JPH04234323A

JPH04234323A - パーキンソン病の治療剤

Info

Publication number: JPH04234323A
Application number: JP3178036A
Authority: JP
Inventors: Susan A Greenfield; スーザン・エイ・グリーンフィールド; Denyse Levesque; デニス・レベスクー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1991-07-18
Publication date: 1992-08-24
Also published as: EP0467710A2; CA2044853A1; CA2044853C; DE69119495D1; EP0467710A3; US5677344A; DE69119495T2; EP0467710B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はパーキンソン病の治療剤
、更に詳しくは、アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ
）感受性カリウム管を遮断する薬剤（遮断剤）を活性成
分とするパーキンソン病の治療剤またはパーキンソン患
者の運動調節剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＡＴＰに依存する一種のカリウム管（ｐ
ｏｔａｓｓｉｕｍ　　ｃｈａｎｎｅｌ）は最初、心筋に
おいて、ノマ・Ａ．の「Ｎａｔｕｒｅ」（３０５、１４
７〜１４８頁、１９８３年），“心筋のＡＴＰ調節Ｋ＋
管”に記載されている。このカリウム管は、細胞代謝と
特殊で密な関連を有しているため、興味が高まりつつあ
る［アシュクロフト・Ｆ．Ｍ．の「Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉ．」（１１、９７〜１１８頁、１９８８
年），“アデノシン５−トリホスフェート感受性カリウ
ム管”参照］。現在、ＡＴＰ感受性カリウム管は種々の
組織に存在することがよく知られている。たとえば心筋
については、カケイ・Ｍ．およびノマ・Ａ．の「Ｊ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．」（３５２、２６５〜２８４頁、１９８
４年），“ウサギの心臓における房室結節細胞のアデノ
シン５’−トリホスフェート感受性単カリウム管”；ノ
マ・Ａ．およびシバサケ・Ｔ．の「Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ
．」（３６３、４６３〜４８０頁、１９８５年），“モ
ルモット心室細胞のアデノシントリホスフェート調節カ
リウム管を流れる膜電流”、膵臓ベータ細胞については
、ファインドレイ・Ｉ．、デュンネ・Ｍ．Ｊ．およびピ
ーターセン・Ｏ．Ｈ．の「Ｊ．Ｍｅｍｂ．Ｂｉｏｌ．」
（８８、１６５〜１７２頁、１９８５年），“培養膵島
細胞におけるＡＴＰ感受性内部整流器およびカルシウム
活性化Ｋ＋管”；デュンネ・Ｍ．Ｊ．、ファインドレイ
・Ｉ．、ピーターセン・Ｏ．Ｈ．およびウオルヘイム・
Ｃ．Ｂ．の「Ｊ．Ｍｅｍｂ．Ｂｉｏｌ．」（９３、２７
１〜２７９頁、１９８６年），“インシュリン分泌細胞
系のＡＴＰ感受性Ｋ＋管はＤ−グリセルアルデヒドによ
って阻害され、かつ膜透過によって活性化される。”；
アシュクロフト・Ｆ．Ｍ．らの「Ｎａｔｕｒｅ」（３１
２、４４６〜４４８頁、１９８４年），“グルコースは
、単離したラットの膵臓β−細胞の単カリウム管の閉鎖
を誘発する。”、骨格筋については、スタージェス・Ｎ
．Ｃ．、アシュフォード・Ｍ．Ｌ．Ｊ．、クック・Ｄ．
Ｌ．およびハーレス・Ｃ．Ｎ．の「Ｌａｎｃｅｔ」（８
４３５、４７４〜４７５頁、１９８５年），“スルホニ
ル尿素レセプタはＡＴＰ感受性カリウム管となりうる。 ”、および平滑筋については、スタンデン・Ｎ．Ｂ．、
キール・Ｊ．Ｍ．、デービス・Ｎ．Ｗ．、ブレイデン・
Ｊ．Ｅ．、フアング・Ｙ．およびネルソン・Ｍ．Ｔ．の
「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２４５、１７７〜１８０頁、１９
８９年），“過分極血管拡張剤は、動脈平滑筋のＡＴＰ
感受性Ｋ＋管を活性化する。”を参照。

【０００３】最近において、さらに次のような提唱がな
されている。すなわち、ＡＴＰ感受性管は脳にも存在し
、心臓およびベータ細胞の該管の有効な遮断剤であるス
ルホニル尿素化合物はある脳領域の選択的結合を発揮す
ること［モーレ・Ｃ．、ベン・アリ・Ｙ．、ベルナージ
・Ｈ、ホセット・Ｍ．およびラズダンスキィ・Ｍ．の「
Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅｓ．」（４８６、１５９〜１６４頁
、１９８９年），“抗糖尿病性スルホニル尿素化合物：
脳の結合部位の局在および海馬スライスの無酸素によっ
て起る過分極に対する効果”を参照］。また実際に、中
枢系のスルホニル尿素レセプタの内因配位子の存在が報
告されている［ビルソルビイ−バージン・Ａ．、ブルッ
ク・Ｍ．、デュフオア・Ｍ．、カウビン・Ａ．、ルポ・
Ｂ．およびベタイル・Ｄの「ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ」
（２４２、６５〜６９頁、１９８８年），“中枢系スル
ホニル尿素レセプタの内因配位子”を参照］。また、ス
ルホニル尿素結合部位は、運動のコントロールに付随し
て、脳の領域、すなわち運動皮質、小脳皮質、淡蒼球お
よび黒質で最大となると思われることがわかっている［
上記モーレらの文献（１９８９年）参照］。

【０００４】２つの黒質線状体系間のドーパミン（ＤＡ
）の有効性の相違は、旋回行動をドーパミン欠乏側への
方向に導く［アンゲルステット・Ｕの「Ａｃｔａ　　Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．　Ｓｃａｎｄ．」（増補版、３６７、４
９〜６８頁、１９７１年），“アンフェタミン後の線条
体ドーパミン放出または回転行動から明らかな神経変性
”参照］。このモデルは、従来、推定的な神経賦活剤の
活性を評価するのに、すなわち物質を黒質に局所投与し
た場合にラットに旋回行動を起させるかどうかを評価す
るのに用いられているものである。［グリーンフィール
ド・Ｓ．Ａ．、チャブ・Ｉ．Ｗ．、グルネワルド・Ｒ．
Ａ．、ヘンダーソン・Ｚ．、メイ・Ｊ．、ポートノイ・
Ｓ．、ウェストン・Ｊ．およびライト・Ｍ．Ｄ．の「Ｅ
ｘｐｔ．　　Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅｓ．」（５４、５１３
〜５２０頁、１９８４年），“行動証拠として、黒質に
おけるアセチルコリンステラーゼの非コリン機能”参照
］。

【０００５】

【発明の構成と効果】パーキンソン病において、運動調
節で重要な脳ニューロンの一部が退化することがわかっ
た。このニューロン部は、膜内に孔または管を含有し、
かかる孔または管は、ニューロンの代謝に関係する一定
の条件下で、細胞からカリウムを放出せしめる（“Ｋ−
ＡＴＰ管”）。本発明によれば、パーキンソン患者の脳
、特にその黒質部へ、Ｋ−ＡＴＰ管を遮断する薬剤を投
与することにより、他の方法ではコントロールしえない
パーキンソン患者の運動を調節することができる。

【０００６】本発明は、脳のＡＴＰ感受性カリウム管を
遮断する薬剤（遮断剤）から成るパーキンソン病の治療
剤を提供する。すなわち、パーキンソン病の治療を必要
とする哺乳動物に、上記治療剤の有効量を投与すること
により、治療が達成される。

【０００７】さらに本発明は、黒質のＡＴＰ感受性カリ
ウム管を遮断して黒質線状体経路のネット活性（ｎｅｔ
　　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を変えることにより、運動をコ
ントロールする薬剤（遮断剤）から成るパーキンソン患
者の運動調節剤を提供する。

【０００８】本発明で用いる薬剤は、脳のＡＴＰ感受性
カリウム管の有効な遮断剤である。かかる遮断剤の具体
例としては、これらに限定されるものではないが、スル
ホニル尿素化合物、たとえばグリブライド（ｇｌｙｂｕ
ｒｉｄｅ）、すなわち１−［［ｐ−［２−（５−クロロ
−Ｏ−アニサミド）エチル］フェニル］スルホニル］−
３−シクロヘキシル尿素；クロロプロパミド（ｃｈｌｏ
ｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、すなわち１−［（ｐ−クロ
ロフェニル）スルホニル］−３−プロピル尿素；グリピ
ジド（ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ）、すなわち１−シクロヘキ
シル−３−［［ｐ−［２−（５−メチル−ピラジンカル
ボキサミド）エチル］フェニル］スルホニル］尿素；ト
ラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、すなわちＮ−［［
（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）アミノ］
カルボニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
またはトルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、すな
わちＮ−［（ブチルアミノ）カルボニル］−４−メチル
−ベンゼンスルホンアミドが挙げられ、トルブタミドが
好ましい。加えて、上記スルホニル尿素化合物の代わり
に、キニーネも使用しうる。

【０００９】かかるＫ−ＡＴＰ管遮断剤は全身投与、た
とえば経口または非経口投与しうるが、局所投与、たと
えば頸動脈注射、腰椎穿刺または大槽穿刺で投与するこ
とが好ましい。Ｋ−ＡＴＰ管遮断剤は、パーキンソン病
の治療またはパーキンソン患者の運動コントロールが必
要とされる限り、その間にわたって投与される。

【００１０】Ｋ−ＡＴＰ管遮断剤の用量に関して、脳の
広い領域を、たとえば頸動脈注射、腰椎穿刺または大槽
穿刺で治療する場合、使用するＫ−ＡＴＰ管遮断剤の種
類に応じて、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／治療、好まし
くは約０．５〜１５ｍｇ／ｋｇ／治療の範囲で選定すれ
ばよい。

【００１１】Ｋ−ＡＴＰ管遮断剤を全身投与、たとえば
経口または非経口投与する場合、血中のＫ−ＡＴＰ管遮
断剤が定常状態レベルで存在する量で投与すればよい。すなわち、全身治療の場合、Ｋ−ＡＴＰ管遮断剤を約０
．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／治療、好ましくは約１〜１５ｍ
ｇ／ｋｇ／治療の範囲内の量で投与することができる。

【００１２】本発明において治療を行うに際し、Ｋ−Ａ
ＴＰ管遮断剤を哺乳動物、たとえばサル、イヌ、ネコ、
ラット、およびヒトに投与すればよい。Ｋ−ＡＴＰ管遮
断剤は、通常の全身投与剤形、たとえば錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤または注射液で投与されてよい。また
、かかる剤形に、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩
衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトール）、酸化
防止剤（たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリ
ウム）などを含ませることもできる。

【００１３】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい実施
例である。実施例１パーキンソン病の治療のため、トルブタミドを頸動脈注
射または腰椎穿刺で投与するのに用いる注射液を、以下
の手順で製造する。　　トルブタミド　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　２
５０ｍｇ　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
　　　　２５ｍｇ　　ポリエチレングリコール４００　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　　
　　　１．５ｌ　　注射用水（適量）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　−−−　　　　　　５ｌ　　上記トルブタミドおよび塩化ナトリウムを１．５ｌ
のポリエチレングリコール４００および３ｌの注射用水
に溶解し、次いで全容量を６．５ｌとする。溶液を殺菌
フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無菌充填し、次い
で殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは２５ｍｌの注射
液を含有し、注射液の濃度は５０ｍｇ活性成分／ｍｌで
ある。

【００１４】実施例２実施例１において、トルブタミドの代わりにキニーネを
用いる以外は、同様にして、パーキンソン病の治療に用
いる注射液を製造する。

【００１５】実施例３および４実施例１において、トルブタミドの代わりにグリブライ
トまたはグリピジドを用いる以外は、同様にして、パー
キンソン病の治療に用いる注射液を製造する。

【００１６】実施例５最近、ＡＴＰ感受性カリウム管が脳に存在するといわれ
ている。配位子結合の研究から、この比較的なじみの薄
い管は特に、運動コントロールに付随する領域に密に分
布することが推論される。すなわち、この研究の目的は
、他の組織のＡＴＰ感受性管に対し特異的な作用を示す
薬剤が、黒質に付随する特定の運動行動に効果があるか
どうかを調べることであり、正常ラットの黒質へ種々の
カリウム管遮断剤をミクロ注入した場合、ラットが旋回
行動を開始するかどうかについて試験するものである。ＡＴＰ感受性カリウム管を遮断することが知られている
物質、すなわちスルホニル尿素化合物のトルブタミドお
よびキニーネ［前記アシュクロフトの文献（１９８８年
）参照］を黒質にミクロ注入した場合の、自由に動くラ
ットの運動行動に対する効果について調べた。これらの
効果を、ほとんどのカリウム管を遮断する古典的遮断剤
（ＡＴＰ感受性カリウム管の抑制にはあまり効果的でな
い）、すなわちテトラエチルアンモニウムクロリド（Ｔ
ＥＡ）［前記フアンイドレイの文献（１９８５年）参照
］の効果と比較した。

【００１７】材料と方法　　　　実験動物　　外科麻酔した２５０ｇの雄ウィスターラット（ＡＰ
：−５．０、Ｌ：−２．２、ＤＶ：−７．０、頭蓋骨を
ブレグマとラムダ間を水平にする、パキシノスおよびワ
トソン）の黒質の領域の片側に、案内カニューレ（プラ
スチック・プロダクツ・カンパニイ）を埋め込み、次い
でラットを２４時間放置して、手術から十分に回復させ
た。

【００１８】注入操作　　溶液を注入するため、埋め込んだ案内カニューレ内
のダミーカニューレを内部カニューレ（プラスチック・
プロダクツ・カンパニイ）と交換し、内部カニューレを
約０．５ｍｍ突出させた。内部カニューレを不活性毛細
管チューブ（内径０．０１０インチ）で１０μｌハミル
トン注射器に接続し、次いで内部カニューレに溶液を注
入し、自動ポンプにより、１μｌ／１０分の速度で推進
した。１０分後ポンプのスイッチを切り、かつ内部カニ
ューレをその後１分間そのまま放置した。なお、注入の
間ラットは制限領域内で自由に運動していた。

【００１９】旋回行動の評価　　（ｉ）薬物注入前の旋回テスト：案内カニューレを
埋め込む前に、全てのラットの固有癖を試験した。ラッ
トにｄ−アンフェタミンスルフェートを投与し（５ｍｇ
／ｋｇ・ｉ．ｐ．）、１０分後にラットを丸いボウル（
直径１２インチ）に入れ、３６０°回転／分のネット数
を２０分間記録した。なお、平均スコア２回転／分以上
のラットをそれ以上使用しなかった。次いで、残ったラ
ットの１つの黒質に、外部カニューレを埋め込んだ。手
術から十分に回復した後、ラットを２度ボウルに入れ、
ラットを環境に慣らせた。この後、上述の旋回を試験し
て、埋め込み自体が運動方向における癖を引起すかどう
かを確かめた。またここでも、平均スコア２回転／分以
上のラットをそれ以上使用しなかった。

【００２０】（ｉｉ）薬物注入後の旋回行動テスト：全
てのラットに、薬物溶液とビヒクル溶液１回づつの２回
ミクロ注入を行なった。なお、半数は対照注入の前に薬
物を与え、一方残りについては最初にビヒクルを与えた
。このため、機械的刺激あるいは組織瘢痕から生じるい
ずれの人為的効果も確認することができた。注入は１０
分にわたって行い、直ちにアンフェタミンを投与した。この注入操作が終って１０分後に、２０分にわたって回
転を観察した。これらの注入が持続効果を有しているか
を確かめるため、翌日に再度、全てのラットをアンフェ
タミンで攻撃し、上述の回転テストを行なった。ラット
が注入前の旋回スコアを示す場合、２つのグループを入
れ換えた。すなわち、前に薬物を投与したラットに対照
ビヒクルを与え、逆に対照ビヒクルを投与したラットに
は薬物を与え、上述の操作を繰り返した。

【００２１】薬物溶液　　全ての薬物は、１μｌ容量で注入した。キニーネ塩
酸塩（シグマ、１×１０−４Ｍ）と、テトラエチルアン
モニウムクロリド（ＴＥＡ）（シグマ、１×１０−２Ｍ
）をＮａＣｌビククル（０．９％Ｗ／Ｖ）に加えた。ト
ルブタミド（シグマ、２．５×１０−４Ｍ）の場合、Ｎ
ａＣｌ（０．９％Ｗ／Ｖ）に加えて、ＤＭＳＯ（シグマ
、０．５Ｍストック溶液）を使用して、粉末の溶解を容
易にした。

【００２２】組織処置　　実験の終りに、ラットを深い麻酔にかけ、ホルムア
ルデヒドを潅流した。脳を摘出し、切開前に少なくとも
２４時間ホルムアルデヒドおよびスクロースに漬けた。クレジルバイオレットで着色した凍結切片（５０μｍ）
を調べることにより、黒質内のカニューレ配置を確認し
た。その配置を外部観察者に盲検させて、緻密層部あるいは
網状層部に分類した。カニューレが異状に配置されたも
のは、いずれも放棄した。

【００２３】データの消去理由　　上述の事項に加えて、さらに約２０匹のラットを実
験から廃棄したが、その理由として、手術の健康状態の
悪化、脳内出血、注入ポンプあるいは案内カニューレの
閉塞が挙げられる。なお、上述の明らかな理由がなくと
も、幾匹かのラットは旋回行動を示さないことが時々見
られた。

【００２４】分析　　各ラットの３６０°回転／分のネット数の平均評点
（±ＳＥＭ）を出すことにより、各グループの評価を判
断した（図１、２および３）。旋回行動に対する各薬物
の効果（Ｃ段階）を、対照注入の効果（Ｂ段階）と比較
した。一組のスチューデントｔ−テスト（Ｓｔｕｄｅｎ
ｒｓ’　　ｔ−ｔｅｓｔ）を用いて、統計学上の意義を
判断した。

【００２５】結果　　トータル８匹のラットの運動行動に対し、ＴＥＡの
投与は効果がなかった（ＮａＣｌ注入：０．０４±０．
１回転／分、ＴＥＡ注入：０．０７±０．１回転／分）
。旋回行動に対するＴＥＡの効果を図１に示す。アンフ
ェタミン攻撃下の８匹のラットにおける、（Ａ）外部カニューレの埋め込みの３日後（Ｂ）ＮａＣ
ｌビヒクルの注入直後（Ｃ）ＴＥＡ・Ｃｌの注入後（Ｄ）上記Ｃ段階、すなわちＴＥＡ注入の２４時間後の
４つの実験段階の平均値（±ＳＥＭ）をヒストグラムで
示す。対比により、トルブタミドの注入は、顕著な旋回
行動‘同側‘または‘反対側‘、すなわち処置側の方向
（１．８±０．４回転／分）または反対側（１．２±０
．６回転／分）の旋回行動を誘発した（図２）。図２に
、（ａ）ラット６匹の緻密層部および（ｂ）ラット５匹
の網状層部にトルブタミドを注入したときの、旋回行動
に対する効果を示す。それぞれについて、図１に記入さ
れているような各実験段階の旋回評点をヒストグラムで
示す。Ｃ段階はトルブタミドの即座の効果を意味する。注目すべき点は、薬物を緻密層部（ａ）に注入すると、
回転は埋め込み側に向き、この回転はｐ＜０．０１レベ
ルでの対照値に対して有意差があった。また薬物を網状
部（ｂ）に注入すると、回転は（ａ）の反対方向、すな
わち処置側の反対側に起り、ｐ＜０．０５での対照値に
対して有意差があった。その後の組織試験により、旋回方向は黒質内のカニュー
レの位置に一致することが認められ、注入カニューレを
緻密層部に埋め込んだラットは全て、処置側の方向に旋
回し、一方、カニューレを網状層部に埋め込んだラット
は注入側の反対側へ回転する（図２）。キニーネを投与
すると、カニューレを緻密層部または網状層部のいずれ
かに埋め込んだトータル６匹のラットは、ｐ＜０．０１
での対照値に対して有意差があり、注入部位への薬物誘
発旋回（１．１１±０．４７回転／分）を示した（図３
）。キニーネまたはトルブタミドのいずれかを注入する
と、運動行動は２４時間以内で注入前の値に復帰した（
図２および３）。

【００２６】薬物誘発回転のイオン基準（ｉｏｎｉｃ　
　ｂａｓｉｓ）ＳＮｃまたはＳＮｒのいずれかへのテト
ラエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＡ）の適用は、旋
回行動を変えなかった。ＴＥＡは、広範囲のカリウム管
を遮断することが知られている［ラトーレ・Ｒ．および
ミラー・Ｃ．の「Ｊ．　　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　　Ｂｉｏ
ｌ．」（７１、１１〜３０頁、１９８３年）参照］。事
実、この実験て用いた濃度では、ＴＥＡは緻密層部細胞
における活動電位再分極の原因をなす電圧活性化カリウ
ム管を阻害する［リナス・Ｒ．、グリーンフィールド・
Ｓ．Ａ．およびジャンセン・Ｈの「Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅ
ｓ．」（２９４、１２７〜１３２頁、１９８４年），“
インビトロ黒質における緻密層部細胞の電気生理機能，
樹状細胞の可能な遊離機序”；ネダーガード・Ｓ．、ボ
ラン・Ｊ．Ｐ．およびグリーンフィールド・Ｓ．Ａ．の
「Ｎａｔｕｒｅ」（３３３、１７４〜１７７頁、１９８
８年），“黒質における５−ヒドロキシトリプタミンに
よる樹状カルシウムコンダクタンスの促進”；ハリス・
Ｎ．Ｃ．、ウェブ・Ｃ．およびグリーンフィールド・Ｓ
．Ａ．の「Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」（３７、３５５
〜３６２頁、１９８９年），“各種イオン管遮断剤によ
って明らかな、モルモット黒質の緻密層部ニューロンの
可能なペースメーカ機構”参照］。そして、電圧ゲート
（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ）カリウム管の遮断では
一般に、旋回行動が見られることを説明することができ
ないと思われる。一方、ＴＥＡはＡＴＰ感受性カリウム
管の極めて有効な遮断剤ではない［前記ファインドレイ
らの文献（１９８５年）参照］。さらに、トルブタミド
などのスルホニル尿素化合物は、ＡＴＰ感受性カリウム
管の有効で選択的な遮断剤である［シュミット・アント
マーチ・Ｍ．の「Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．」（２
６２、１５８４０〜１５８４４頁、１９８７年），“抗
糖尿病性スルホニル尿素化合物のレセプタは、インシュ
リン分泌細胞におけるＡＴＰ調節Ｋ管の活性をコントロ
ールする”；前記スタージェスらの文献（１９８５年）
参照］。類似の特異な行動効果を起す２つの化学的に無
関係の物質が共通してＡＴＰ感受性カリウム管を遮断す
る性質を有することから、薬物誘発による旋回が見られ
る理由は、恐らく、ＡＴＰ感受性カリウム管が、選択的
に運動のコントロールに関与する黒質の神経機構の基礎
をなしているためであろう。

【００２７】緻密層部および網状層部の特異性　　トル
ブタミドの適用は、注入が緻密層部または網状層部のい
ずれにあるかに左右される方向の旋回行動をもたらすこ
とが特に注目に値する。黒質の２つの主要な再分裂にＧ
ＡＢＡを適用した後の、行動応答の匹敵する二元論は既
に報告されている［コワード・Ｄ．Ｍ．の「Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍ．」（７６、２９４〜２９８頁、１９８２
年），“ＧＡＢＡ作用薬の黒質作用は、慢性フルフェナ
ジンによって増大し、かつ付随フルラセパムによって分
化される。”参照］。さらに、緻密層部および網状層部
のニューロンはそれぞれ、同一物質（この場合はドーパ
ミン）によって阻害および励起しうることが証明されて
いる［ワズックザック・Ｂ．Ｉ．らの「Ｓｃｉｅｎｃｅ
」（２２０、２１８〜２２１頁、１９８３年），“黒質
網状層部ニューロンに対するアミノ酪酸の効果のドーパ
ミン調整”参照］。従って、このことは、トルブタミド
が緻密層部および網状層部細胞に対して異なる効果を有
しているという事実と同様である。これらの効果は、出
力経路（ｏｕｔｐｕｔ　　ｐａｔｈｗａｙ）に対し相互
に相容れない２つの方法で影響を及ぼしうる。すなわち
、緻密層細胞のＧＡＢＡ誘発励起の場合に既に仮定され
ている、緻密層および網状層細胞の各標的への直接的リ
レー、および／または薬物によって影響される網状層部
細胞の再発性側副枝を経由する緻密層部細胞出力の間接
的変異である［グレース・Ａ．Ａ．およびバンネイ・Ｂ
．Ｓ．の「Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．」（５９、２
１１〜２１８頁、１９７９年），“黒質ドーパミン性細
胞の逆説的ＧＡＢＡ励起：網状層阻害ニューロンによる
間接的仲介”参照］。一方、長い‘先端‘の樹状突起は
、緻密層部の黒質線状体細胞から、網状層部の中を通っ
て、腹背面に広がっていることを考えに入れることに価
値がある［ジュラスカ・Ｊ．Ｍ．、ウイルソン・Ｃ．Ｊ
．およびグローブス・Ｐ．Ｍ．の「Ｊ．　Ｃｏｍｐ．　
Ｎｅｕｒｏｌ．」（１７２、５８５〜６００頁、１９７
７年），“ラットの黒質：ゴルジ研究”；ワセッフ・Ｍ
．ベロド・Ａ．およびソテロ・Ｃ．の「Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉｅｎｃｅ」（６、２１２５〜２１３９頁、１９８５年
），“ラット黒質の網状層部におけるドーパミン性樹状
突起およびその線状体出力、チロシンヒドロキシラーゼ
の免疫細胞化学的定位と歩行退化の組合せ”；グリーン
フィールド・Ｓ．Ａ．の「Ｎｅｕｒｏ　　Ｃｈｅｍ　　
Ｉｎｔ．」（７、８８７〜９０１頁、１９８５年），“
黒質における伝達物質およびプロテインの樹状放出の意
義”参照］。このため、網状層部への注入は主に、薬物
の緻密層部細胞樹状突起への局所適用を必然的に伴う。２つの領域での注入に見られる相違は、同一細胞種の異
なる部分への薬物適用から誘引される異なる応答によっ
て起る。先端の樹状突起の膜特性は、緻密層部の細胞体
の膜特性と異なると思われる［前記ネダーガードらの文
献（１９８８年）参照］。

【００２８】旋回行動におけるＡＴＰ感受性カリウム管
の意義　　前記アンゲルステットの文献（１９７１年）に記載
のモデルに従い、反対側旋回は、処置側の線条体に比較
的多量の有効なドーパミンが存在することを暗示する。このため、上述の結果から、網状層部におけるトルブタ
ミドの注入は黒質線状体経路の励起性を増大するネット
効果を有し、これに対し、緻密層部においてキニーネ、
およびトルブタミドはドーパミンの線条体放出のネット
減少を起すことが示唆される。驚くべきことに、カリウ
ム流出を遮断することにより細胞を脱分極すべきである
、トルブタミドなどの薬物は、阻害剤であると思われる
。しかしながら、緻密層部細胞は、バースト発射（ｂｕ
ｒｓｔ　　ｆｉｒｉｎｇ）を促進するが、過分極電位に
おいてのみ活性化するカルシウム仲介コンダクタンスを
発生させることが示されている［キタ・Ｔ．、キタ・Ｈ
．およびキタイ・Ｓ．の「Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅｓ．」（
３７２、２１〜３０頁、１９８６年），“インビトロス
ライス組織標本におけるラット黒質緻密層ニューロンの
電気膜特性”参照］。これに伴って、これらの緻密層部
細胞において、過分極の閉塞はネット阻害の逆説的効果
を有するものである。

【００２９】まとめ　　トルブタミドおよびキニーネの適用により、旋回行
動を起すが、テトラエチルアンモニウムでは起さない。しかし、トルブタミド適用の場合、旋回方向は、注入部
位が緻密層部または網状層部のいずれにあるかに左右さ
れる。一方、キニーネの場合は、黒質内の適用部位に関
係なく、すなわち、緻密層部へのトルブタミドの注入後
に見られるように同一の方向において同じ効果である。キニーネとトルブタミドは化学的種類が異なるが、両者
共、テトラエチルアンモニウムとは異なり、主としてＡ
ＴＰ感受性カリウム管を遮断する。従って、黒質細胞の
ＡＴＰ感受性カリウム管は、黒質線状体経路のネット活
性を変性するのに選択的な役割を演じることができ、こ
のため運動のコントロールが達成されると思われる。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　実施例５に記載の、ラットにおける旋回行
動に対するテトラエチルアンモニウムの効果を示すグラ
フである。

【図２】　　実施例５に記載の、（ａ）緻密層部または
（ｂ）網状層部にトルブタミドを注入したときの旋回行
動に対する効果を示すグラフである。

【図３】　　実施例５に記載の、旋回行動に対するキニ
ーネの効果を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　脳のアデノシントリホスフェート（Ａ
ＴＰ）感受性カリウム管を遮断する薬剤（遮断剤）から
成ることを特徴とするパーキンソン病の治療剤。
【請求項２】　　遮断剤がスルホニル尿素化合物である
請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】　　スルホニル尿素化合物がグリブライド
、すなわち１−［［ｐ−［２−（５−クロロ−Ｏ−アニ
サミド）エチル］フェニル］スルホニル］−３−シクロ
ヘキシル尿素；クロロプロパミド、すなわち１−［（ｐ
−クロロフェニル）スルホニル］−３−プロピル尿素；
グリピジド、すなわち１−シクロヘキシル−３−［［ｐ
−［２−（５−メチル−ピラジンカルボキサミド）エチ
ル］フェニル］スルホニル］尿素；トラザミド、すなわ
ちＮ−［［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル
）アミノ］カルボニル］−４−メチル−ベンゼンスルホ
ンアミド；またはトルブタミド、すなわちＮ−［（ブチ
ルアミノ）カルボニル］−４−メチル−ベンゼンスルホ
ンアミドである請求項２に記載の治療剤。
【請求項４】　　スルホニル尿素化合物がトルブタミド
である請求項２に記載の治療剤。
【請求項５】　　遮断剤がキニーネである請求項１に記
載の治療剤。
【請求項６】　　黒質のＡＴＰ感受性カリウム管を遮断
して黒質線状体経路のネット活性を変えることにより、
運動をコントロールする薬剤（遮断剤）から成ることを
特徴とするパーキンソン患者の運動調節剤。
【請求項７】　　遮断剤がスルホニル尿素化合物である
請求項６に記載の運動調節剤。
【請求項８】　　スルホニル尿素化合物がグリブライド
、クロールプロパミド、グリピジド、トラザミドまたは
トルブタミドである請求項７に記載の運動調節剤。
【請求項９】　　スルホニル尿素化合物がトルブタミド
である請求項７に記載の運動調節剤。
【請求項１０】　　遮断剤がキニーネである請求項６に
記載の運動調節剤。