JPH04234329A

JPH04234329A - パーキンソン退行性神経障害治療用ａｔｐ感受性カリウムチャンネル遮断剤

Info

Publication number: JPH04234329A
Application number: JP3179524A
Authority: JP
Inventors: Kerry P S J Murphy; ケリー・ピー・エス・ジェイ・マーフィー; Susan A Greenfield; スーザン・エイ・グリーンフィールド
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1990-07-20
Filing date: 1991-07-19
Publication date: 1992-08-24
Also published as: EP0467709A3; CA2044855A1; EP0467709A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、脳のＡＴＰ感受性カリ
ウムチャンネル遮断剤からなるパーキンソン退行性神経
における、酸素欠乏などに起因する神経障害の治療用組
成物である。

【０００２】

【従来の技術】アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に依存す
るカリウムチャンネルの１種が、最初に記載されたのは
、心筋におけるのもので、ノマ（Ｎｏｍａ）Ａ．の（１
９８３）「心筋におけるＡＴＰ調節Ｋ＋チャンネル」，
Ｎａｔｕｒｅ，３０５，１４７−１４８である。このチャンネルは細胞代謝と非常に密接に関係するため
、非常に興味深いものである。アッシュクロフフト（Ａ
ｓｈｃｒｏｆｔ），Ｆ．Ｍ．の（１９８８）「アデノシ
ン５−三リン酸感受性カリウムチャンネル」，Ａｎｎ．
Ｒｅｖ．Ｎｅｕｋｒｏｓｃｉ．，１１，９７−１１８。現在、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルが、様々な組織
中に存在していることが実証されている。たとえば心筋
においては、カケイ（Ｋａｋｅｉ）Ｍ．およびノマＡ．
の（１９８４）「ウサギ心臓の房室結節細胞におけるア
デノシン５’−三リン酸感受性単一カリウムチャンネル
」，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３５２，２６５−２８４、
ノマＡ．およびシバサケ（Ｓｈｉｂａｓａｋｅ），Ｔ．
の（１９８５）「モルモット心室細胞におけるアデノシ
ン三リン酸調節カリウムチャンネルを通る膜電流」，Ｊ
．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３６３，４６３−４８０、膵臓ベ
ータ細胞においては、フィンドレイ（Ｆｉｎｄｌａｙ）
，Ｉ．、ダン（Ｄｕｎｎｅ），Ｍ．Ｊ．およびペーター
セン（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ），Ｏ．Ｈ．の（１９８５ａ）
「培養膵臓小島細胞におけるＡＴＰ感受性内向き整流、
および電圧およびカルシウム活性化Ｋ＋チャンネル」，
Ｊ．Ｍｅｍｂ．Ｂｉｏｌ．，８８，１６５−１７２、ダ
ン，Ｍ．Ｊ．、フィンドレイ，Ｉ．、ペーターセン，Ｏ
．Ｈ．およびウォルハイム（Ｗｏｌｌｈｅｉｍ），Ｃ．
Ｂ．の（１９８６）「インシュリン分泌細胞株における
ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャンネルはＤ−グリセルアルデヒド
により阻害され、膜透過により活性化される」，Ｊ．Ｍ
ｅｍｂ．Ｂｉｏｌ．，９３，２７１−２７９、アッシュ
クロフト，Ｆ．Ｍ．らの（１９８４）「グルコースは、
単離ラット膵臓ベータ細胞における単一カリウムチャン
ネルを閉鎖する」，Ｎａｔｕｒｅ，３１２，４４６−４
４８、骨格筋においては、スターゲス（Ｓｔｕｒｇｅｓ
ｓ），Ｎ．Ｃ．、アッシュフォード（Ａｓｈｆｏｒｄ）
，Ｍ．Ｌ．Ｊ．、クック（Ｃｏｏｋ），Ｄ．Ｌ．および
ヘールス（Ｈａｌｅｓ），Ｃ．Ｎ．の（１９８５）「ス
ルホニル尿素の受容体はＡＴＰ感受性カリウムチャンネ
ルである」，Ｌａｎｃｅｔ，８４３５，４７４−４７５
、および平滑筋においては、スタンデン（Ｓｔａｎｄｅ
ｎ），Ｎ．Ｂ．、カイル（Ｑｕａｙｌｅ），Ｊ．Ｍ．、
デービス（Ｄａｖｉｅｓ），Ｎ．Ｗ．、ブレイデン（Ｂ
ｒａｙｄｅｎ），Ｊ．Ｅ．、ハン（Ｈｕａｎｇ），Ｙ．
およびネルソン（Ｎｅｌｓｏｎ），Ｍ．Ｔ．の（１９８
９）「過分極血管拡張は動脈の平滑筋におけルＡＴＰ感
受性Ｋ＋チャンネルを活性化する」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，
２４５，１７７−１８０がある。

【０００３】さらに最近では、ＡＴＰ感受性チャンネル
が脳内にも存在するということの間接的な証拠が示唆さ
れている。スルホニル尿素（心臓およびベータ細胞にお
ける該チャンネルの有効な遮断剤である）が、脳のある
一部において選択的な結合をしめすこと［モーレ（Ｍｏ
ｕｒｒｅ），Ｃ．、ベンアリ（Ｂｅｎ　Ａｒｉ），Ｙ．
、ベルナルジ（Ｂｅｒｎａｒｄｉ），Ｈ．、フォセット
（Ｆｏｓｓｅｔ），Ｍ．およびラツダンスキ（Ｌａｚｄ
ｕｎｓｋｉ），Ｍ．の（１９８９）「抗糖尿病性のスル
ホニル尿素：脳における結合サイトの局在化および酸素
欠乏が引き起こす海馬の過分極に対する影響」，Ｂｒａ
ｉｎ．Ｒｅｓ．，４８６，１５９−１６４］、そしてま
た中央スルホニル尿素受容体に対する内因性リガンドに
関する記載もある［ヴァーソルヴィ−ヴァージン（Ｖｉ
ｒｓｏｌｖｙ−Ｖｅｒｇｉｎｅ），Ａ．、ブリュック（
Ｂｒｕｃｋ），Ｍ．、コーヴィン（Ｃａｕｖｉｎ），Ａ
．、ルポ（Ｌｕｐｏ），Ｂ．およびバタイル（Ｂａｔｉ
ｌｌｅ），Ｄ．の（１９８８）「中央スルホニル尿素受
容体に対する内因性リガンド」，ＦＥＢＳ　　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ，２４２，６５−６９］。スルホニル尿素結合サ
イトは運動の制御にかかわる脳の部分（すなわち、運動
皮質、小脳皮質、淡蒼球および大脳黒質）において重要
であると思われるということもまた発見された［モーレ
ら（１９８９）前述］。

【０００４】パーキンソン病の原因と治療法の徹底的な
調査にもかかわらず、実際の生理学的生体恒常性メカニ
ズムおよび大脳黒質における異常な神経調節は不明のま
まである。脳において、大脳黒質はスルホニル尿素、グ
リベンクルアミド［モーレ，ＣらのＢｒａｉｎ　Ｒｅｓ
．，４８６，１５９−１６４（１９８９）］、選択的Ｋ
ＡＴＰ遮断剤［スタージス，Ｎ．らのＬａｎｃｅｔｉｉ
，８４５３，４７４−４７５（１９８５）、シュミット
−アントマーチ（Ｓｃｈｍｉｄ−Ａｎｔｏｍａｒｃｈｉ
），Ｈ．らのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，１４６，２１−２５（１９８７）およ
びワイルデ（Ｗｅｉｌｌｅ　ｄｅ），Ｊ．らのＰｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，１３１
２−１３１６（１９８８）］に対する最高密度の結合サ
イトを有する。従って、細胞代謝に非常にかかわりの大
きいこのチヤンネル［アッシュクロフト，Ｆ．Ｍ．のＡ
ｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１１，９７−１１
８（１９８８）］は、大脳黒質において神経調節におけ
る要の役割を果している可能性がある。

【０００５】現在、ＫＡＴＰチャンネルは、例えば虚血
中など、神経の微視的環境の変化に対する黒質神経の応
答において臨界的であることが発見されている。さらに
、明確な薬学的および電気生理学的特性を有する選択的
神経群中のカリウムチャンネルが、虚血により開放され
ることが発見された。虚血状態のとき、これらの神経は
パーキンソン退行する傾向にある。

【発明の構成と効果】

【０００６】従って、本発明は酸素欠乏による脳内神経
障害の治療法を提供するものであり、脳内でＡＴＰ感受
性カリウムチャンネルを遮断する薬剤を含有する組成物
の薬理学的有効量を、治療の必要な哺乳類に投与するこ
とを特徴とする。さらに詳しくは、本発明はパーキンソ
ン退行性神経の虚血性障害に起因する、パーキンソン退
行補償の早期段階の治療法を提供するものであって、脳
のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを遮断する薬剤を含
有する組成物の薬理学的有効量を、治療を要する哺乳類
に投与することを特徴とする。

【０００７】上述の虚血性障害は、パーキンソン退行性
神経における酸素欠乏（例えばピリジンまたはシアン性
毒などの毒性蒸気にさらされ、その結果、細胞内の酸素
消費が減少することになることによって生じる）が原因
である。

【０００８】本発明方法に用いる薬剤は、有効な脳のＡ
ＴＰ感受性カリウムチャンネル遮断剤である。このよう
な薬剤の例として下記のものが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。たとえば、スルホニル尿素と
して、グリブリド（１−［［ｐ−［２−（５−クロロ−
Ｏ−アニスアミド）エチル］フェニル］スルホニル］−
３−シクロヘキシル尿素）、クロロプロパミド（１−［
（ｐ−クロロフェニル）スルホニル］−３−プロピル尿
素）、グリベンクルアミドグリピジド（１−シクロヘキ
シル−３−［［ｐ−［２−（５−メチル−ピラジンカル
ボキサミド）エチル］フェニル］スルホニル尿素）、ト
ラザミド（Ｎ−［［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
１−イル）アミノ］カルボニル］−４−メチル−ベンゼ
ンスルホンアミド）、またはトルブタミド（Ｎ−（ブチ
ルアミノ）カルボニル］−４−メチル−ベンゼンスルホ
ンアミド）であり、後のものが好ましい。加えて、キニ
ーネもまたスルホニル尿素の代わりに用いてもよい。

【０００９】本発明方法に用いるＫ−ＡＴＰチャンネル
遮断剤は経口または非経口にて全身投与してもよいが、
頸動脈注射、腰椎穿刺または大槽穿刺などの局所投与が
好ましい。Ｋ−ＡＴＰ遮断剤は酸素欠乏による神経障害
の治療の期間を通して、またはパーキンソン退行補償の
早期段階が必要とする治療の期間を通して投与する。

【００１０】Ｋ−ＡＴＰチャンネル遮断剤の用量に関し
て、脳の広い領域を、たとえば頸動脈注射、腰椎穿刺ま
たは大槽穿刺で治療する場合、使用するＫ−ＡＴＰ管遮
断剤の種類に応じて、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／治療
、好ましくは約０．５〜１５ｍｇ／ｋｇ／治療の範囲で
選定すればよい。

【００１１】Ｋ−ＡＴＰチャンネル遮断剤を全身投与、
たとえば経口または非経口投与する場合、血中のＫ−Ａ
ＴＰチャンネル遮断剤が定常状態レベルで存在する量で
投与すればよい。すなわち、全身治療の場合、Ｋ−ＡＴ
Ｐチャンネル遮断剤を約０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／治療
、好ましくは約１〜１５ｍｇ／ｋｇ／治療の範囲内の量
で投与することができる。

【００１２】本発明において治療を行うに際し、Ｋ−Ａ
ＴＰチャンネル遮断剤を哺乳動物、たとえばサル、イヌ
、ネコ、ラット、およびヒトに投与すればよい。Ｋ−Ａ
ＴＰチャンネル遮断剤は、通常の全身投与剤形、たとえ
ば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液で投与
されてよい。また、かかる剤形に、必要な担体物質、賦
形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマン
ニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸また
は重亜硫酸ナトリウム）などを含ませることもできる。

【００１３】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい実施
例である。実施例１神経障害またはパーキンソン退行補償の早期段階の治療
のため、トルブタミドを頸動脈注射、腰椎穿刺または大
槽穿刺で投与するのに用いる注射液を、以下の手順で製
造する。　　トルブタミド　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　２
５０ｍｇ　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−
　　　　２５ｍｇ　　ポリエチレングリコール４００　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　　
　１．５　ｌ　　注射用水（適量）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−−−　　　　５リットル上記トルブタミドおよび塩化
ナトリウムを１．５リットルのポリエチレングリコール
４００および３リットルの注射用水に溶解し、次いで全
容量を６．５リットルとする。溶液を殺菌フィルターで
濾過し、殺菌バイアルに無菌充填し、次いで殺菌ゴム栓
で閉鎖する。各バイアルは２５ｍｌの注射液を含有し、
注射液の濃度は５０ｍｇ活性成分／ｍｌである。

【００１４】実施例２実施例１において、トルブタミドの代わりにキニーネを
用いる以外は、同様にして、神経障害またはパーキンソ
ン退行補償の早期段階の治療に用いる注射液を製造する
。

【００１５】実施例３および４実施例１において、トルブタミドの代わりにグリブリド
またはグリピジドを用いる以外は、同様にして、神経障
害またはパーキンソン退行補償の早期段階の治療に用い
る注射液を製造する。

【００１６】実施例５最近、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルが脳に存在する
ことがあきらかにされつつある。リガンド結合の研究か
ら、この比較的なじみの薄いチャンネルが特に、運動制
御に付随する領域に密に分布することが推論される。イ
ンビトロにおいて大脳黒質のＡＴＰ−カリウムチャンネ
ルの役割を突き止めるために、虚血モデルを用いて細胞
内低ＡＴＰ状態をつくり、スルホニル尿素トルブタミド
を用いてＡＴＰ−Ｋチャンネルの活性を検定した。

【００１７】方法　　ハロタンを麻酔に用いる以外は、ハリス（Ｈａｒｒ
ｉｓ），ウェブらの「Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．」，３１，３
６３−７３０（１９８９）の記載に準じて、成長雄モル
モットの中脳の冠状薄片を調製する。薄片を記録室内で
次の溶液（単位はｍＭ）にて灌流する：ＮａＣｌ（１３
６），ＫＣｌ（２），ＮａＨＣＯ３（２６），ＫＨ２Ｐ
Ｏ４（１．２５），ＭｇＳＯ４（２），ＣａＣｌ２（２
．４），グルコース（１０．７）。細胞内の記録は、３
Ｍ酢酸カリウムを封入した微小電極により、緻密層部ニ
ューロン内において乳頭体レベルで行う［グスタフソン
（Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ），Ｅ．Ｌ．らの「Ｂｒａｉｎ　
　Ｒｅｓ．」，４９１，２９７−３０６，（１９８９）
参照］（直列抵抗、ｃｓｆ５０−１４０Ｍｏｈｍｓで測
定）。ニューロンは、過分極膜電位［リナス（Ｌｌｉｎ
ａｓ）らの「Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅｓ．」，２９４，１２
７−１３２（１９８４）、およびキタ（Ｋｉｔａ）らの
「Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅｓ．」，３７２，２１−３０（１
９８６）］からの脱分極または過分極電流パルスのいず
れかにより活性化される緩和内向き膜電流（’ＬＴＳｇ
Ｃａ２＋’）で引き起こされる群発性発射（ｂｕｒｓｔ
　　ｆｉｒｉｎｇ）を発生する能力を特徴とする。効果
的濃度を維持するため、すべての薬剤は灌流溶液を通じ
て適用される。最初にトルブタミドをＤＭＳＯに溶解し
、０．５Ｍストック溶液として調製する。

【００１８】図１〜図６　　膜電位におけるシアニドおよびトルブタミドの作用
、入力抵抗、発射周波数およびＬＴＳｇＣａ２＋の発生
が、群発性発射を誘発する。細胞特性：みかけの膜電位
（−５０ｍＶ），入力抵抗（１１３Ｍｏｈｍｓ），発射
周波数（２８Ｈｚ）：においてＬＴＳｇＣａ２＋を示す
。図１：過分極電流の導入に対する膜の応答、図２：過
分極膜電位からの０．６ｎＡの過分極パルスの脱分極相
により活性化される、群発性発射を誘発するＬＴＳｇＣ
ａ２＋の発生。図３：シアニドへの曝露前の制御応答。図４：シアニド１００μＭの場合。図５：シアニド２０
０μＭの場合，入力抵抗、過分極およびＬＴＳｇＣａ２
＋発生の変化が認められる。図６：シアニド２００μＭ
およびトルブタミド５０μＭの場合。図３〜図６の過分
極パルスは２００ｍｓ当たり０．４ｎＡである。

【００１９】図７　　緻密層部ニューロン（図１と同じもの）の電気生理
学的特性に基づくシアニドの作用を示す典型的な実験の
時間経過を描いたチャート記録である。過分極パルス（
０．４ｎＡ，２００ｍｓ）は０．２Ｈｚで付与される。シアニド浴（１〜２００μＭ）は、発射パルスおよび入
力抵抗並びに膜過分極において適用量依存性の減少を引
き起こす。２００μＭシアニドの作用は、浴の媒質中の
トルブタミド５０μＭの存在によって阻止される。活動電位はチャート記録機の周波数応答によって弱めら
れている。

【００２０】図８、図９および図１０　　シアニドへの曝露前あるいは曝露中の黒質線状体細
胞の電流−電位関係を得る。細胞特性：みかけの膜電位
（−５５ｍＶ），入力抵抗（１１３Ｍｏｈｍｓ），発射
周波数（２Ｈｚ），ＬＴＳｇＣａ２＋発現。図８：過分
極電流パルスに対する膜の応答、時間依存性異常整流が
認められる。図９：シアニド４００μＭ存在下の過分極
電流パルスに対する膜の応答。図１０：シアニド４００
μＭへの曝露の前（白丸）あるいは曝露中の電流−電位
関係プロット。それぞれのデータの点は４個の連続的パ
ルスの測定値の平均であり、記号の範囲内に標準偏差は
含まれる。異常整流を考慮して５７ｍｓと１８０ｍｓで
測定を行う。データに沿う線は相関係数（ｒ２）＞０．
９９７の単純な回帰線である。浴媒質は３．２ｍＭＫＣ
ｌ（３３℃のＥｋ＝−１００ｍＭ，推定Ｋ＋ｉ＝１４０
ｍＭ）を含有する。電流−電圧プロットは−９２ｍＶで
交差し、シアニドの存在により入力抵抗の減少が見られ
ることとともに、これはシアニドがカリウムイオンの膜
透過性を増加していることを示唆している。

【００２１】大脳黒質の緻密層部に存在する計３０個の
細胞から、長時間の記録（３０分〜４時間）を行う。こ
れらのうち、前述の１８個の類似の黒質神経が［リナス
，Ｒ．ら、前述；キタ，Ｔ．ら、前述；ネダガード（Ｎ
ｅｄｅｒｇａａｒｄ），Ｓ．らの「Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ
．Ｒｅｓ．」，６９，４４４−４４８（１９８８）；グ
リーンフィールド（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ），Ｓ．Ａ．
らの「Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．」，７０，４４１
−４４４（１９８８）；カプール（Ｋａｐｏｏｒ），Ｒ
．らの「Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．」，７４，６５
３−６５７（１９８９）；ハリス，Ｎ．Ｃ．らの「Ｅｘ
ｐ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．」，７４，４１１−４１６（
１９８９）］、緩和内向き電流（’ＬＴＳｇＣａ２＋’
）［リナス，Ｒ．ら、前述］によって、過分極した静止
電位から脱分極が引き起こされる。このＬＴＳｇＣａ２
＋は次に活動電位の群発性の発生を誘導する（図２）。さらに、このニューロン群はドーパミン（ＤＡ）受容体
競合アンタゴニストであるハロペリドール（１００〜１
００μＭ）（これは静止電位の減少および／または発射
率の増加（脱分極１１＋／４ｍＶ，標準偏差（ＳＤ）、
発射率増加１３フォールド，ｎ＝４）を引き起こす）の
適用に感受性がある。

【００２２】これらのニューロン（ｎ＝１５）をシアニ
ド（１〜４００μＭ）に曝露するとき、あきらかな応答
がみられ（図７）、この応答は、シアニドを除去すると
すぐに元に戻る（図７）ような入力抵抗の減少（シアニ
ド処理前、１１２＋／−９．６Ｍｏｈｍｓ，方法上の標
準誤差（ＳＥＭ），ｎ＝１３；Ｐ＜０．００１，スチュ
ーデントのｔ−テスト）および発射率の減少（シアニド
処理前、１８＋４．１Ｈｚ，ＳＥＭ，ｎ＝１２；シアニ
ド処理中、１．４；０．８Ｈｚ，ＳＥＭ，ｎ＝１２；Ｐ
＜０．０００１，スチューデントのｔ−テスト）にとも
なう過分極（１０＋／−４ｍＶ，ｎ＝１５）からなる。これらのニューロンの電流−電位関係におけるシアニド
の行動は、シアニド誘発過分極がカリウムチャンネルの
開放に起因するということを示唆する（図８〜図１０は
シアニド逆転電位を意味する、−９６＋／−４ｍＶ，Ｓ
Ｄ，ｎ＝３）。しかし、シアニドの影響は、選択的ＫＡ
ＴＰブロッカー［トルーブ（Ｔｒｕｂｅ），Ｇ．らの「
Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓぁ　　Ａｒｃｈ．」，４０７，４９
３−４９９（１９８６）、ベルズ（Ｂｅｌｌｅｓ），Ｂ
．らの「Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ　　Ａｒｃｈ．」，４０９
，５８２−５８８（１９８７）］であるスルホニル尿素
、トルブタミド（５０〜１００μＭ）の存在により完全
に阻止される（Ｎ＝６）（図６および図７）。すなわち
、トルブタミドの存在下、シアニドの毒性は静止電位の
小さい脱分極となる（図７）。対照的に、本実験に記録
された（ｎ＝１２）黒質神経の第２の群には、ＬＴＳｇ
Ｃａ２＋も、群発性発射もハロペリドール感受性（ｎ＝
５）も現れない。さらに、シアニド曝露を行ってもこれ
らの細胞の静止電位の過分極は生じない（ｎ＝６）。

【００２３】シアニド誘発過分極が黒質細胞の特定の群
にしか生じないという観測結果は、膜平面における非特
異的行動が妨げる。むしろ、シアニド供給中にトルブタ
ミドの存在下、あるいはハロペリドール非感受性細胞に
おいて観測された小さい脱分極は、遍在するナトリウム
−カリウムポンプのゆるやかな損傷に帰するものである
。シアニドによって標準的に過分極する細胞は、ＬＴＳ
ｇＣａ２＋の発生を特徴とし、そのことは大脳黒質網状
層部に伸びる長い“先端”の樹状突起を示すことによっ
てあきらかとなる［ハリスら，前述］。それは、ドーパ
ミンを放出するであろうことが知られているこれらの長
い樹状突起である［グロウィンキ（Ｇｌｏｗｉｎｄｋｉ
），Ｊ．らの「Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｎｅｕｒｏｔｒａ
ｎｓｍｉｓｓｉｏｎ（ｅｄｓ　　スジャン（Ｓｔｒａｒ
ｎｅ）ら；Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄ
ｏｎ）」，２４５−２９９（１９８１）］。さらに、こ
れらの細胞が内因性樹状突起ドーパミンの毒性の影響下
にあるということが、ハロペリドールによるこれらの細
胞の強い興奮によって示唆される。（ネダーガードら，
前述参照）。従って、この発見はそれが細胞外メリウ（
ｍｅｌｉｅｕ）における変化に対する速い応答手段をも
ち、樹状突起ドーパミンによって制御されている黒質神
経であるという仮説を思い付かせる。ここで述べる観測
結果により、これらの神経における虚血はトルブタミン
感受性カリウムチャンネルの開口に敏感に選択的に反映
されるということが示される。実際に、網状層部におい
て、長い樹状突起上のこれらのチャンネルのための樹状
突起部分の存在が、入力抵抗の低下によって示唆される
にもかかわらず（モーレら，前述）、図５にみられるよ
うにシアニドはＬＴＳｇＣａ２＋を増強させる。

【００２４】群発性発射（リナスら、前述）、線状ドー
パミン放出の非線状増加［ゴノン（Ｇｏｎｏｎ），Ｇ．
Ｇ．の「Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．」，１０，３３３−３４８
（１９８８）］を交互に誘発するＬＴＳｇＣａ２＋を、
過分極が不活性化していることに注意すべきである。よ
って、軽度の酸素欠乏の際に、ＫＡＴＰによって機能的
神経補償の事象連鎖を開始することができる。神経障害
のこの補償手段は、パーキンソン症候群の前症候的段階
にも拡張しても良い。酸素消費の減少は黒質細胞の死を
意味し［サンチェス−ラモス（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｒａｍ
ｏｓ），Ｊ．Ｒ．らの「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　　ｉｎ　　
Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ」（ｅｄ
ｓ　　Ｈｅｆｔｉ，Ｆ．＆Ｗｉｅｎｅｒ，Ｗ．Ｊ．；Ｐ
ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ），１４５−１５２（１９８８
）］、および結果として生じるＫＡＴＰを介する過分極
は、作用的に局在性内因性ドーパミンの普通の行動に似
ている（ネダーガードら，前述）。よって、上記に概要
を述べた事象連鎖を経て、線状体のドーパミン放出のレ
ベルは、前症候群的ではあるが異常な大脳黒質において
、樹状ドーパミン放出の減少にもかかわらず、同じまま
である。したがって、トルブタミド感受性カリウムチャ
ンネルは、生理学的調節、および局在性ドーパミンによ
って制御されるゆえにパーキンソン退行性の黒質細胞に
類似している黒質細胞の異常補償の両方においてきわめ
て重要な役割を演じることが可能である。しかし退行過
程が進行するとき、結果として生じる、Ｋ−ＡＴＰチャ
ンネルを経る過分極は非常にきびしいので、まず樹状突
起とともに細胞体が過分極し、それゆえＬＴＳｇＣａ２
＋の活性化が妨げられ（リナスら，１９８４，前述参照
）、次に非常に高レベルの細胞外Ｋ＋イオンが浸透性不
均衡を起こし、よってさらに神経の死をも引き起こす。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　過分極電流の注入に対する膜の応答。

【図２】　　過分極膜電位から０．６ｎＡの過分極パル
スの脱分極相により活性化されるＬＴＳｇＣａ２＋の発
生による群発性発射の誘発。

【図３】　　シアニドへの曝露前の制御応答。

【図４】　　シアニド１００μＭに曝露したときの電流
応答。

【図５】　　シアニド２００μＭに曝露したときの電流
応答。

【図６】　　シアニド２００μＭおよびトルブタミド５
０μＭに曝露したときの電流応答。

【図７】緻密層部ニューロン（図１と同じもの）の電気
生理学的特性に基づくシアニドの作用を示す典型的な実
験の時間経過を描いたチャート記録。

【図８】　　過分極電流パルスに対する膜の応答。

【図９】　　シアニド４００μＭ存在下の過分極電流パ
ルスに対する膜の応答。

【図１０】　　シアニド４００μＭへの曝露の前あるい
は曝露中の電流−電位関係プロット。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　脳のＡＴＰ感受性カリウムチャンネル
を遮断する薬剤からなる酸素欠乏による脳内神経障害の
治療用組成物。
【請求項２】　　薬剤がスルホニル尿素である請求項１
に記載の組成物。
【請求項３】　　スルホニル尿素がグリブリド（１−［
［ｐ−［２−（５−クロロ−Ｏ−アニスアミド）エチル
］フェニル］スルホニル］−３−シクロヘキシル尿素）
、クロロプロパミド（１−［（ｐ−クロロフェニル）ス
ルホニル］−３−プロピル尿素）、グリベンクルアミド
、グリピジド（１−シクロヘキシル−３−［［ｐ−［２
−（５−メチル−ピラジンカルボキサミド）エチル］フ
ェニル］スルホニル尿素）、トラザミド（Ｎ−［［（ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）アミノ］カル
ボニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド）、ま
たはトルブタミド（Ｎ−（ブチルアミノ）カルボニル］
−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド）である請求項
２に記載の組成物。
【請求項４】　　スルホニル尿素がトルブタミドである
請求項２に記載の組成物。
【請求項５】　　薬剤がキニーネである請求項１に記載
の組成物。
【請求項６】　　脳内黒質のＡＴＰ感受性カリウムチャ
ンネルを遮断する薬剤からなるパーキンソン退行性神経
の虚血性障害に起因するパーキンソン退行補償の早期段
階の治療用組成物。
【請求項７】　　薬剤がスルホニル尿素またはキニーネ
である請求項６に記載の組成物。
【請求項８】　　スルホニル尿素がグリブリド、クロロ
プロパミド、グリピジド、トラザミドまたはトルブタミ
ドである請求項６に記載の組成物。
【請求項９】　　スルホニル尿素がトルブタミドである
請求項６に記載の組成物。