式中R1は保護基を有するか有しないアルデヒド
基を、R2は低級アシル基を、R3は水素原子、メ
チル基を、R4はメチル基を、R5はアシル基を意
味している。以下同じ。)で示される新規マクロ
ライド化合物およびその製造法に関する。 茲に上式中R1の保護基を有するアルデヒド基
としては、置換基を有することもある1・3−ジ
オキソラン−2−イル基、1・3−ジチオラン−
2−イル基、1・3−ジチアン−2−イル基、
1・3−オキサチオラン−2−イル基であつてた
とえば1・3−ジオキソラン−2−イル基、4−
メチル1・3−ジオキソラン−2−イル基、1・
3−ジチオラン−2−イル基、4・5−ジメチル
−1・3−ジチオラン−2−イル基、1・3−ジ
チアン−2−イル基、1・3−オキサチオラン−
2−イル基、4−メチル−1・3−オキサチオラ
ン−2−イル基等であり、またR2の低級アシル
基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、R5のアシル基としては、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
イソバレリル基等を挙げることができる。 本発明の目的化合物〔〕例えば後記〔1〕
の化合物はカルボマイシンBのマイカロースの
2″位に臭素原子を有する点に構造上の特徴を有
し、すぐれた抗菌作用を有すると共に安定性のよ
い化合物である。 今、本発明の化合物〔1b〕の抗菌作用をカル
ボマイシンBと対比すると下表の通りであつて、
公知のマクロライド抗生物質に対比して殊にグラ
ム陰性菌に対してすぐれた抗菌力を有することが
明らかである。 【表】 【表】 【表】 本発明によれば、本発明の新規マクロライド化
合物はつぎの方法によつて製造される。 (式中R′1は保護基を有するアルデヒド基を意味す
る。また、R2、R3、R4、R5は前記の意味を有す
る。) 第一工程の反応は、化合物〔〕またはその塩
と化合物〔〕とをブロム化剤の存在下に作用さ
せることによつて行なわれる。 ブロム化剤としてはたとえば1・3−ジブロモ
−5・5−ジメチルヒダントイン、N−ブロムサ
クシンイミド、N−ブロムフタルイミド、N−ブ
ロムアセトアミド等である。 反応成分の使用割合は、通例化合物〔〕およ
び〔〕のほぼ当モル量に対し、ブロム化剤の化
学量論的な対応量が使用される。 この反応は通常有機溶媒中で行なわれ、好適な
溶媒としては、たとえば無水アセトニトリル、無
水ベンゼン、無水エチルエーテルと無水ジメチル
スルホキシドなどであり、これらの溶媒は単独あ
るいは適宜混合して用いられる。 反応温度は室温以下、殊に0℃乃至−20℃が適
当である。反応温度が上昇するとβ−ブロム体の
混入が増加する。 反応時間は使用する溶媒やブロム化剤の種類に
応じて調節されるが、10分乃至48時間である。 反応生成物を反応混合物から単離、精製するに
は、溶媒による抽出、カラムクロマトグラフイー
など通常の操作が用いられる。なお、第一工程で
使用される化合物〔〕は文献未記載の新規化合
物を含み、本発明者等はこの化合物の一例〔
1〕(R3が水素、R4がメチル、R5がイソバレリル
基である場合)をつぎの経路により入手した。こ
の方法を参考例1及び2に示す。 また化合物()として既知のグリカール化合
物も用いられる。これのグリカール類は常法
〔W.Roth、W.Pigman、Methods Carbohydr.
Chem、2、405(1963)〕によりグルコース、ラ
ムノース、3−アミノグルコース誘導体などより
製造される。 つぎに、第二工程の反応は、アルデヒド基の保
護基を除去する反応で、通常化合物〔〕を酸ま
たは水銀塩で処理することにより行なわれる。 使用される酸としてはたとえばトリフルオロ酢
酸、塩酸であり、また水銀塩としては甘汞、硫酸
水銀等である。反応溶媒は必ずしも必要としない
が、使用する場合にはたとえばアセトニトリルが
用いられる。 反応生成物は有機溶媒による抽出、クロマトグ
ラフイーなど通常の方法により単離、精製され
る。 以上の方法で得られる本発明の目的化合物の代
表的なものとしては次のものが挙げられる。 (イ) 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ
−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−C−メチル−α
−L−アルトロピラノシル)−3−ジメチルア
ミノ−β−D−グルコピラノシルオキシ〕−6
−ホルミルメチル−4−メトキシ−8−メチル
−9−オキソ−10・12−ヘキサデカジエン−15
−オライド〔1b〕(R2:アセチル基、R3:水
素原子、R4:メチル基、R5:イソバレリル
基) (ロ) 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ
−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−C−メチル−α
−L−アルトロピラノシル)−3−ジメチルア
ミノ−β−D−グルコピラノシルオキシ〕−6
−(1・3−ジオキソラン−2−イル)メチル
−4−メトキシ−8−メチル−9−オキソ−
10・12−ヘキサデカジエン−15−オライド〔
1a〕 (ハ) 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ
−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−O−メチル−3
−C−メチル−α−L−アルトロピラノシル)
−3−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノ
シルオキシ〕−6−ホルミルメチル−4−メト
キシ−8−メチル−9−オキソ−10・12−ヘキ
サデカジエン−15−オライド〔2b〕 (R2;アセチル基、R3;メチル基、R4;メチル
基、R5;イソバレリル基) (ニ) 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ
−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−O−メチル−3
−C−メチル−α−L−アルトロピラノシル)
−3−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノ
シルオキシ〕−6−(1・3−ジオキソラン−2
−イル)メチル−4−メトキシ−8−メチル−
9−オキソ−10・12−ヘキサデカジエン−15−
オライド〔2a〕 本発明の化合物は所望により塩に導くことがで
きる。好適な塩としてはたとえば酒石酸塩、リン
酸2水素ナトリウム塩、コハク酸塩等である。 以下参考例及び実施例を挙げて本発明の方法を
さらに説明する。 実施例 1 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ−
3−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノシル
オキシ〕−6−(1・3−ジオキソラン−2−イ
ル)メチル−4−メトキシ−8−メチル−9−オ
キソ−10・12−ヘキサデカジエン−15−オライド
(化合物〔1a〕)477mg(0.744ミリモル)と4−
O−イソバレリルマイカラール(化合物〔
1〕)169.6mg(0.744ミリモル)とを無水のベン
ゼン及びアセトニトリル混液(混合比1:1)
9.7mlにとかし、−20℃でかきまぜながら1・3−
ジブロモ−5・5−ジメチルヒダントイン106.4
mg(0.372ミリモル)を加えてそのまま4時間か
きまぜる。室温に自然にもどしたのち、減圧濃縮
し、残留物を50mlのクロロホルムにとかす。これ
を、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水で2回洗
い、ついで10mlの水で2回洗つたのち、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。 ワコーゲルC300(商品名)15gを充填し、ベ
ンゼンおよび酢酸エチルの混液(混合比1:1)
を展開溶媒としてカラムクロマトグラフイーを行
い、粗成に反応生成物(化合物〔1a〕89.7mgを
得る。これをワコーゲルC−300(商品名)2g
を充填したカラムを用い、ベンゼンおよび酢酸エ
チル混液(混合比1:1)を展開溶媒としてカラ
ムクロマトグラフイーを行い、ついでセフアデツ
クスLH20(商品名)6mlを充填したカラムを用
い、ベンゼンおよび酢酸エチル混液(混合比4:
1)でカラムクロマトグラフイーに付して精製す
る。さらにエーテルーノルマルヘキサン混液を用
いて再結晶を行い反応生成物〔1a〕72mg(収率
10.2%)を得る。 反応生成物〔1a〕3−アセトキシ−5−
〔3・6−ジデオキシ−4−O−(2・6−ジデオ
キシ−2−ブロモ−4−O−イソバレリル−3−
C−メチル−α−L−アルトロピラノシル)−3
ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノシルオキ
シ〕−6−(1・3−ジオキソラン−2−イル)メ
チル−4−メトキシ−8−メチル−9−オキソ−
10・12−ヘキサデカジエン−15−オライドはつぎ
の理化学的性質を示した。 (i) 融 点 194〜196℃ (ii) 〔α〕16 D −18℃〔C1.2 クロロホルム〕 (iii) Rf値 0.29〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒;ベンゼン−酢酸エチル混液
(混合比1:1)〕 (iv) 元素分析値(C44H70NO16Brとして) C% H% N% 計算値 55.69 7.44 1.48 実測値 56.02 7.52 1.58 (v) U.V.max279nm(ε23000)(溶媒;メタノ
ール) (vi) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.99(d、6H、J=6.0−CH2CH(CH3)2)、
2.51(S、6H、−N(CH3)2)、3.80(m、4H、 【式】 )、3.9〜(m、1H、5″−H)、3.98(d、1H、
J=0.9、2″−H)、5.22(d.1H、J=0.9、
1″−H) (vii) I.R.(CHCl3)、cm-1 3600、3450、(−OH)、2970(−CH3)、2930
(−CH2−)、2890 【式】 なお、前記最初のカラムクロマトグラフイーに
おいて、展開溶媒をジクロロメタン、エタノール
及び酢酸エチル混液(混合比6:3:2)に変換
して流出液より得られた固体を酢酸エチル7mlに
とかし、飽和炭酸水素ナトリウム水および水各2
mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
乾固し、得られた固体をワコーゲルC−300(商
品名)38gを充填したカラムを用いて、酢酸エチ
ル、エタノール及びアセトンの混合溶媒(混合比
2:1:1)を展開溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイーを行い、出発原料(化合物〔1a〕)314
mgを回収した(回収率65.8%)。 実施例 2 実施例1で得られた反応生成物〔1a〕−3−
アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ−4−O
−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ−4−O−
イソバレリル−3−O−メチル−3−C−メチル
−α−L−アルトロピラノシル)−3−ジメチル
アミノ−β−D−グルコピラノシルオキシ〕−6
−(1・3−ジオキソラン−2−イル)メチル−
4−メトキシ−8−メチル−9−オキソ−10・12
−ヘキサデカジエン−15−オライド−37.9mg
(0.0399ミリモル)を氷浴につけ、予め氷水で冷
やした90%トリフルオロ酢酸水0.23mlを加えて15
分間かきまぜる。これに炭酸水素ナトリウム310
mg(3.69ミリモル)を加えて15分間かきまぜる。 クロロホルム4ml及び2mlで抽出し、抽出液を
水2mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。これを先ず、ワコーゲルC−300
(商品名)2.5gを充填したカラムを用いてベンゼ
ンおよび酢酸エチル混液(混合比1:1)を展開
溶媒としてカラムクロマトグラフイーを行い、次
いでセフアデツクスLH20(商品名)6mlを充填
したカラムを用いて、ベンゼンおよび酢酸エチル
混液(混合比1:1)を展開溶媒としてカラムク
ロマトグラフイーを行う。得られた反応生成物を
エーテルーノルマルヘキサン混液から再結晶し、
バラ状晶32.5mg(収率90%)を得る。 反応生成物〔1b〕は次の理化学的性質を有す
る。 (i) 融 点 172〜174℃ (ii) 〔α〕21 D −20゜〔C1.0、クロロホルム〕 (iii) Rf値 0.34〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒;ベンゼン−酢酸エチル混液
(混合比1:1)〕 (iv) 元素分析値(C42H66NO15Brとして) C% H% N% 計算値 55.75 7.35 1.54 実測値 55.94 7.38 1.49 (v) U.V.max 279nm(ε23000)(溶媒メタノー
ル) (vi) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.98(d、6H、J=6.0、−CH2CH(CH
3)2)、2.50(S、6H、−N(CH 3)2)、
3.98(d、1H、J=0.9、2″−H)、5.18(d、
1H、J=0.9、1″−H)、6.29(d、1H、J=
8.0、10−H)、9.56(S、1H、−CHO) (vii) I.R.(CHCl3)、cm-1 3600、3450、(−OH)、2960(−CH3)、2930
(−CH2−)、2890 【式】 1725 【式】 1665 【式】 実施例 3 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ−
3−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノシル
オキシ〕−6−(1・3−ジオキソラン−2−イ
ル)メチル−4−メトキシ−8−メチル−9−オ
キソ−10・12−ヘキサデカジエン−15−オライド
(化合物2)750mg(1.10ミリモル)と4−O−
イソバレリルクラジナール266mg(1.10ミリモ
ル)をアセトニトリル−ベンゼン(1:1)混液
9.7mlに溶かし、この溶液に−20℃で1・3−ジ
ブロモ−5・5−ジメチルヒダントイン157mg
(0.55ミリモル)を加え4時間かけて室温に戻
す。これを減圧濃縮後20mlの酢酸エチルエステル
にて分液ロートに移し、飽和炭酸水素ナトリウム
水各5mlにて2回、水各5mlにて2回洗つた後無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。 残留物をワコーゲルC−300 10gを充填したシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイーに対し
(展開溶媒;クロロホルム−アセトン(5:1)
混液)粗製の反応生成物460mgを得る。これを
CG50(H+)28mlを充填したレジンカラム上でク
ロマトグラフイーに付し(展開溶媒;メタノー
ル)て吸着させ、メタノール70mlで不純物を流出
し、次に0.2規定酢酸のメタノール溶液にて溶出
させ溶出液を濃縮する。残留物の酢酸塩を酢酸エ
チルエステル5mlにとかし、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水2mlで分液し、中和、さらに水各1mlで2
回洗つた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮して、反応生成物の精製品157.5mg得る。 この精製品をワコーゲルC−300 16gを充填し
たシリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付
して(展開溶媒;クロロホルム−アセトン(5:
1)混液)さらに精製して、3−アセトキシ−5
−〔3・6−ジデオキシ−4−O−(2・6−ジデ
オキシ−2−ブロモ−4−O−イソバレリル−3
−O−メチル−3−C−メチル−α−L−アルト
ロピラノシル)−3−ジメチルアミノ−β−D−
グルコピラノシルオキシ〕−6−(1・3−ジオキ
ソラン−2−イル)メチル−4−メトキシ−8−
メチル−9−オキソ−10・12ヘキサデカジエン−
15−オライド〔2a〕の純品142mg(収率13.5
%)を得る。 これをエーテル−ヘキサン混液から再沈澱した
ものは、次の理化学的性状を示す。 (i) 融 点 108〜113℃ (ii) 〔α〕16 D −24.5゜〔C1.0、クロロホルム〕 (iii) 〔Rf値〕 0.35〔シリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー、展開溶媒;クロロホルム−アセトン
(5:1)混液〕 (iv) 元素分析値(C45H72NO16Brとして) C(%) H(%) N(%) 計算値 56.13 7.54 1.45 実測値 55.89 7.55 1.38 (v) U.V.max 279nm(ε23000)(溶媒;メタノ
ール) (vi) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.96(d、6H、J=6.0、−CH2CH
(CH3)2)、1.34(d、3H、J=5.0、6″−CH
3)、2.54(S、6H、−N(CH3)2、3.60(S、
3H、4−OCH 3)、3.78(m、4H、 【式】 )、5.17(d、1H、J=0.8、1″−H)、 (vii) I.R.(CHCl3)、cm-1 3400(OH)、2960(CH3)、2930(−CH2
−)、2890 【式】 実施例 4 実施例3で得られた反応生成物〔2a〕44.4mg
(0.0462ミリモル)に氷冷下90%トリフルオロ酢
酸水0.27ml加え、15分間かきまぜた後炭酸水素ナ
トリウム末358mgを加えて中和する。さらに炭酸
水素ナトリウム水2mlを加え完全に中和した後、
酢酸エチルエステル各2mlで3回抽出した後、酢
酸エチルエステル層を水各1mlで3回洗い無水硫
酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮する。 残留物をワコゲールC−300 5gを充填したシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付し
(展開溶媒;クロロホルム−アセトン(4:1)
混液)、3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキ
シ−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−O−メチル−3−
C−メチル−α−L−アルトロピラノシル)−3
−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノシルオ
キシ〕−6−ホルミルメチル−4−メトキシ−8
−メチル9−オキソ−10・12−ヘキサデカジエン
−15−オライド〔2b〕38.6mg(収率91.0%)を
得る。 これをアセトン−ヘキサン混液から再沈澱した
ものは、つぎの理化学的性状を示す。 (i) 融 点 118〜122℃ (ii) 〔α〕16 D −40.9゜〔C1.0 クロロホルム〕 (iii) 〔Rf値〕 0.37〔シリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー、展開溶媒;クロロホルム−アセトン
(5:1)混液〕 (iv) 元素分析値(C43H68NO15Brとして) C(%) H(%) N(%) 計算値 56.20 7.46 1.52 実測値 55.97 7.38 1.49 (v) U.V.max 279nm(ε23000)(溶媒;メタノ
ール) (vi) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.98(d、6H、J=6.0、CH2CH(CH 3)
2)、2.58(S、6H、N(CH3)2)、3.60(S、
3H、4−OCH3)、4.24〜(d、1H、J=0.8、
2″−H)、5.16(d、1H、J=0.8、1″−H)、
6.3(d、1H、J=8.0、10−H) (vii) I.R.(CHCl3)、cm-1 3450(−OH)、2960(−CH3)、2930(−
CH2−)、2890 【式】 1730 【式】 1680 【式】 参考例 1 (a) エチレングリコール−4−O−イソバレリル
マイカロシド1.76g(6.07ミリモル)を1規定
塩酸水35mlおよびジオキサン45mlの混合溶媒に
とかし、40℃で一晩放置する。 反応終了後クロロホルム300mlを加えて分液
ロートに移し、水30mlで3回洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。これをワコーゲル
C−200(商品名)88gを充填したカラムを用
いて、ベンゼンおよびアセトン混液(混合比
3:1)を展開溶媒としてカラムクロマトグラ
フイーを行う。得られた生成物を酢酸エチルー
ノルマルヘキサン混液より再結晶し、4−O−
イソバレリルマイカロースの針状晶1.38g(収
率92.3%)を得る。 この生成物は次の理化学的性状を示す。 (i) 融 点 74〜75℃ (ii) 〔α〕24 D −34℃〔C1.0、クロロホルム〕 (iii) 〔Rf値〕 0.32〔シリカゲル薄層クロマト
グラフイー、展開溶媒;ベンゼン−アセトン
混液(混合比3:1)〕 (iv) 元素分析値(C12H22O5として) C(%) H(%) 計算値 58.52 9.00 実測値 58.27 8.78 (v) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 1.01(d、6H、J=6.0、−CH2CH
(CH3)2)、1.15(S、3H、3−CH3)、1.19
(d、3H、J=5.0、6−CH3)、4.20(dq、
1H、5−H)、4.70(d、1H、J=10.0、4
−H)、5.21(m、1H、1−H) (vi) I.R.(CHCl3)、cm-1 3580〜3460(−OH)、2960(−CH3)、
2925(CH2−)、2885 【式】 1730 【式】 (b) 4−O−イソバレリルマイカロース696mg
(2.83ミリモル)を無水アセトニリル7mlにと
かし、トリエチルアミン850mg(8.40ミリモ
ル)、次いで塩化p−トルエンスルホニル800mg
(4.20ミリモル)を氷冷撹拌下に加え5時間放
置する。 反応終了後、反応液を140mlの氷水に投入
し、ジクロルメタン70mlにて2回抽出後20mlの
水で3回洗つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮する。粗収量582mgの反応生成物
を得る。 これをワコーゲルC−200(商品名)140gを
充填したカムを用いて、ノルマルヘキサン及び
アセトン混液(混合比4:1)を展開溶媒とし
てカラムクロマトグラフイーを行う。 次いでワコーゲルC−300(商品名)38gを
充填したカラムを用い、ベンゼン及びアセトン
混液(混合比10:1)を展開溶媒としてカラム
クロマトグラフイーを行う。さらにクーゲルロ
ールで精製して、シロツプ状の生成物(4−O
−イソバレリルマイカラール)279mg(収率
43.2%)を得る。 この生成物は次の理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕26 D −148゜〔C2.4、クロロホルム〕 (ii) Rf値 0.29〔シリカゲル薄層クロマトグラ
フイー、展開溶媒;ノルマルヘキサン−アセ
トン混液(混合比4:1)〕 0.33〔展開溶媒;ベンゼン−アセトン混液
(混合比10:1)〕 (iii) 元素分析値(C12H20O4として) C(%) H(%) 計算値 63.14 8.83 実測値 62.90 8.64 (iv) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 1.00(d、6H、J=6.0、−CH2CH(CH
3)2)、1.25(d、3H、J=5.0、6−
CH3)、4.16(dq、1H、5−H)、4.86(d、
1H、J=7.0、2−H) (v) I.R.(CHCl3)、cm-1 3570(−OH)、2950(−CH3)2920(−
CH2−)、2860 【式】 1730 【式】 参考例 2 (a) クラジノース2.40mg(13.6ミリモル)を36ml
のピリジンに溶解し、氷冷下かきまぜながらイ
ソバレリルクロライド3.5g(29.9ミリモル、
2.2当量)を加え15分間かきまぜる。反応終了
を確認した後、氷水120ml中に注ぎヘキサン40
mlで3回抽出し、水20mlで3回洗う。 減圧濃縮後ワコーゲルC−200 120gを充填
したシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー
に付し(展開溶媒;ヘキサン−アセトン(12:
1)混液)シロツプ状の1・4−ジ−O−イソ
バレリルクラジノース4.37g(収率93.4%)を
得る。 このものは次の理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕25 D −33.8゜〔C3.0、クロロホル
ム〕 (ii) 〔Rf値〕 0.28〔シリカゲル薄層クロマト
グラフイー、展開溶媒;ヘキサン−アセトン
(12:1)混液〕 (iii) 元素分析値(C18H32O6として) C(%) H(%) 計算値 62.77 9.36 実測値 62.87 9.22 (iv) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.99(d、6H×2、J=6.0、−CH2CH
(CH3)2×2)、1.15(S、3H、3−CH3)、
1.14(d、3H、J=5.0、6−CH3)、3.32
(S、3H、−OCH3)、4.11(dq、1H、5−
H)、4.71(d、1H、4−H)、5.92(dd、
1H、1−H) (v) I.R.(CHCl3)、cm-1 2960(−CH3)、2930(−CH2−)、2890 【式】 1735 【式】 (b) (a)で得られた1・4−ジ−O−イソバレリル
クラジノース4.37g(1.27ミリモル)を0.2規定
塩酸31mlとジオキサン44mlにとかし40℃にて終
夜かきまぜる。反応終了後クロロホルム各44ml
にて3回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム30ml
で1回洗い、水各30mlで2回洗つた後減圧濃縮
する。 残留物をワコゲールC−200を充填したシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフイーに付し
(展開溶媒;ヘキサン−アセトン(3:1)混
液)、シロツプ状の4−O−イソバレリルクラ
ジノース3.30g(収率100.0%)を得る。 このものはつぎの理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕25 D −50゜〔C1.0、クロロホルム〕 (ii) 〔Rf値〕 0.38〔シリカゲル薄層クロマト
グラフイー、展開溶媒;ヘキサン−アセトン
(3:1)混液〕 (iii) 元素分析値(C13H24O5として) C(%) H(%) 計算値 59.98 9.29 実測値 59.72 9.30 (iv) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.99(d、α、βの計6個のH、J=
6.0、−CH2CH(CH 3)2)、1.08(d、
3H、J=5.0、6−CH3)、3.28(S、3H、
OCH 3(α))、3.43(S、3H、OCH3
(β))、〜5.04(m、1H、1−H(α))、〜
5.10(m、1H、1−H(β)) (v) I.R.(CHCl3)、cm-1 3450(−OH)、2960(−CH3)、2930(−
CH2−)、2890 【式】 1735 【式】 (c) 4−O−イソバレリルクラジノース697mg
(2.68ミリモル)をアセトニトリル14mlにとか
しトリエチルアミン760mg(7.50ミリモル;2.8
当量)を加え、氷冷下かきまぜながらp−トル
エンスルホニルクロリド715mg(3.75ミリモ
ル;1.4当量)を加える。3時間後、反応液を
氷水70ml中に注加し、ヘキサン各35mlで3回抽
出後水各20mlで2回洗つた後無水硫酸マグネシ
ウウムにて乾燥したのち減圧濃縮する。 残留物を先ずワコーゲルC−200 70gを充填
したシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー
に対し(展開溶媒;ヘキサン−アセトン(12:
1)混液)生成物490mgを得、次いでワコーゲ
ルC−200 49gを充填したシリカゲルカラム上
で再度クロマトグラフイーを行い(展開溶媒;
ベンゼン−酢酸エチルエステル((19:1)混
液)シロツプ状の4−O−イソバレレリルクラ
ジナール390mg(収率60.1%)を得る。 このものの理化学的性状は次の通りである。 (i) 〔α〕25 D −183.8゜〔C2.0、クロロホル
ム〕 (ii) Rf値 0.46〔薄層クロマトグラフイー、展
開溶媒;ベンゼン−酢酸エチルエステル
(19:1)混液〕 0.33;〔薄層クロマトグラフイー、展開溶
媒;ヘキサン−アセトン(12:1)混液〕 (iii) 元素分析値(C13H22O4として) C% H% 計算値 64.44 9.15 実測値 64.19 9.06 (iv) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 1.00(d、6H、J=6.0、−CH2CH(CH
3)2)、1.25(d、3H、J=5.0、6−
CH3)、3.32(S、3H、OCH3)、4.74(d、
1H、J=7.0、2−H)、4・93(d、1H、
J=10.0、4−H)、6.42(d、1H、J=
7.0、1−H) (v) I.R.(CHCl3)、cm-1 2960(−CH3)、2930(−CH2−)、2890 【式】 1735 【式】
基を、R2は低級アシル基を、R3は水素原子、メ
チル基を、R4はメチル基を、R5はアシル基を意
味している。以下同じ。)で示される新規マクロ
ライド化合物およびその製造法に関する。 茲に上式中R1の保護基を有するアルデヒド基
としては、置換基を有することもある1・3−ジ
オキソラン−2−イル基、1・3−ジチオラン−
2−イル基、1・3−ジチアン−2−イル基、
1・3−オキサチオラン−2−イル基であつてた
とえば1・3−ジオキソラン−2−イル基、4−
メチル1・3−ジオキソラン−2−イル基、1・
3−ジチオラン−2−イル基、4・5−ジメチル
−1・3−ジチオラン−2−イル基、1・3−ジ
チアン−2−イル基、1・3−オキサチオラン−
2−イル基、4−メチル−1・3−オキサチオラ
ン−2−イル基等であり、またR2の低級アシル
基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、R5のアシル基としては、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
イソバレリル基等を挙げることができる。 本発明の目的化合物〔〕例えば後記〔1〕
の化合物はカルボマイシンBのマイカロースの
2″位に臭素原子を有する点に構造上の特徴を有
し、すぐれた抗菌作用を有すると共に安定性のよ
い化合物である。 今、本発明の化合物〔1b〕の抗菌作用をカル
ボマイシンBと対比すると下表の通りであつて、
公知のマクロライド抗生物質に対比して殊にグラ
ム陰性菌に対してすぐれた抗菌力を有することが
明らかである。 【表】 【表】 【表】 本発明によれば、本発明の新規マクロライド化
合物はつぎの方法によつて製造される。 (式中R′1は保護基を有するアルデヒド基を意味す
る。また、R2、R3、R4、R5は前記の意味を有す
る。) 第一工程の反応は、化合物〔〕またはその塩
と化合物〔〕とをブロム化剤の存在下に作用さ
せることによつて行なわれる。 ブロム化剤としてはたとえば1・3−ジブロモ
−5・5−ジメチルヒダントイン、N−ブロムサ
クシンイミド、N−ブロムフタルイミド、N−ブ
ロムアセトアミド等である。 反応成分の使用割合は、通例化合物〔〕およ
び〔〕のほぼ当モル量に対し、ブロム化剤の化
学量論的な対応量が使用される。 この反応は通常有機溶媒中で行なわれ、好適な
溶媒としては、たとえば無水アセトニトリル、無
水ベンゼン、無水エチルエーテルと無水ジメチル
スルホキシドなどであり、これらの溶媒は単独あ
るいは適宜混合して用いられる。 反応温度は室温以下、殊に0℃乃至−20℃が適
当である。反応温度が上昇するとβ−ブロム体の
混入が増加する。 反応時間は使用する溶媒やブロム化剤の種類に
応じて調節されるが、10分乃至48時間である。 反応生成物を反応混合物から単離、精製するに
は、溶媒による抽出、カラムクロマトグラフイー
など通常の操作が用いられる。なお、第一工程で
使用される化合物〔〕は文献未記載の新規化合
物を含み、本発明者等はこの化合物の一例〔
1〕(R3が水素、R4がメチル、R5がイソバレリル
基である場合)をつぎの経路により入手した。こ
の方法を参考例1及び2に示す。 また化合物()として既知のグリカール化合
物も用いられる。これのグリカール類は常法
〔W.Roth、W.Pigman、Methods Carbohydr.
Chem、2、405(1963)〕によりグルコース、ラ
ムノース、3−アミノグルコース誘導体などより
製造される。 つぎに、第二工程の反応は、アルデヒド基の保
護基を除去する反応で、通常化合物〔〕を酸ま
たは水銀塩で処理することにより行なわれる。 使用される酸としてはたとえばトリフルオロ酢
酸、塩酸であり、また水銀塩としては甘汞、硫酸
水銀等である。反応溶媒は必ずしも必要としない
が、使用する場合にはたとえばアセトニトリルが
用いられる。 反応生成物は有機溶媒による抽出、クロマトグ
ラフイーなど通常の方法により単離、精製され
る。 以上の方法で得られる本発明の目的化合物の代
表的なものとしては次のものが挙げられる。 (イ) 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ
−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−C−メチル−α
−L−アルトロピラノシル)−3−ジメチルア
ミノ−β−D−グルコピラノシルオキシ〕−6
−ホルミルメチル−4−メトキシ−8−メチル
−9−オキソ−10・12−ヘキサデカジエン−15
−オライド〔1b〕(R2:アセチル基、R3:水
素原子、R4:メチル基、R5:イソバレリル
基) (ロ) 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ
−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−C−メチル−α
−L−アルトロピラノシル)−3−ジメチルア
ミノ−β−D−グルコピラノシルオキシ〕−6
−(1・3−ジオキソラン−2−イル)メチル
−4−メトキシ−8−メチル−9−オキソ−
10・12−ヘキサデカジエン−15−オライド〔
1a〕 (ハ) 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ
−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−O−メチル−3
−C−メチル−α−L−アルトロピラノシル)
−3−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノ
シルオキシ〕−6−ホルミルメチル−4−メト
キシ−8−メチル−9−オキソ−10・12−ヘキ
サデカジエン−15−オライド〔2b〕 (R2;アセチル基、R3;メチル基、R4;メチル
基、R5;イソバレリル基) (ニ) 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ
−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−O−メチル−3
−C−メチル−α−L−アルトロピラノシル)
−3−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノ
シルオキシ〕−6−(1・3−ジオキソラン−2
−イル)メチル−4−メトキシ−8−メチル−
9−オキソ−10・12−ヘキサデカジエン−15−
オライド〔2a〕 本発明の化合物は所望により塩に導くことがで
きる。好適な塩としてはたとえば酒石酸塩、リン
酸2水素ナトリウム塩、コハク酸塩等である。 以下参考例及び実施例を挙げて本発明の方法を
さらに説明する。 実施例 1 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ−
3−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノシル
オキシ〕−6−(1・3−ジオキソラン−2−イ
ル)メチル−4−メトキシ−8−メチル−9−オ
キソ−10・12−ヘキサデカジエン−15−オライド
(化合物〔1a〕)477mg(0.744ミリモル)と4−
O−イソバレリルマイカラール(化合物〔
1〕)169.6mg(0.744ミリモル)とを無水のベン
ゼン及びアセトニトリル混液(混合比1:1)
9.7mlにとかし、−20℃でかきまぜながら1・3−
ジブロモ−5・5−ジメチルヒダントイン106.4
mg(0.372ミリモル)を加えてそのまま4時間か
きまぜる。室温に自然にもどしたのち、減圧濃縮
し、残留物を50mlのクロロホルムにとかす。これ
を、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水で2回洗
い、ついで10mlの水で2回洗つたのち、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。 ワコーゲルC300(商品名)15gを充填し、ベ
ンゼンおよび酢酸エチルの混液(混合比1:1)
を展開溶媒としてカラムクロマトグラフイーを行
い、粗成に反応生成物(化合物〔1a〕89.7mgを
得る。これをワコーゲルC−300(商品名)2g
を充填したカラムを用い、ベンゼンおよび酢酸エ
チル混液(混合比1:1)を展開溶媒としてカラ
ムクロマトグラフイーを行い、ついでセフアデツ
クスLH20(商品名)6mlを充填したカラムを用
い、ベンゼンおよび酢酸エチル混液(混合比4:
1)でカラムクロマトグラフイーに付して精製す
る。さらにエーテルーノルマルヘキサン混液を用
いて再結晶を行い反応生成物〔1a〕72mg(収率
10.2%)を得る。 反応生成物〔1a〕3−アセトキシ−5−
〔3・6−ジデオキシ−4−O−(2・6−ジデオ
キシ−2−ブロモ−4−O−イソバレリル−3−
C−メチル−α−L−アルトロピラノシル)−3
ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノシルオキ
シ〕−6−(1・3−ジオキソラン−2−イル)メ
チル−4−メトキシ−8−メチル−9−オキソ−
10・12−ヘキサデカジエン−15−オライドはつぎ
の理化学的性質を示した。 (i) 融 点 194〜196℃ (ii) 〔α〕16 D −18℃〔C1.2 クロロホルム〕 (iii) Rf値 0.29〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒;ベンゼン−酢酸エチル混液
(混合比1:1)〕 (iv) 元素分析値(C44H70NO16Brとして) C% H% N% 計算値 55.69 7.44 1.48 実測値 56.02 7.52 1.58 (v) U.V.max279nm(ε23000)(溶媒;メタノ
ール) (vi) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.99(d、6H、J=6.0−CH2CH(CH3)2)、
2.51(S、6H、−N(CH3)2)、3.80(m、4H、 【式】 )、3.9〜(m、1H、5″−H)、3.98(d、1H、
J=0.9、2″−H)、5.22(d.1H、J=0.9、
1″−H) (vii) I.R.(CHCl3)、cm-1 3600、3450、(−OH)、2970(−CH3)、2930
(−CH2−)、2890 【式】 なお、前記最初のカラムクロマトグラフイーに
おいて、展開溶媒をジクロロメタン、エタノール
及び酢酸エチル混液(混合比6:3:2)に変換
して流出液より得られた固体を酢酸エチル7mlに
とかし、飽和炭酸水素ナトリウム水および水各2
mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
乾固し、得られた固体をワコーゲルC−300(商
品名)38gを充填したカラムを用いて、酢酸エチ
ル、エタノール及びアセトンの混合溶媒(混合比
2:1:1)を展開溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイーを行い、出発原料(化合物〔1a〕)314
mgを回収した(回収率65.8%)。 実施例 2 実施例1で得られた反応生成物〔1a〕−3−
アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ−4−O
−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ−4−O−
イソバレリル−3−O−メチル−3−C−メチル
−α−L−アルトロピラノシル)−3−ジメチル
アミノ−β−D−グルコピラノシルオキシ〕−6
−(1・3−ジオキソラン−2−イル)メチル−
4−メトキシ−8−メチル−9−オキソ−10・12
−ヘキサデカジエン−15−オライド−37.9mg
(0.0399ミリモル)を氷浴につけ、予め氷水で冷
やした90%トリフルオロ酢酸水0.23mlを加えて15
分間かきまぜる。これに炭酸水素ナトリウム310
mg(3.69ミリモル)を加えて15分間かきまぜる。 クロロホルム4ml及び2mlで抽出し、抽出液を
水2mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。これを先ず、ワコーゲルC−300
(商品名)2.5gを充填したカラムを用いてベンゼ
ンおよび酢酸エチル混液(混合比1:1)を展開
溶媒としてカラムクロマトグラフイーを行い、次
いでセフアデツクスLH20(商品名)6mlを充填
したカラムを用いて、ベンゼンおよび酢酸エチル
混液(混合比1:1)を展開溶媒としてカラムク
ロマトグラフイーを行う。得られた反応生成物を
エーテルーノルマルヘキサン混液から再結晶し、
バラ状晶32.5mg(収率90%)を得る。 反応生成物〔1b〕は次の理化学的性質を有す
る。 (i) 融 点 172〜174℃ (ii) 〔α〕21 D −20゜〔C1.0、クロロホルム〕 (iii) Rf値 0.34〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒;ベンゼン−酢酸エチル混液
(混合比1:1)〕 (iv) 元素分析値(C42H66NO15Brとして) C% H% N% 計算値 55.75 7.35 1.54 実測値 55.94 7.38 1.49 (v) U.V.max 279nm(ε23000)(溶媒メタノー
ル) (vi) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.98(d、6H、J=6.0、−CH2CH(CH
3)2)、2.50(S、6H、−N(CH 3)2)、
3.98(d、1H、J=0.9、2″−H)、5.18(d、
1H、J=0.9、1″−H)、6.29(d、1H、J=
8.0、10−H)、9.56(S、1H、−CHO) (vii) I.R.(CHCl3)、cm-1 3600、3450、(−OH)、2960(−CH3)、2930
(−CH2−)、2890 【式】 1725 【式】 1665 【式】 実施例 3 3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキシ−
3−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノシル
オキシ〕−6−(1・3−ジオキソラン−2−イ
ル)メチル−4−メトキシ−8−メチル−9−オ
キソ−10・12−ヘキサデカジエン−15−オライド
(化合物2)750mg(1.10ミリモル)と4−O−
イソバレリルクラジナール266mg(1.10ミリモ
ル)をアセトニトリル−ベンゼン(1:1)混液
9.7mlに溶かし、この溶液に−20℃で1・3−ジ
ブロモ−5・5−ジメチルヒダントイン157mg
(0.55ミリモル)を加え4時間かけて室温に戻
す。これを減圧濃縮後20mlの酢酸エチルエステル
にて分液ロートに移し、飽和炭酸水素ナトリウム
水各5mlにて2回、水各5mlにて2回洗つた後無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。 残留物をワコーゲルC−300 10gを充填したシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイーに対し
(展開溶媒;クロロホルム−アセトン(5:1)
混液)粗製の反応生成物460mgを得る。これを
CG50(H+)28mlを充填したレジンカラム上でク
ロマトグラフイーに付し(展開溶媒;メタノー
ル)て吸着させ、メタノール70mlで不純物を流出
し、次に0.2規定酢酸のメタノール溶液にて溶出
させ溶出液を濃縮する。残留物の酢酸塩を酢酸エ
チルエステル5mlにとかし、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水2mlで分液し、中和、さらに水各1mlで2
回洗つた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮して、反応生成物の精製品157.5mg得る。 この精製品をワコーゲルC−300 16gを充填し
たシリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付
して(展開溶媒;クロロホルム−アセトン(5:
1)混液)さらに精製して、3−アセトキシ−5
−〔3・6−ジデオキシ−4−O−(2・6−ジデ
オキシ−2−ブロモ−4−O−イソバレリル−3
−O−メチル−3−C−メチル−α−L−アルト
ロピラノシル)−3−ジメチルアミノ−β−D−
グルコピラノシルオキシ〕−6−(1・3−ジオキ
ソラン−2−イル)メチル−4−メトキシ−8−
メチル−9−オキソ−10・12ヘキサデカジエン−
15−オライド〔2a〕の純品142mg(収率13.5
%)を得る。 これをエーテル−ヘキサン混液から再沈澱した
ものは、次の理化学的性状を示す。 (i) 融 点 108〜113℃ (ii) 〔α〕16 D −24.5゜〔C1.0、クロロホルム〕 (iii) 〔Rf値〕 0.35〔シリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー、展開溶媒;クロロホルム−アセトン
(5:1)混液〕 (iv) 元素分析値(C45H72NO16Brとして) C(%) H(%) N(%) 計算値 56.13 7.54 1.45 実測値 55.89 7.55 1.38 (v) U.V.max 279nm(ε23000)(溶媒;メタノ
ール) (vi) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.96(d、6H、J=6.0、−CH2CH
(CH3)2)、1.34(d、3H、J=5.0、6″−CH
3)、2.54(S、6H、−N(CH3)2、3.60(S、
3H、4−OCH 3)、3.78(m、4H、 【式】 )、5.17(d、1H、J=0.8、1″−H)、 (vii) I.R.(CHCl3)、cm-1 3400(OH)、2960(CH3)、2930(−CH2
−)、2890 【式】 実施例 4 実施例3で得られた反応生成物〔2a〕44.4mg
(0.0462ミリモル)に氷冷下90%トリフルオロ酢
酸水0.27ml加え、15分間かきまぜた後炭酸水素ナ
トリウム末358mgを加えて中和する。さらに炭酸
水素ナトリウム水2mlを加え完全に中和した後、
酢酸エチルエステル各2mlで3回抽出した後、酢
酸エチルエステル層を水各1mlで3回洗い無水硫
酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮する。 残留物をワコゲールC−300 5gを充填したシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付し
(展開溶媒;クロロホルム−アセトン(4:1)
混液)、3−アセトキシ−5−〔3・6−ジデオキ
シ−4−O−(2・6−ジデオキシ−2−ブロモ
−4−O−イソバレリル−3−O−メチル−3−
C−メチル−α−L−アルトロピラノシル)−3
−ジメチルアミノ−β−D−グルコピラノシルオ
キシ〕−6−ホルミルメチル−4−メトキシ−8
−メチル9−オキソ−10・12−ヘキサデカジエン
−15−オライド〔2b〕38.6mg(収率91.0%)を
得る。 これをアセトン−ヘキサン混液から再沈澱した
ものは、つぎの理化学的性状を示す。 (i) 融 点 118〜122℃ (ii) 〔α〕16 D −40.9゜〔C1.0 クロロホルム〕 (iii) 〔Rf値〕 0.37〔シリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー、展開溶媒;クロロホルム−アセトン
(5:1)混液〕 (iv) 元素分析値(C43H68NO15Brとして) C(%) H(%) N(%) 計算値 56.20 7.46 1.52 実測値 55.97 7.38 1.49 (v) U.V.max 279nm(ε23000)(溶媒;メタノ
ール) (vi) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.98(d、6H、J=6.0、CH2CH(CH 3)
2)、2.58(S、6H、N(CH3)2)、3.60(S、
3H、4−OCH3)、4.24〜(d、1H、J=0.8、
2″−H)、5.16(d、1H、J=0.8、1″−H)、
6.3(d、1H、J=8.0、10−H) (vii) I.R.(CHCl3)、cm-1 3450(−OH)、2960(−CH3)、2930(−
CH2−)、2890 【式】 1730 【式】 1680 【式】 参考例 1 (a) エチレングリコール−4−O−イソバレリル
マイカロシド1.76g(6.07ミリモル)を1規定
塩酸水35mlおよびジオキサン45mlの混合溶媒に
とかし、40℃で一晩放置する。 反応終了後クロロホルム300mlを加えて分液
ロートに移し、水30mlで3回洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。これをワコーゲル
C−200(商品名)88gを充填したカラムを用
いて、ベンゼンおよびアセトン混液(混合比
3:1)を展開溶媒としてカラムクロマトグラ
フイーを行う。得られた生成物を酢酸エチルー
ノルマルヘキサン混液より再結晶し、4−O−
イソバレリルマイカロースの針状晶1.38g(収
率92.3%)を得る。 この生成物は次の理化学的性状を示す。 (i) 融 点 74〜75℃ (ii) 〔α〕24 D −34℃〔C1.0、クロロホルム〕 (iii) 〔Rf値〕 0.32〔シリカゲル薄層クロマト
グラフイー、展開溶媒;ベンゼン−アセトン
混液(混合比3:1)〕 (iv) 元素分析値(C12H22O5として) C(%) H(%) 計算値 58.52 9.00 実測値 58.27 8.78 (v) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 1.01(d、6H、J=6.0、−CH2CH
(CH3)2)、1.15(S、3H、3−CH3)、1.19
(d、3H、J=5.0、6−CH3)、4.20(dq、
1H、5−H)、4.70(d、1H、J=10.0、4
−H)、5.21(m、1H、1−H) (vi) I.R.(CHCl3)、cm-1 3580〜3460(−OH)、2960(−CH3)、
2925(CH2−)、2885 【式】 1730 【式】 (b) 4−O−イソバレリルマイカロース696mg
(2.83ミリモル)を無水アセトニリル7mlにと
かし、トリエチルアミン850mg(8.40ミリモ
ル)、次いで塩化p−トルエンスルホニル800mg
(4.20ミリモル)を氷冷撹拌下に加え5時間放
置する。 反応終了後、反応液を140mlの氷水に投入
し、ジクロルメタン70mlにて2回抽出後20mlの
水で3回洗つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮する。粗収量582mgの反応生成物
を得る。 これをワコーゲルC−200(商品名)140gを
充填したカムを用いて、ノルマルヘキサン及び
アセトン混液(混合比4:1)を展開溶媒とし
てカラムクロマトグラフイーを行う。 次いでワコーゲルC−300(商品名)38gを
充填したカラムを用い、ベンゼン及びアセトン
混液(混合比10:1)を展開溶媒としてカラム
クロマトグラフイーを行う。さらにクーゲルロ
ールで精製して、シロツプ状の生成物(4−O
−イソバレリルマイカラール)279mg(収率
43.2%)を得る。 この生成物は次の理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕26 D −148゜〔C2.4、クロロホルム〕 (ii) Rf値 0.29〔シリカゲル薄層クロマトグラ
フイー、展開溶媒;ノルマルヘキサン−アセ
トン混液(混合比4:1)〕 0.33〔展開溶媒;ベンゼン−アセトン混液
(混合比10:1)〕 (iii) 元素分析値(C12H20O4として) C(%) H(%) 計算値 63.14 8.83 実測値 62.90 8.64 (iv) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 1.00(d、6H、J=6.0、−CH2CH(CH
3)2)、1.25(d、3H、J=5.0、6−
CH3)、4.16(dq、1H、5−H)、4.86(d、
1H、J=7.0、2−H) (v) I.R.(CHCl3)、cm-1 3570(−OH)、2950(−CH3)2920(−
CH2−)、2860 【式】 1730 【式】 参考例 2 (a) クラジノース2.40mg(13.6ミリモル)を36ml
のピリジンに溶解し、氷冷下かきまぜながらイ
ソバレリルクロライド3.5g(29.9ミリモル、
2.2当量)を加え15分間かきまぜる。反応終了
を確認した後、氷水120ml中に注ぎヘキサン40
mlで3回抽出し、水20mlで3回洗う。 減圧濃縮後ワコーゲルC−200 120gを充填
したシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー
に付し(展開溶媒;ヘキサン−アセトン(12:
1)混液)シロツプ状の1・4−ジ−O−イソ
バレリルクラジノース4.37g(収率93.4%)を
得る。 このものは次の理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕25 D −33.8゜〔C3.0、クロロホル
ム〕 (ii) 〔Rf値〕 0.28〔シリカゲル薄層クロマト
グラフイー、展開溶媒;ヘキサン−アセトン
(12:1)混液〕 (iii) 元素分析値(C18H32O6として) C(%) H(%) 計算値 62.77 9.36 実測値 62.87 9.22 (iv) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.99(d、6H×2、J=6.0、−CH2CH
(CH3)2×2)、1.15(S、3H、3−CH3)、
1.14(d、3H、J=5.0、6−CH3)、3.32
(S、3H、−OCH3)、4.11(dq、1H、5−
H)、4.71(d、1H、4−H)、5.92(dd、
1H、1−H) (v) I.R.(CHCl3)、cm-1 2960(−CH3)、2930(−CH2−)、2890 【式】 1735 【式】 (b) (a)で得られた1・4−ジ−O−イソバレリル
クラジノース4.37g(1.27ミリモル)を0.2規定
塩酸31mlとジオキサン44mlにとかし40℃にて終
夜かきまぜる。反応終了後クロロホルム各44ml
にて3回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム30ml
で1回洗い、水各30mlで2回洗つた後減圧濃縮
する。 残留物をワコゲールC−200を充填したシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフイーに付し
(展開溶媒;ヘキサン−アセトン(3:1)混
液)、シロツプ状の4−O−イソバレリルクラ
ジノース3.30g(収率100.0%)を得る。 このものはつぎの理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕25 D −50゜〔C1.0、クロロホルム〕 (ii) 〔Rf値〕 0.38〔シリカゲル薄層クロマト
グラフイー、展開溶媒;ヘキサン−アセトン
(3:1)混液〕 (iii) 元素分析値(C13H24O5として) C(%) H(%) 計算値 59.98 9.29 実測値 59.72 9.30 (iv) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 0.99(d、α、βの計6個のH、J=
6.0、−CH2CH(CH 3)2)、1.08(d、
3H、J=5.0、6−CH3)、3.28(S、3H、
OCH 3(α))、3.43(S、3H、OCH3
(β))、〜5.04(m、1H、1−H(α))、〜
5.10(m、1H、1−H(β)) (v) I.R.(CHCl3)、cm-1 3450(−OH)、2960(−CH3)、2930(−
CH2−)、2890 【式】 1735 【式】 (c) 4−O−イソバレリルクラジノース697mg
(2.68ミリモル)をアセトニトリル14mlにとか
しトリエチルアミン760mg(7.50ミリモル;2.8
当量)を加え、氷冷下かきまぜながらp−トル
エンスルホニルクロリド715mg(3.75ミリモ
ル;1.4当量)を加える。3時間後、反応液を
氷水70ml中に注加し、ヘキサン各35mlで3回抽
出後水各20mlで2回洗つた後無水硫酸マグネシ
ウウムにて乾燥したのち減圧濃縮する。 残留物を先ずワコーゲルC−200 70gを充填
したシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー
に対し(展開溶媒;ヘキサン−アセトン(12:
1)混液)生成物490mgを得、次いでワコーゲ
ルC−200 49gを充填したシリカゲルカラム上
で再度クロマトグラフイーを行い(展開溶媒;
ベンゼン−酢酸エチルエステル((19:1)混
液)シロツプ状の4−O−イソバレレリルクラ
ジナール390mg(収率60.1%)を得る。 このものの理化学的性状は次の通りである。 (i) 〔α〕25 D −183.8゜〔C2.0、クロロホル
ム〕 (ii) Rf値 0.46〔薄層クロマトグラフイー、展
開溶媒;ベンゼン−酢酸エチルエステル
(19:1)混液〕 0.33;〔薄層クロマトグラフイー、展開溶
媒;ヘキサン−アセトン(12:1)混液〕 (iii) 元素分析値(C13H22O4として) C% H% 計算値 64.44 9.15 実測値 64.19 9.06 (iv) N.M.R.(CDCl3、TMS)、δ(ppm) 1.00(d、6H、J=6.0、−CH2CH(CH
3)2)、1.25(d、3H、J=5.0、6−
CH3)、3.32(S、3H、OCH3)、4.74(d、
1H、J=7.0、2−H)、4・93(d、1H、
J=10.0、4−H)、6.42(d、1H、J=
7.0、1−H) (v) I.R.(CHCl3)、cm-1 2960(−CH3)、2930(−CH2−)、2890 【式】 1735 【式】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中R1は保護基を有するか、有しないアルデヒ
ド基を、R2は低級アシル基を、R3は水素原子、
メチル基を、R4はメチル基を、またR5はアシル
基を意味している。) で示される新規マクロライド化合物。 2 一般式 (式中R′1は保護基を有するアルデヒド基を意味す
る。またR2は低級アシル基を意味する。) で示される化合物と 式 (式中R3は水素原子またはメチル基を、R4はメチ
ル基を、また、R5はアシル基を意味する。) で示される化合物とをブロム化剤の存在下反応さ
せ、所望によりアルデヒド基の保護基を除去する
ことを特徴とする 一般式 (式中R1、R2、R3、R4、R5は前記の意味を有す
る。) で示される新規マクロライド化合物の製造方法。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2561977A JPS53111089A (en) | 1977-03-09 | 1977-03-09 | Novel macrolide compound and its preparation |
GB7927/78A GB1587685A (en) | 1977-03-09 | 1978-01-28 | Macrolactone derivatives and their production |
US05/883,301 US4196280A (en) | 1977-03-09 | 1978-03-03 | Novel macrolactone derivatives and process of producing them |
DE19782809598 DE2809598A1 (de) | 1977-03-09 | 1978-03-06 | Neue makrolactonderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE19782858223 DE2858223C2 (ja) | 1977-03-09 | 1978-03-06 | |
CA000298457A CA1119588A (en) | 1977-03-09 | 1978-03-08 | Process of producing novel macrolactone derivatives |
FR7806818A FR2400022A1 (fr) | 1977-03-09 | 1978-03-09 | Nouveaux derives de macrolactone et leur procede de fabrication |
FR7834348A FR2400032A1 (en) | 1977-03-09 | 1978-12-06 | 5-Hydroxy-macro:lactone derivs. and glucopyranosyl ether(s) - intermediates for macrolide antibiotics |
US06/075,036 US4255564A (en) | 1977-03-09 | 1979-09-12 | Novel macrolactone derivatives and process of producing them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2561977A JPS53111089A (en) | 1977-03-09 | 1977-03-09 | Novel macrolide compound and its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS53111089A JPS53111089A (en) | 1978-09-28 |
JPS6159319B2 true JPS6159319B2 (ja) | 1986-12-16 |
Family
ID=12170888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2561977A Granted JPS53111089A (en) | 1977-03-09 | 1977-03-09 | Novel macrolide compound and its preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53111089A (ja) |
-
1977
- 1977-03-09 JP JP2561977A patent/JPS53111089A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS53111089A (en) | 1978-09-28 |
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