JPS6153325B2 - - Google Patents
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- JPS6153325B2 JPS6153325B2 JP53000465A JP46578A JPS6153325B2 JP S6153325 B2 JPS6153325 B2 JP S6153325B2 JP 53000465 A JP53000465 A JP 53000465A JP 46578 A JP46578 A JP 46578A JP S6153325 B2 JPS6153325 B2 JP S6153325B2
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- ticlopidine
- cancer
- tumor cells
- rats
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は5−(2−クロロベンジル)−4・5・
6・7−テトラヒドロ−チエノ〔3・2−c〕ピ
リジンまたはその塩類を含有することを特徴とす
る抗癌および/または癌転移防止剤に関するもの
である。
6・7−テトラヒドロ−チエノ〔3・2−c〕ピ
リジンまたはその塩類を含有することを特徴とす
る抗癌および/または癌転移防止剤に関するもの
である。
5−(2−クロロベンジル)−4・5・6・7−
テトラヒドロ−チエノ〔3・2−c〕ピリジンは
下記構造式()で表わされ その塩酸塩がチクロピジン(一般名)と称され
る。以下、チクロピジンの称呼によつて本発明を
説明するが、他の酸付加塩あるいは遊離塩基であ
つても同様の効果が得られるであろうことは明ら
かである。
テトラヒドロ−チエノ〔3・2−c〕ピリジンは
下記構造式()で表わされ その塩酸塩がチクロピジン(一般名)と称され
る。以下、チクロピジンの称呼によつて本発明を
説明するが、他の酸付加塩あるいは遊離塩基であ
つても同様の効果が得られるであろうことは明ら
かである。
癌の治療には主に3種類の治療法、即ち、化学
療法、外科療法および放射線療法が試みられてい
るが、癌の再発および延命効果の点で満足すべき
治療効果を挙げていない。その理由の一つとして
は、これらの治療法で癌の原発巣を縮小あるいは
除去し得ても癌が原発巣とは別部位の脳、肺ある
いは肝臓などの主要臓器で発生(転移)増殖し、
致命的な結果を招くからである。したがつて、癌
原発巣の縮小を計るか、あるいは癌を外科的に除
去する療法に加えて、別部位における癌の発生
(転移)防止を計ることが癌の根治を行う上で極
めて重要である。
療法、外科療法および放射線療法が試みられてい
るが、癌の再発および延命効果の点で満足すべき
治療効果を挙げていない。その理由の一つとして
は、これらの治療法で癌の原発巣を縮小あるいは
除去し得ても癌が原発巣とは別部位の脳、肺ある
いは肝臓などの主要臓器で発生(転移)増殖し、
致命的な結果を招くからである。したがつて、癌
原発巣の縮小を計るか、あるいは癌を外科的に除
去する療法に加えて、別部位における癌の発生
(転移)防止を計ることが癌の根治を行う上で極
めて重要である。
本発明者は上記の課題解決のためにチクロピジ
ンが有用であることを発見し、本発明を完成し
た。即ち、本発明によれば、ラツトを用いた動物
実験でチクロピジンを予めラツトに投与しておく
とラツトの尾静脈にAH−130腫瘍細胞を静脈注
射しても肺における転移結節の発生が顕著に抑制
されるのである。
ンが有用であることを発見し、本発明を完成し
た。即ち、本発明によれば、ラツトを用いた動物
実験でチクロピジンを予めラツトに投与しておく
とラツトの尾静脈にAH−130腫瘍細胞を静脈注
射しても肺における転移結節の発生が顕著に抑制
されるのである。
以下図1,2に示されるラツトを用いた動物実
験成績に基づき本発明を説明する。
験成績に基づき本発明を説明する。
図1にチクロピジンを静脈内投与した場合の腫
瘍転移防止効果を示してある。対照群5匹および
チクロピジン群5匹のドンリユー系ラツトにAH
−130腫瘍細胞を生理的食塩水で一定個数に希釈
し、一匹のラツトについて2×106個の腫瘍細胞
を尾静脈より注射し、5日後にラツトを屠殺して
肺を摘出し、肺切片をヘマトキシリン−エオシン
染色にて染色し、一匹のラツトあたり5視野につ
いて1視野毎の肺転移結節数を数えたものであ
る。この方法で数えると、対照群の肺転移結節数
の1視野平均値は38.6個であるに対し、腫瘍細胞
静脈注射の2時間前にあらかじめ体重1Kg当り5
mgのチクロピジンを静脈内投与したチクロピジン
群の肺転移結節数の1視野平均値は13.8個であ
り、チクロピジン群の転移結節数は対照群に比べ
極めて少ないことが分る。
瘍転移防止効果を示してある。対照群5匹および
チクロピジン群5匹のドンリユー系ラツトにAH
−130腫瘍細胞を生理的食塩水で一定個数に希釈
し、一匹のラツトについて2×106個の腫瘍細胞
を尾静脈より注射し、5日後にラツトを屠殺して
肺を摘出し、肺切片をヘマトキシリン−エオシン
染色にて染色し、一匹のラツトあたり5視野につ
いて1視野毎の肺転移結節数を数えたものであ
る。この方法で数えると、対照群の肺転移結節数
の1視野平均値は38.6個であるに対し、腫瘍細胞
静脈注射の2時間前にあらかじめ体重1Kg当り5
mgのチクロピジンを静脈内投与したチクロピジン
群の肺転移結節数の1視野平均値は13.8個であ
り、チクロピジン群の転移結節数は対照群に比べ
極めて少ないことが分る。
図2はチクロピジンを経口投与した場合の腫瘍
転移防止効果を示してある。対照群5匹のラツト
およびAH−130腫瘍細胞を静脈内注射する24時
間前と2時間前の2回、体重1Kg当り20mgのチク
ロピジンを経口ゾンデにて経口投与したチクロピ
ジン群5匹のラツトに、1匹のラツトについて2
×106個を尾静脈内に注射し5日後の肺転移結節
数を数えたものである。転移結節数は1匹のラツ
トについて100倍顕微鏡下で13から14視野につい
て1視野毎の数を数えた。対照群の1視野当りの
平均転移結節数は12個であり、チクロピジン群の
1視野当りの平均転移結節数は8個であり、チク
ロピジン群の転移結節数は対照群に比べ有意に少
ないことが分る。
転移防止効果を示してある。対照群5匹のラツト
およびAH−130腫瘍細胞を静脈内注射する24時
間前と2時間前の2回、体重1Kg当り20mgのチク
ロピジンを経口ゾンデにて経口投与したチクロピ
ジン群5匹のラツトに、1匹のラツトについて2
×106個を尾静脈内に注射し5日後の肺転移結節
数を数えたものである。転移結節数は1匹のラツ
トについて100倍顕微鏡下で13から14視野につい
て1視野毎の数を数えた。対照群の1視野当りの
平均転移結節数は12個であり、チクロピジン群の
1視野当りの平均転移結節数は8個であり、チク
ロピジン群の転移結節数は対照群に比べ有意に少
ないことが分る。
以上の実験をまとめると、チクロピジンをラツ
ト静脈内投与あるいは経口投与することによつ
て、血管内に注射した腫瘍細胞が肺において結節
を生じるのを抑えることが分る。
ト静脈内投与あるいは経口投与することによつ
て、血管内に注射した腫瘍細胞が肺において結節
を生じるのを抑えることが分る。
これを作用機序の面から検討してみると、以下
の通りである。AH−130腫瘍細胞をラツト尾静
脈内に注射すると一過性に血小板数の低下が起こ
る。図3および図4は対照群およびチクロピジン
投与群のAH−130腫瘍細胞静脈内注射後の血小
板数の変動を比較したものである。このうち図3
は腫瘍細胞静脈内注射の2時間前にあらかじめラ
ツト体重1Kg当り5mgのチクロピジンを静脈内投
与した場合であり、図4は24時間および2時間前
の2回、あらかじめラツト体重1Kg当り20mgのチ
クロピジンを経口投与した場合の血小板数変動を
示してある。図3および図4に示した結果から、
チクロピジンは静脈内投与しても経口投与しても
腫瘍細胞の静脈内注射による一過性の血小板数の
低下を明らかに抑えることが分る。腫瘍細胞の生
体に与える影響の一つに上述のような血小板凝集
作用がみられる。この腫瘍細胞の作用により、ま
ず、肺その他の臓器内の小血管内で血栓又は塞栓
が生じ、その部分に腫瘍細胞が付着し増殖し癌が
発生(あるいは転移)するものと考えられる。そ
れ故に、チクロピジンのもつ血小板凝集抑制作用
が癌転移の初期段階を防除しているものと推定さ
れる。しかしながら、血小板凝集抑制作用を持つ
ことで有名な医薬ジピリダモール(一般名)を使
用した同様の実験においては、腫瘍細胞による血
小板凝集作用を抑制し得たが癌発生(あるいは転
移)を抑制し得なかつた。この事実から本発明に
ついて再考するに、チクロピジンが癌の転移ある
いは発生を抑制するのは血小板凝集抑制作用に起
因するのではなく、腫瘍細胞を直接攻撃する作
用、即ち、抗癌性を有するからではないかとも考
えられる。
の通りである。AH−130腫瘍細胞をラツト尾静
脈内に注射すると一過性に血小板数の低下が起こ
る。図3および図4は対照群およびチクロピジン
投与群のAH−130腫瘍細胞静脈内注射後の血小
板数の変動を比較したものである。このうち図3
は腫瘍細胞静脈内注射の2時間前にあらかじめラ
ツト体重1Kg当り5mgのチクロピジンを静脈内投
与した場合であり、図4は24時間および2時間前
の2回、あらかじめラツト体重1Kg当り20mgのチ
クロピジンを経口投与した場合の血小板数変動を
示してある。図3および図4に示した結果から、
チクロピジンは静脈内投与しても経口投与しても
腫瘍細胞の静脈内注射による一過性の血小板数の
低下を明らかに抑えることが分る。腫瘍細胞の生
体に与える影響の一つに上述のような血小板凝集
作用がみられる。この腫瘍細胞の作用により、ま
ず、肺その他の臓器内の小血管内で血栓又は塞栓
が生じ、その部分に腫瘍細胞が付着し増殖し癌が
発生(あるいは転移)するものと考えられる。そ
れ故に、チクロピジンのもつ血小板凝集抑制作用
が癌転移の初期段階を防除しているものと推定さ
れる。しかしながら、血小板凝集抑制作用を持つ
ことで有名な医薬ジピリダモール(一般名)を使
用した同様の実験においては、腫瘍細胞による血
小板凝集作用を抑制し得たが癌発生(あるいは転
移)を抑制し得なかつた。この事実から本発明に
ついて再考するに、チクロピジンが癌の転移ある
いは発生を抑制するのは血小板凝集抑制作用に起
因するのではなく、腫瘍細胞を直接攻撃する作
用、即ち、抗癌性を有するからではないかとも考
えられる。
以上述べた如く、本発明の作用機序は明らかで
ないが、癌の病理学的研究が完全でない現在にお
いては止むを得ない。しかし、チクロピジンの癌
の発生(または転移)を防止し得ることは明らか
である。
ないが、癌の病理学的研究が完全でない現在にお
いては止むを得ない。しかし、チクロピジンの癌
の発生(または転移)を防止し得ることは明らか
である。
本発明の特長を更に述べるならば、チクロピジ
ンは極めて安全性の高い薬剤であることである。
ンは極めて安全性の高い薬剤であることである。
一般に癌の化学療法剤として用いられる薬剤は
副作用あるいは毒性が強く、癌の増殖は抑えても
患者の肉体的、精神的なすい弱を招き、臨床的に
安心して患者に投与することができない。一方、
チクロピジンの動物における1/2致死量として測
定した経口での急性毒性はそれぞれ体重1Kg当り
ラツトの雄では1780mg、雌では1800mg、マウスの
雄では850mg、マウスの雌では600mgと低い。ま
た、チクロピジンを動物に長時間毎日経口投与し
た場合の毒性も低く、ラツトの体重1Kg当り40mg
を1ケ月間、ラツトの体重1Kg当り30mgを6ケ月
間、ラツトの体重1Kg当り30mgを1年6ケ月間、
サルの体重1Kg当り75mgを1年間毎日経口投与し
てもこれら動物の症状、臨床検査値あるいは主要
臓器の病理所見にも全く異常が認められない。さ
らに妊娠ウサギの器管形成期の12日間、体重1Kg
当り200mgのチクロピジンを毎日経口投与しても
胎児に奇形は発生しない。
副作用あるいは毒性が強く、癌の増殖は抑えても
患者の肉体的、精神的なすい弱を招き、臨床的に
安心して患者に投与することができない。一方、
チクロピジンの動物における1/2致死量として測
定した経口での急性毒性はそれぞれ体重1Kg当り
ラツトの雄では1780mg、雌では1800mg、マウスの
雄では850mg、マウスの雌では600mgと低い。ま
た、チクロピジンを動物に長時間毎日経口投与し
た場合の毒性も低く、ラツトの体重1Kg当り40mg
を1ケ月間、ラツトの体重1Kg当り30mgを6ケ月
間、ラツトの体重1Kg当り30mgを1年6ケ月間、
サルの体重1Kg当り75mgを1年間毎日経口投与し
てもこれら動物の症状、臨床検査値あるいは主要
臓器の病理所見にも全く異常が認められない。さ
らに妊娠ウサギの器管形成期の12日間、体重1Kg
当り200mgのチクロピジンを毎日経口投与しても
胎児に奇形は発生しない。
以上の如く、チクロピジンは動物実験において
極めて高い安全性が認められる。また、ヒトに対
しても1日量100〜500mg、毎日2ケ月〜3ケ月間
内服させることによつて強力に血小板凝集能を抑
制するにもかかわらず重篤な福作用は認めず、一
般臨床検査値にも異常を認めない。したがつて、
チクロピジンは長期連用においても安全性の高い
理想的な抗癌および/または癌転移防止剤と期待
される。尚、抗癌または癌転移防止剤として臨床
に供する投与量としては100〜2000mgが適当と推
定される。
極めて高い安全性が認められる。また、ヒトに対
しても1日量100〜500mg、毎日2ケ月〜3ケ月間
内服させることによつて強力に血小板凝集能を抑
制するにもかかわらず重篤な福作用は認めず、一
般臨床検査値にも異常を認めない。したがつて、
チクロピジンは長期連用においても安全性の高い
理想的な抗癌および/または癌転移防止剤と期待
される。尚、抗癌または癌転移防止剤として臨床
に供する投与量としては100〜2000mgが適当と推
定される。
図1はAH−130腫瘍細胞をラツト尾静脈注射
後における1視野当りの肺転移結節数を対照群と
チクロピジン群(静脈内注射)とで比較した図、
図2は同じく対照群とチクロピジン群(経口投
与)とで比較した図、図3はAH−130腫瘍細胞
をラツト尾静脈注射後における血小板数の変動を
対照群と予めチクロピジンを静脈注射しておいた
群とで比較して図、図4は同じく対照群と予めチ
クロピジンを経口投与しておいた群とで比較した
図である。
後における1視野当りの肺転移結節数を対照群と
チクロピジン群(静脈内注射)とで比較した図、
図2は同じく対照群とチクロピジン群(経口投
与)とで比較した図、図3はAH−130腫瘍細胞
をラツト尾静脈注射後における血小板数の変動を
対照群と予めチクロピジンを静脈注射しておいた
群とで比較して図、図4は同じく対照群と予めチ
クロピジンを経口投与しておいた群とで比較した
図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 5−(2−クロロベンジル)−4・5・6・7
−テトラヒドロ−チエノ〔3・2−c〕ピリジン
またはその塩を含有することを特徴とする抗癌お
よび/または癌転移防止剤。
Priority Applications (9)
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---|---|---|---|
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