JPS6159319B2

JPS6159319B2 -

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Publication number: JPS6159319B2
Application number: JP52025619A
Authority: JP
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1977-03-09
Filing date: 1977-03-09
Publication date: 1986-12-16
Also published as: JPS53111089A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中R₁は保護基を有するか有しないアルデヒド
基を、R₂は低級アシル基を、R₃は水素原子、メ
チル基を、R₄はメチル基を、R₅はアシル基を意
味している。以下同じ。）で示される新規マクロ
ライド化合物およびその製造法に関する。茲に上式中R₁の保護基を有するアルデヒド基
としては、置換基を有することもある１・３−ジ
オキソラン−２−イル基、１・３−ジチオラン−
２−イル基、１・３−ジチアン−２−イル基、
１・３−オキサチオラン−２−イル基であつてた
とえば１・３−ジオキソラン−２−イル基、４−
メチル１・３−ジオキソラン−２−イル基、１・
３−ジチオラン−２−イル基、４・５−ジメチル
−１・３−ジチオラン−２−イル基、１・３−ジ
チアン−２−イル基、１・３−オキサチオラン−
２−イル基、４−メチル−１・３−オキサチオラ
ン−２−イル基等であり、またR₂の低級アシル
基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、R₅のアシル基としては、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
イソバレリル基等を挙げることができる。本発明の目的化合物〔〕例えば後記〔_１〕
の化合物はカルボマイシンＢのマイカロースの
2″位に臭素原子を有する点に構造上の特徴を有
し、すぐれた抗菌作用を有すると共に安定性のよ
い化合物である。今、本発明の化合物〔_1b〕の抗菌作用をカル
ボマイシンＢと対比すると下表の通りであつて、
公知のマクロライド抗生物質に対比して殊にグラ
ム陰性菌に対してすぐれた抗菌力を有することが
明らかである。【表】【表】【表】本発明によれば、本発明の新規マクロライド化
合物はつぎの方法によつて製造される。（式中R′₁は保護基を有するアルデヒド基を意味す
る。また、R₂、R₃、R₄、R₅は前記の意味を有す
る。）第一工程の反応は、化合物〔〕またはその塩
と化合物〔〕とをブロム化剤の存在下に作用さ
せることによつて行なわれる。ブロム化剤としてはたとえば１・３−ジブロモ
−５・５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロムサ
クシンイミド、Ｎ−ブロムフタルイミド、Ｎ−ブ
ロムアセトアミド等である。反応成分の使用割合は、通例化合物〔〕およ
び〔〕のほぼ当モル量に対し、ブロム化剤の化
学量論的な対応量が使用される。この反応は通常有機溶媒中で行なわれ、好適な
溶媒としては、たとえば無水アセトニトリル、無
水ベンゼン、無水エチルエーテルと無水ジメチル
スルホキシドなどであり、これらの溶媒は単独あ
るいは適宜混合して用いられる。反応温度は室温以下、殊に０℃乃至−20℃が適
当である。反応温度が上昇するとβ−ブロム体の
混入が増加する。反応時間は使用する溶媒やブロム化剤の種類に
応じて調節されるが、10分乃至48時間である。反応生成物を反応混合物から単離、精製するに
は、溶媒による抽出、カラムクロマトグラフイー
など通常の操作が用いられる。なお、第一工程で
使用される化合物〔〕は文献未記載の新規化合
物を含み、本発明者等はこの化合物の一例〔
_１〕（R₃が水素、R₄がメチル、R₅がイソバレリル
基である場合）をつぎの経路により入手した。こ
の方法を参考例１及び２に示す。また化合物（）として既知のグリカール化合
物も用いられる。これのグリカール類は常法
〔W.Roth、W.Pigman、Methods Carbohydr.
Chem、２、405（1963）〕によりグルコース、ラ
ムノース、３−アミノグルコース誘導体などより
製造される。つぎに、第二工程の反応は、アルデヒド基の保
護基を除去する反応で、通常化合物〔〕を酸ま
たは水銀塩で処理することにより行なわれる。使用される酸としてはたとえばトリフルオロ酢
酸、塩酸であり、また水銀塩としては甘汞、硫酸
水銀等である。反応溶媒は必ずしも必要としない
が、使用する場合にはたとえばアセトニトリルが
用いられる。反応生成物は有機溶媒による抽出、クロマトグ
ラフイーなど通常の方法により単離、精製され
る。以上の方法で得られる本発明の目的化合物の代
表的なものとしては次のものが挙げられる。 (イ) ３−アセトキシ−５−〔３・６−ジデオキシ
−４−Ｏ−（２・６−ジデオキシ−２−ブロモ
−４−Ｏ−イソバレリル−３−Ｃ−メチル−α
−Ｌ−アルトロピラノシル）−３−ジメチルア
ミノ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ〕−６
−ホルミルメチル−４−メトキシ−８−メチル
−９−オキソ−10・12−ヘキサデカジエン−15
−オライド〔_1b〕（R₂：アセチル基、R₃：水
素原子、R₄：メチル基、R₅：イソバレリル
基） (ロ) ３−アセトキシ−５−〔３・６−ジデオキシ
−４−Ｏ−（２・６−ジデオキシ−２−ブロモ
−４−Ｏ−イソバレリル−３−Ｃ−メチル−α
−Ｌ−アルトロピラノシル）−３−ジメチルア
ミノ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ〕−６
−（１・３−ジオキソラン−２−イル）メチル
−４−メトキシ−８−メチル−９−オキソ−
10・12−ヘキサデカジエン−15−オライド〔
_1a〕 (ハ) ３−アセトキシ−５−〔３・６−ジデオキシ
−４−Ｏ−（２・６−ジデオキシ−２−ブロモ
−４−Ｏ−イソバレリル−３−Ｏ−メチル−３
−Ｃ−メチル−α−Ｌ−アルトロピラノシル）
−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ〕−６−ホルミルメチル−４−メト
キシ−８−メチル−９−オキソ−10・12−ヘキ
サデカジエン−15−オライド〔_2b〕（R₂；アセチル基、R₃；メチル基、R₄；メチル
基、R₅；イソバレリル基） (ニ) ３−アセトキシ−５−〔３・６−ジデオキシ
−４−Ｏ−（２・６−ジデオキシ−２−ブロモ
−４−Ｏ−イソバレリル−３−Ｏ−メチル−３
−Ｃ−メチル−α−Ｌ−アルトロピラノシル）
−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ〕−６−（１・３−ジオキソラン−２
−イル）メチル−４−メトキシ−８−メチル−
９−オキソ−10・12−ヘキサデカジエン−15−
オライド〔_2a〕本発明の化合物は所望により塩に導くことがで
きる。好適な塩としてはたとえば酒石酸塩、リン
酸２水素ナトリウム塩、コハク酸塩等である。以下参考例及び実施例を挙げて本発明の方法を
さらに説明する。実施例１３−アセトキシ−５−〔３・６−ジデオキシ−
３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノシル
オキシ〕−６−（１・３−ジオキソラン−２−イ
ル）メチル−４−メトキシ−８−メチル−９−オ
キソ−10・12−ヘキサデカジエン−15−オライド
（化合物〔_1a〕）477mg（0.744ミリモル）と４−
Ｏ−イソバレリルマイカラール（化合物〔
_１〕）169.6mg（0.744ミリモル）とを無水のベン
ゼン及びアセトニトリル混液（混合比１：１）
9.7mlにとかし、−20℃でかきまぜながら１・３−
ジブロモ−５・５−ジメチルヒダントイン106.4
mg（0.372ミリモル）を加えてそのまま４時間か
きまぜる。室温に自然にもどしたのち、減圧濃縮
し、残留物を50mlのクロロホルムにとかす。これ
を、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水で２回洗
い、ついで10mlの水で２回洗つたのち、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。ワコーゲルC300（商品名）15ｇを充填し、ベ
ンゼンおよび酢酸エチルの混液（混合比１：１）
を展開溶媒としてカラムクロマトグラフイーを行
い、粗成に反応生成物（化合物〔_1a〕89.7mgを
得る。これをワコーゲルＣ−300（商品名）２ｇ
を充填したカラムを用い、ベンゼンおよび酢酸エ
チル混液（混合比１：１）を展開溶媒としてカラ
ムクロマトグラフイーを行い、ついでセフアデツ
クスLH20（商品名）６mlを充填したカラムを用
い、ベンゼンおよび酢酸エチル混液（混合比４：
１）でカラムクロマトグラフイーに付して精製す
る。さらにエーテルーノルマルヘキサン混液を用
いて再結晶を行い反応生成物〔_1a〕72mg（収率
10.2％）を得る。反応生成物〔_1a〕３−アセトキシ−５−
〔３・６−ジデオキシ−４−Ｏ−（２・６−ジデオ
キシ−２−ブロモ−４−Ｏ−イソバレリル−３−
Ｃ−メチル−α−Ｌ−アルトロピラノシル）−３
ジメチルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ〕−６−（１・３−ジオキソラン−２−イル）メ
チル−４−メトキシ−８−メチル−９−オキソ−
10・12−ヘキサデカジエン−15−オライドはつぎ
の理化学的性質を示した。 (i) 融点 194〜196℃ (ii) 〔α〕^１６ _Ｄ −18℃〔C1.2 クロロホルム〕 (iii) Rf値 0.29〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒；ベンゼン−酢酸エチル混液
（混合比１：１）〕 (iv) 元素分析値（C₄₄H₇₀NO₁₆Brとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.69 7.44 1.48 実測値 56.02 7.52 1.58 (v) U.V.max279nｍ（ε23000）（溶媒；メタノ
ール） (vi) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 0.99（ｄ、6H、Ｊ＝6.0−CH₂CH（CH₃）₂）、
2.51（Ｓ、6H、−Ｎ（CH₃）₂）、3.80（ｍ、4H、【式】）、3.9〜（ｍ、1H、5″−Ｈ）、3.98（ｄ、1H、
Ｊ＝0.9、2″−Ｈ）、5.22（d.1H、Ｊ＝0.9、
1″−Ｈ） (vii) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 3600、3450、（−OH）、2970（−CH₃）、2930
（−CH₂−）、2890 【式】なお、前記最初のカラムクロマトグラフイーに
おいて、展開溶媒をジクロロメタン、エタノール
及び酢酸エチル混液（混合比６：３：２）に変換
して流出液より得られた固体を酢酸エチル７mlに
とかし、飽和炭酸水素ナトリウム水および水各２
mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
乾固し、得られた固体をワコーゲルＣ−300（商
品名）38ｇを充填したカラムを用いて、酢酸エチ
ル、エタノール及びアセトンの混合溶媒（混合比
２：１：１）を展開溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイーを行い、出発原料（化合物〔_1a〕）314
mgを回収した（回収率65.8％）。実施例２実施例１で得られた反応生成物〔_1a〕−３−
アセトキシ−５−〔３・６−ジデオキシ−４−Ｏ
−（２・６−ジデオキシ−２−ブロモ−４−Ｏ−
イソバレリル−３−Ｏ−メチル−３−Ｃ−メチル
−α−Ｌ−アルトロピラノシル）−３−ジメチル
アミノ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ〕−６
−（１・３−ジオキソラン−２−イル）メチル−
４−メトキシ−８−メチル−９−オキソ−10・12
−ヘキサデカジエン−15−オライド−37.9mg
（0.0399ミリモル）を氷浴につけ、予め氷水で冷
やした90％トリフルオロ酢酸水0.23mlを加えて15
分間かきまぜる。これに炭酸水素ナトリウム310
mg（3.69ミリモル）を加えて15分間かきまぜる。クロロホルム４ml及び２mlで抽出し、抽出液を
水２mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。これを先ず、ワコーゲルＣ−300
（商品名）2.5ｇを充填したカラムを用いてベンゼ
ンおよび酢酸エチル混液（混合比１：１）を展開
溶媒としてカラムクロマトグラフイーを行い、次
いでセフアデツクスLH20（商品名）６mlを充填
したカラムを用いて、ベンゼンおよび酢酸エチル
混液（混合比１：１）を展開溶媒としてカラムク
ロマトグラフイーを行う。得られた反応生成物を
エーテルーノルマルヘキサン混液から再結晶し、
バラ状晶32.5mg（収率90％）を得る。反応生成物〔_1b〕は次の理化学的性質を有す
る。 (i) 融点 172〜174℃ (ii) 〔α〕^２１ _Ｄ −20゜〔C1.0、クロロホルム〕 (iii) Rf値 0.34〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒；ベンゼン−酢酸エチル混液
（混合比１：１）〕 (iv) 元素分析値（C₄₂H₆₆NO₁₅Brとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.75 7.35 1.54 実測値 55.94 7.38 1.49 (v) U.V.max 279nｍ（ε23000）（溶媒メタノー
ル） (vi) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 0.98（ｄ、6H、Ｊ＝6.0、−CH₂CH（ＣＨ
_３）_２）、2.50（Ｓ、6H、−Ｎ（ＣＨ _３）_２）、
3.98（ｄ、1H、Ｊ＝0.9、2″−Ｈ）、5.18（ｄ、
1H、Ｊ＝0.9、1″−Ｈ）、6.29（ｄ、1H、Ｊ＝
8.0、10−Ｈ）、9.56（Ｓ、1H、−ＣＨＯ） (vii) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 3600、3450、（−OH）、2960（−CH₃）、2930
（−CH₂−）、2890 【式】 1725 【式】 1665 【式】実施例３３−アセトキシ−５−〔３・６−ジデオキシ−
３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノシル
オキシ〕−６−（１・３−ジオキソラン−２−イ
ル）メチル−４−メトキシ−８−メチル−９−オ
キソ−10・12−ヘキサデカジエン−15−オライド
（化合物_２）750mg（1.10ミリモル）と４−Ｏ−
イソバレリルクラジナール266mg（1.10ミリモ
ル）をアセトニトリル−ベンゼン（１：１）混液
9.7mlに溶かし、この溶液に−20℃で１・３−ジ
ブロモ−５・５−ジメチルヒダントイン157mg
（0.55ミリモル）を加え４時間かけて室温に戻
す。これを減圧濃縮後20mlの酢酸エチルエステル
にて分液ロートに移し、飽和炭酸水素ナトリウム
水各５mlにて２回、水各５mlにて２回洗つた後無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をワコーゲルＣ−300 10ｇを充填したシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイーに対し
（展開溶媒；クロロホルム−アセトン（５：１）
混液）粗製の反応生成物460mgを得る。これを
CG50（H⁺）28mlを充填したレジンカラム上でク
ロマトグラフイーに付し（展開溶媒；メタノー
ル）て吸着させ、メタノール70mlで不純物を流出
し、次に0.2規定酢酸のメタノール溶液にて溶出
させ溶出液を濃縮する。残留物の酢酸塩を酢酸エ
チルエステル５mlにとかし、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水２mlで分液し、中和、さらに水各１mlで２
回洗つた後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮して、反応生成物の精製品157.5mg得る。この精製品をワコーゲルＣ−300 16ｇを充填し
たシリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付
して（展開溶媒；クロロホルム−アセトン（５：
１）混液）さらに精製して、３−アセトキシ−５
−〔３・６−ジデオキシ−４−Ｏ−（２・６−ジデ
オキシ−２−ブロモ−４−Ｏ−イソバレリル−３
−Ｏ−メチル−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−アルト
ロピラノシル）−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ〕−６−（１・３−ジオキ
ソラン−２−イル）メチル−４−メトキシ−８−
メチル−９−オキソ−10・12ヘキサデカジエン−
15−オライド〔_2a〕の純品142mg（収率13.5
％）を得る。これをエーテル−ヘキサン混液から再沈澱した
ものは、次の理化学的性状を示す。 (i) 融点 108〜113℃ (ii) 〔α〕^１６ _Ｄ −24.5゜〔C1.0、クロロホルム〕 (iii) 〔Rf値〕 0.35〔シリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー、展開溶媒；クロロホルム−アセトン
（５：１）混液〕 (iv) 元素分析値（C₄₅H₇₂NO₁₆Brとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 56.13 7.54 1.45 実測値 55.89 7.55 1.38 (v) U.V.max 279nｍ（ε23000）（溶媒；メタノ
ール） (vi) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 0.96（ｄ、6H、Ｊ＝6.0、−CH₂CH
（CH₃）₂）、1.34（ｄ、3H、Ｊ＝5.0、6″−ＣＨ
_３）、2.54（Ｓ、6H、−Ｎ（CH₃）₂、3.60（Ｓ、
3H、４−OCＨ _３）、3.78（ｍ、4H、【式】）、5.17（ｄ、1H、Ｊ＝0.8、1″−Ｈ）、 (vii) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 3400（OH）、2960（CH₃）、2930（−CH₂
−）、2890 【式】実施例４実施例３で得られた反応生成物〔_2a〕44.4mg
（0.0462ミリモル）に氷冷下90％トリフルオロ酢
酸水0.27ml加え、15分間かきまぜた後炭酸水素ナ
トリウム末358mgを加えて中和する。さらに炭酸
水素ナトリウム水２mlを加え完全に中和した後、
酢酸エチルエステル各２mlで３回抽出した後、酢
酸エチルエステル層を水各１mlで３回洗い無水硫
酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮する。残留物をワコゲールＣ−300 ５ｇを充填したシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付し
（展開溶媒；クロロホルム−アセトン（４：１）
混液）、３−アセトキシ−５−〔３・６−ジデオキ
シ−４−Ｏ−（２・６−ジデオキシ−２−ブロモ
−４−Ｏ−イソバレリル−３−Ｏ−メチル−３−
Ｃ−メチル−α−Ｌ−アルトロピラノシル）−３
−ジメチルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノシルオ
キシ〕−６−ホルミルメチル−４−メトキシ−８
−メチル９−オキソ−10・12−ヘキサデカジエン
−15−オライド〔_2b〕38.6mg（収率91.0％）を
得る。これをアセトン−ヘキサン混液から再沈澱した
ものは、つぎの理化学的性状を示す。 (i) 融点 118〜122℃ (ii) 〔α〕^１６ _Ｄ −40.9゜〔C1.0 クロロホルム〕 (iii) 〔Rf値〕 0.37〔シリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー、展開溶媒；クロロホルム−アセトン
（５：１）混液〕 (iv) 元素分析値（C₄₃H₆₈NO₁₅Brとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 56.20 7.46 1.52 実測値 55.97 7.38 1.49 (v) U.V.max 279nｍ（ε23000）（溶媒；メタノ
ール） (vi) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 0.98（ｄ、6H、Ｊ＝6.0、CH₂CH（ＣＨ _３）
_２）、2.58（Ｓ、6H、Ｎ（CH₃）₂）、3.60（Ｓ、
3H、４−OCH₃）、4.24〜（ｄ、1H、Ｊ＝0.8、
2″−Ｈ）、5.16（ｄ、1H、Ｊ＝0.8、1″−Ｈ）、
6.3（ｄ、1H、Ｊ＝8.0、10−Ｈ） (vii) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 3450（−OH）、2960（−CH₃）、2930（−
CH₂−）、2890 【式】 1730 【式】 1680 【式】参考例１ (a) エチレングリコール−４−Ｏ−イソバレリル
マイカロシド1.76ｇ（6.07ミリモル）を１規定
塩酸水35mlおよびジオキサン45mlの混合溶媒に
とかし、40℃で一晩放置する。反応終了後クロロホルム300mlを加えて分液
ロートに移し、水30mlで３回洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。これをワコーゲル
Ｃ−200（商品名）88ｇを充填したカラムを用
いて、ベンゼンおよびアセトン混液（混合比
３：１）を展開溶媒としてカラムクロマトグラ
フイーを行う。得られた生成物を酢酸エチルー
ノルマルヘキサン混液より再結晶し、４−Ｏ−
イソバレリルマイカロースの針状晶1.38ｇ（収
率92.3％）を得る。この生成物は次の理化学的性状を示す。 (i) 融点 74〜75℃ (ii) 〔α〕^２４ _Ｄ −34℃〔C1.0、クロロホルム〕 (iii) 〔Rf値〕 0.32〔シリカゲル薄層クロマト
グラフイー、展開溶媒；ベンゼン−アセトン
混液（混合比３：１）〕 (iv) 元素分析値（C₁₂H₂₂O₅として）Ｃ（％）Ｈ（％）計算値 58.52 9.00 実測値 58.27 8.78 (v) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 1.01（ｄ、6H、Ｊ＝6.0、−CH₂CH
（CH₃）₂）、1.15（Ｓ、3H、３−CH₃）、1.19
（ｄ、3H、Ｊ＝5.0、６−CH₃）、4.20（dq、
1H、５−Ｈ）、4.70（ｄ、1H、Ｊ＝10.0、４
−Ｈ）、5.21（ｍ、1H、１−Ｈ） (vi) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 3580〜3460（−OH）、2960（−CH₃）、
2925（CH₂−）、2885 【式】 1730 【式】 (b) ４−Ｏ−イソバレリルマイカロース696mg
（2.83ミリモル）を無水アセトニリル７mlにと
かし、トリエチルアミン850mg（8.40ミリモ
ル）、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル800mg
（4.20ミリモル）を氷冷撹拌下に加え５時間放
置する。反応終了後、反応液を140mlの氷水に投入
し、ジクロルメタン70mlにて２回抽出後20mlの
水で３回洗つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮する。粗収量582mgの反応生成物
を得る。これをワコーゲルＣ−200（商品名）140ｇを
充填したカムを用いて、ノルマルヘキサン及び
アセトン混液（混合比４：１）を展開溶媒とし
てカラムクロマトグラフイーを行う。次いでワコーゲルＣ−300（商品名）38ｇを
充填したカラムを用い、ベンゼン及びアセトン
混液（混合比10：１）を展開溶媒としてカラム
クロマトグラフイーを行う。さらにクーゲルロ
ールで精製して、シロツプ状の生成物（４−Ｏ
−イソバレリルマイカラール）279mg（収率
43.2％）を得る。この生成物は次の理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕^２６ _Ｄ −148゜〔C2.4、クロロホルム〕 (ii) Rf値 0.29〔シリカゲル薄層クロマトグラ
フイー、展開溶媒；ノルマルヘキサン−アセ
トン混液（混合比４：１）〕 0.33〔展開溶媒；ベンゼン−アセトン混液
（混合比10：１）〕 (iii) 元素分析値（C₁₂H₂₀O₄として）Ｃ（％）Ｈ（％）計算値 63.14 8.83 実測値 62.90 8.64 (iv) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 1.00（ｄ、6H、Ｊ＝6.0、−CH₂CH（ＣＨ
_３）_２）、1.25（ｄ、3H、Ｊ＝5.0、６−
CH₃）、4.16（dq、1H、５−Ｈ）、4.86（ｄ、
1H、Ｊ＝7.0、２−Ｈ） (v) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 3570（−OH）、2950（−CH₃）2920（−
CH₂−）、2860 【式】 1730 【式】参考例２ (a) クラジノース2.40mg（13.6ミリモル）を36ml
のピリジンに溶解し、氷冷下かきまぜながらイ
ソバレリルクロライド3.5ｇ（29.9ミリモル、
2.2当量）を加え15分間かきまぜる。反応終了
を確認した後、氷水120ml中に注ぎヘキサン40
mlで３回抽出し、水20mlで３回洗う。減圧濃縮後ワコーゲルＣ−200 120ｇを充填
したシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー
に付し（展開溶媒；ヘキサン−アセトン（12：
１）混液）シロツプ状の１・４−ジ−Ｏ−イソ
バレリルクラジノース4.37ｇ（収率93.4％）を
得る。このものは次の理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕^２５ _Ｄ −33.8゜〔C3.0、クロロホル
ム〕 (ii) 〔Rf値〕 0.28〔シリカゲル薄層クロマト
グラフイー、展開溶媒；ヘキサン−アセトン
（12：１）混液〕 (iii) 元素分析値（C₁₈H₃₂O₆として）Ｃ（％）Ｈ（％）計算値 62.77 9.36 実測値 62.87 9.22 (iv) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 0.99（ｄ、6H×２、Ｊ＝6.0、−CH₂CH
（CH₃）₂×２）、1.15（Ｓ、3H、３−CH₃）、
1.14（ｄ、3H、Ｊ＝5.0、６−CH₃）、3.32
（Ｓ、3H、−OCH₃）、4.11（dq、1H、５−
Ｈ）、4.71（ｄ、1H、４−Ｈ）、5.92（dd、
1H、１−Ｈ） (v) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 2960（−CH₃）、2930（−CH₂−）、2890 【式】 1735 【式】 (b) (a)で得られた１・４−ジ−Ｏ−イソバレリル
クラジノース4.37ｇ（1.27ミリモル）を0.2規定
塩酸31mlとジオキサン44mlにとかし40℃にて終
夜かきまぜる。反応終了後クロロホルム各44ml
にて３回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム30ml
で１回洗い、水各30mlで２回洗つた後減圧濃縮
する。残留物をワコゲールＣ−200を充填したシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフイーに付し
（展開溶媒；ヘキサン−アセトン（３：１）混
液）、シロツプ状の４−Ｏ−イソバレリルクラ
ジノース3.30ｇ（収率100.0％）を得る。このものはつぎの理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕^２５ _Ｄ −50゜〔C1.0、クロロホルム〕 (ii) 〔Rf値〕 0.38〔シリカゲル薄層クロマト
グラフイー、展開溶媒；ヘキサン−アセトン
（３：１）混液〕 (iii) 元素分析値（C₁₃H₂₄O₅として）Ｃ（％）Ｈ（％）計算値 59.98 9.29 実測値 59.72 9.30 (iv) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 0.99（ｄ、α、βの計６個のＨ、Ｊ＝
6.0、−CH₂CH（ＣＨ _３）_２）、1.08（ｄ、
3H、Ｊ＝5.0、６−CH₃）、3.28（Ｓ、3H、
OCＨ _３（α））、3.43（Ｓ、3H、OCH₃
（β））、〜5.04（ｍ、1H、１−Ｈ（α））、〜
5.10（ｍ、1H、１−Ｈ（β）） (v) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 3450（−OH）、2960（−CH₃）、2930（−
CH₂−）、2890 【式】 1735 【式】 (c) ４−Ｏ−イソバレリルクラジノース697mg
（2.68ミリモル）をアセトニトリル14mlにとか
しトリエチルアミン760mg（7.50ミリモル；2.8
当量）を加え、氷冷下かきまぜながらｐ−トル
エンスルホニルクロリド715mg（3.75ミリモ
ル；1.4当量）を加える。３時間後、反応液を
氷水70ml中に注加し、ヘキサン各35mlで３回抽
出後水各20mlで２回洗つた後無水硫酸マグネシ
ウウムにて乾燥したのち減圧濃縮する。残留物を先ずワコーゲルＣ−200 70ｇを充填
したシリカゲルカラム上でクロマトグラフイー
に対し（展開溶媒；ヘキサン−アセトン（12：
１）混液）生成物490mgを得、次いでワコーゲ
ルＣ−200 49ｇを充填したシリカゲルカラム上
で再度クロマトグラフイーを行い（展開溶媒；
ベンゼン−酢酸エチルエステル（（19：１）混
液）シロツプ状の４−Ｏ−イソバレレリルクラ
ジナール390mg（収率60.1％）を得る。このものの理化学的性状は次の通りである。 (i) 〔α〕^２５ _Ｄ −183.8゜〔C2.0、クロロホル
ム〕 (ii) Rf値 0.46〔薄層クロマトグラフイー、展
開溶媒；ベンゼン−酢酸エチルエステル
（19：１）混液〕 0.33；〔薄層クロマトグラフイー、展開溶
媒；ヘキサン−アセトン（12：１）混液〕 (iii) 元素分析値（C₁₃H₂₂O₄として）Ｃ％Ｈ％計算値 64.44 9.15 実測値 64.19 9.06 (iv) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 1.00（ｄ、6H、Ｊ＝6.0、−CH₂CH（ＣＨ
_３）_２）、1.25（ｄ、3H、Ｊ＝5.0、６−
CH₃）、3.32（Ｓ、3H、OCH₃）、4.74（ｄ、
1H、Ｊ＝7.0、２−Ｈ）、４・93（ｄ、1H、
Ｊ＝10.0、４−Ｈ）、6.42（ｄ、1H、Ｊ＝
7.0、１−Ｈ） (v) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 2960（−CH₃）、2930（−CH₂−）、2890 【式】 1735 【式】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は保護基を有するか、有しないアルデヒ
ド基を、R₂は低級アシル基を、R₃は水素原子、
メチル基を、R₄はメチル基を、またR₅はアシル
基を意味している。）で示される新規マクロライド化合物。２一般式（式中R′₁は保護基を有するアルデヒド基を意味す
る。またR₂は低級アシル基を意味する。）で示される化合物と式（式中R₃は水素原子またはメチル基を、R₄はメチ
ル基を、また、R₅はアシル基を意味する。）で示される化合物とをブロム化剤の存在下反応さ
せ、所望によりアルデヒド基の保護基を除去する
ことを特徴とする一般式（式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅は前記の意味を有す
る。）で示される新規マクロライド化合物の製造方法。