JPS6153324B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、尿素誘導体を含む薬理及び獣医学用
組成物に関する。 本発明の薬理活性のある尿素誘導体は、次の一
般式 〔式中R₁、R₂及びR₃は同一又は相異つて夫々炭素
数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基又はア
ルキニル基又は２−プロペニル基を、R₄及びR₅
は同一又は相異つて夫々水素原子又は炭素数１〜
５の直鎖状又は分枝状のアルキル基、アルケニル
基又はアルキニル基を示す。但し、R₁、R₂及び
R₃に関し、 (a) このうち唯一つの基のみが、メチル尿素基に
関してα、β位に不飽和結合を有するアルキニ
ル基を示し、この場合他の２つの基は夫々アル
キル基を示すものとし、更に (b) これら基の炭素数の総和は、４未満とならな
いものとする。〕 で表わされる。 一般式（）の化合物のうちには、不整炭素を
有するものが包含されている。斯かる化合物に関
しては、そのラセミ混合物及び相当する光学異性
体が本発明に包含される。 後記詳述する様に、本発明の尿素誘導体は、顕
著な薬理特性を有し、医学及び獣医学上の治療特
に病的不安及び攻撃性の治療に有用である。 従つて本発明は、病的不安及び攻撃性の治療に
使用する薬理又は獣医学的組成物を提供すること
をその目的の１つとして包含する。該組成物は、
必須有効成分として一般式（）の尿素誘導体の
少なくとも一種を薬理担体又は賦形剤と共に含有
する。 本発明の他の目的は、適当な薬理担体又は賦形
剤と共に一般式（）の尿素誘導体の少なくとも
１種を含む、病的不安及び攻撃性の治療用の薬理
又は獣医学的組成物の製造法を提供することであ
る。 更に本発明の他の目的は、治療を必要としてい
る患者に一般式（）の尿素誘導体の少なくとも
１種を有効量投与して該患者の病的不安及び攻撃
性を治療する方法を提供することである。 体重60Kgの人に投与する場合、一日当り、有効
成分400〜1200mgの投与量で投与するのが好まし
い。 一般式（）の化合物の中には、既に先行特許
や刊行物に記載されて公知となつたものも含まれ
ている。例えば、１−（１・１−ジ−ｎ−ブチル
−ｎ−ペンチル）−尿素、１−（１・１−ジメチル
−ｎ−ブチル）−尿素、１−（１・１−ジメチル−
ｎ−プロピル）−尿素、１−（１−メチル−１−エ
チル−ｎ−プロピル）−尿素、１−（１・１−ジメ
チル−ｎ−ペンチル）−尿素、１−（１・１・３・
３−テトラメチル−ｎ−ブチル）−尿素、１−
（１・１・３・３−テトラメチル−ｎ−ペンチ
ル）−尿素及び１−（１・１−ジメチル−エチル）
−尿素は米国特許第3847981号に記載されてい
る。しかしながら、この特許には上記誘導体の薬
理活性に関しては何ら記載されていない。 ケミカル アブストラクト80、74、36814jに
は、１−（２−プロピニル）−尿素の誘導体数種即
ち１−（１・１−ジメチル−２−プロピニル）−尿
素、１−（１−メチル−１−エチル−２−プロピ
ニル）−尿素及び１−（１−メチル−１−ｎ−プロ
ピル−２−プロピニル）−尿素が記載されている
が、その薬理特性に関しては何ら記載がない。 同様に、米国特許第3852473号には、１−（１・
１−ジメチル−エチル）−尿素、１−（１・１−ジ
メチル−プロピル）−尿素及び１−（１−メチル−
１−エチル−プロピル）−尿素が記載されてい
る。該米国特許には、前記一般式（）で表わさ
れる上記以外の誘導体が動物例えば牛の多食を誘
発して成長を促進させる薬剤となり得ることが述
べられている。しかしながら斯かる特性は上記３
種の化合物についてのみ立証されているだけであ
る。従つてこの米国特許に包含される誘導体全て
が斯かる特性を有しているとは結論できない。 一方、一般式（）の化合物の中には、先行技
術として引用され又は記載されておらず、従つて
新規化合物であるものがある。 従つて本発明は、一般式（）で表わされる新
規な尿素誘導体即ちR₁及びR₃が同一で夫々エチ
ル基又はｎ−プロピル基を、R₂がエチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、２−メチル−プ
ロピル基、アリル基、エチニル基、１−プロピニ
ル基又は１−ブチニル基を、R₄が水素原子、メ
チル基、アリル基又はプロパルギル基を、R₅が
水素原子又はメチル基を示すものを提供すること
をその目的の１つとして包含する。 このうち好適な化合物は、R₁及びR₃が同一で
エチル基又はｎ−プロピル基を、R₂がエチル、
ｎ−プロピル、アリル、エチニル、１−プロピニ
ル又は１−ブチニルの各基を、R₄及びR₅が夫々
水素原子を示すものである。 又、次の一般式で表わされる化合物も本発明の
好適な化合物である。即ち 〔式中R₂はｎ−プロピル、アリル、１−プロピニ
ル又は１−ブチニルの各基を示す。〕 で表わされる化合物である。 一般式（）の化合物は、適当な溶媒例えば
水、エチルエーテル、ヘプタン、ベンゼン、トル
エン等中で一般式 〔式中R₁、R₂及びR₃は一般式（）におけるそれ
らと同じである〕 で表わされるイソシアネートと一般式 R₄−NH−R₅ （） 〔式中R₄及びR₅は一般式（）におけるそれらと
同じである〕 で表わされる化合物とを反応させることにより得
られる。この場合一般式（）のイソシアネート
を、一般式（）の化合物を適当な溶媒中に溶解
させた溶液中に加えるのが好ましい。反応温度
は、室温乃至用いる溶媒の沸点までの温度が使用
できる。又、一般式（）の化合物としてR₄及
びR₅が水素原子を示すもの即ちアンモニアを使
用する場合には、水又は有機溶媒例えばジオキサ
ン等に溶解させた状態で加える。 他の方法に依れば、R₄及びR₅が夫々水素原子
である一般式（）の化合物は、一般式 〔式中R₁、R₂及びR₃は一般式（）の場合と同じ
である〕 で表わされるメチルアミン誘導体をニトロ尿素と
共に加熱することにより得られる。好ましくは、
反応を水中で30〜70℃好ましくは約50℃の温度下
に行なうのがよい。この方法は、特にトリ−置換
メチル尿素基に関してα・β−位に不飽和結合を
有する本発明の尿素誘導体を製造するのに用いら
れる。 同様に一般式（）の化合中R₄が炭素数１〜
５の直鎖又は分枝のアルキル基、アルケニル基又
はアルキニル基を、R₅が水素原子を示すもの
は、室温下又は加熱下例えばエチルエーテル等の
適当な溶媒中で一般式（）で表わされるメチル
アミン誘導体と一般式 R₄−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （） 〔式中R₄は上記に同じ〕 で表わされるイソシアネートとを反応させること
により得られる。反応温度は使用する反応試薬に
より異なるが、室温から110℃の温度が好まし
い。又、一般式（）のイソシアネートを適当な
溶媒に溶解させた溶液中に一般式（）のアミン
を加えるのが好ましい。 一般式（）及び（）の化合物の中には、米
国特許第4026925号に記載されているものがあ
る。その他の一般式（）及び（）の化合物は
該米国特許に記載の方法により製造することがで
きる。 中枢神経系に関する薬理特性より詳しくは精神
安定、不安除去、筋肉施緩、鎮静、催眠及び抗痙
攣の各作用を有する尿素誘導体は公知である。 この誘導体の或種のもの例えばフエニルアセチ
ル尿素、ブロモジエチルアセチル尿素、α−ブロ
モイソバレリル尿素等は既に市販されており、他
のものは例えば米国特許第2999110号及び第
3110728号、英国特許第1056833号、フランス国特
許第5431 Ｍ号及びドイツ民主共和国特許第21573
号等の先行特許又は先行刊行物に記載されてい
る。 上記特許において精神安定剤又は不安除去剤と
して記載されている尿素誘導体は、その分子中
に、尿素基を構成するもの以外のヘテロ原子を有
していることにより特徴付けられる。即ちハロゲ
ン原子や酸素原子を、特にカルボニル基又はヒド
ロキシル基の形で含んでいる。 更に、tert−ブチル−尿素は、Arch.Int.
Pharmacodyn.219、103−115（1976）に抗痙攣、
催眠及び鎮静の各作用を有する薬剤として及びバ
ルビツール酸塩の催眠作用の相乗作用剤
（Potentiator）として記載されている。又、ｎ−
ブチル−尿素も、Arch.Int.Pharmaeodyn208、
204−212（1974）にtert−ブチル−尿素と同様な
作用を有することが記されている。 しかしながら之等刊行物は、ｎ−ブチル−尿素
又はtert−ブチル−尿素が不安除去
（anxiolytic）又は抗攻撃作用を有することを示唆
するものではない。 ５種の尿素誘導体が、Chimie Therapeutigue
No.4、pp.412〜418に記されている。このうちの
１種は１−（１−メチル−２−プロピル−ペンチ
ル）−３−シクロヘキシル−尿素である。この文
献は、上記５種の化合物に関する数種の薬理試験
について記載したものである。しかしながら、不
安除去性又は抗攻撃性の静神安定作用については
何ら述べられていない。 ところが驚くべき事に、１−（１−メチル−２
−プロピル−ペンチル）−３−シクロヘキシル−
尿素、tert−ブチル−尿素及びｎ−ブチル−尿素
と類似の化学構造を有し、且つヘテロ原子がな
く、単に脂肪族炭化水素基を有することを特徴と
する一般式（）の尿素誘導体は、有用な不安除
去及び抗攻撃作用を発揮することが判明した。 メチル尿素のトリー置換誘導体は、静神安定剤
又は不安除去剤として有効な尿素誘導体が通常有
する置換基を３−位に有している点で一般式
（）で表わされる誘導体と類似するにもかかわ
らず、不安除去又は抗攻撃作用に関しては不活性
であるか又は実質的に斯かる作用を有しない。こ
のことを考慮すると、上記知見は実に予想外のこ
とである。 加えて、本発明化合物は、行動及び運動力に影
響を与えない量の投与量で不安除去作用を発揮す
るのである。この事実は、先行技術特にフランス
医薬特別特許第5341 Ｍ号からは全く予測できな
いことである。事実、該フランス医薬特別特許に
包含される誘導体は、鎮静投与量（sedative
doses）で不安除去作用を有すると記されてい
る。 斯くして、鎮静作用から不安除去作用を分離し
得るという本発明化合物によりもたらされた効果
は、上記フランス医薬特別特許に包含される化合
物及び或る種の市販化合物例えばジアゼパム
（diazepam）、メプロバメート（meprobamate）
等に比し極めて優れた利点がある。 或る程度の傾眠及び注意集中力の喪失が、之等
精神安定剤の欠点であることが知れており、この
為に、緻密な注意力を要する職業に就いている人
や自動車の運転手等を外来通院治療する場合（in
ambulatory therapy）には慎重さを要するので
ある。 これに対し、本発明化合物は、従来の治療法に
比し有用な利点をもたらす。即ち、本発明化合物
は、不安除去に有効な投与量において鎮静又は催
眠作用を全く及ぼさないのである。従つて本発明
化合物を使用する場合には、注意集中力に影響を
与えず、従つて従来公知の不安除去剤を用いる場
合に惹起される、治療の妨げとなる或る種の禁忌
を回避することができる。 本発明化合物には、更に、極めて毒性が低いと
いう特徴がある。この利点は精神医学の分野で特
に重要性がある。なぜならば、この分野において
は過剰投与により自殺衝動を惹起することがしば
しばあるからである。 更に、本発明化合物を精神安定作用を発揮する
量投与（tranguillising doses）した場合、中枢
又は末梢コリン抑制性作用に帰因する好ましくな
い副作用例えば口内乾燥、視覚調節（optical
accommodation）の困難、発汗、頻脈等を何ら惹
起しない。 この観点から、本発明化合物は有用で、医師は
意のままに治療を行なうことができる。必要とあ
れば、例えば患者の状態変化、習慣性等何らかの
理由で使用できないものとなつた薬剤に代えて本
発明化合物を用いて治療を行ない得る。 本発明化合物中、最も顕著な不安除去及び抗攻
撃作用を示すものは、１−（１・１−ジ−ｎ−プ
ロピル−ｎ−ブチル）−尿素即ちトリ−ｎ−プロ
ピルメチル尿素である。 本発明のこの好適な化合物について更に薬理試
験を行つた所、非鎮静投与量ではバルビツール酸
塩の催眠作用並びにメプロバメイト及びジアゼパ
ム等の精神安定剤の鎮静作用に対し相乗作用を示
す。更に、該化合物はエタノールの作用に対して
はわずかしか相乗作用を示さなかつた。 更に本発明の好適化合物は、心蔵脈管系又は呼
吸器系に対して影響を及ぼさない。事実、本発明
の上記好適化合物は、麻酔したラツトに100mg/Kg
及び200mg/Kg腹腔内投与した場合、該ラツトの全
身系動脈血圧、心拍数及び呼吸数を変化させな
い。 同様に、本発明の上記好適化合物をラツトに
100mg/Kg投与した場合、アセチルコリンにより誘
発された低血圧症及び徐脈に対し何の影響も与え
ない。倍量即ち200mg/Kgを腹腔内注射した場合に
も、エピネフリンにより惹起されたα−アドレナ
リン作動性作用又はβ−アドレナリン作動性作用
を変化させない。本発明の好適化合物は之等好ま
しくない副作用を有さない為、心臓障害及び動脈
血圧の障害を惹起しない。 本発明化合物の毒性を調べる為又本発明化合物
が精神安定剤として有用な他の特性を有するか否
かについて薬理試験を行つた。 例として下記化合物について得られた試験結果
を次に述べる。 １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−
尿素 （化合物Ａ） １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−２−ペンチニ
ル）−尿素 （化合物Ｂ） １−（１・１−ジエチル−２−プロピニル）−尿素
（化合物Ｃ） １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−２−ブチニ
ル）−尿素 （化合物Ｄ） １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−３−ブテニ
ル）−尿素 （化合物Ｅ） １−（１・１−ジエチル−ｎ−プロピル）−尿素
（化合物Ｆ） １−（１−メチル−１−エチル−ペンチル）−尿素
（化合物Ｇ） １−（１−ｎ−プロピル−１−イソプロピル−ｎ
−ブチル）−尿素 （化合物Ｈ） １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−
３・３−ジメチル−尿素 （化合物Ｉ） １−（１・１−ジ−ｎ−ブチル−ｎ−ペンチル）−
尿素 （化合物Ｊ） １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−
３−メチル−尿素 （化合物Ｋ） １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−３−ブテニ
ル）−３−メチル−尿素 （化合物Ｌ） １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−
３−（２−プロピニル）−尿素 （化合物Ｍ） １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−
３−（２−プロペニル）−尿素 （化合物Ｎ） １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−３−メチル−
ｎ−ブチル）−尿素 （化合物Ｐ） 行動への作用 神経毒性 行なつた試験は、ボイシア（BOISSIER）に
よりTherapie1958XIII第1074〜1118頁に記載
されたロータロツドテスト（rota rod test）
として知られているものである。 この試験は、毎分４回転の速度で回転するロ
ーラーの上にマウスがどの程度とどまることが
できるかを２分間観察することにより、マウス
の運動調整能力を測定することを目的とする。
この試験は、試験すべき化合物を経口投与して
30分後に行い、調整失敗（failure）の百分率を
記録した。 結果を下表に示す。

【表】 この試験結果は２つの意味を有する。マウス
の失敗は、他の方法では識別できない筋神経へ
の微少な損傷を一早く表示するものである。第
２に、この試験は、他の試験結果を包含する指
数を得るための比較要素となる。 化合物Ａについて更に行動試験を行つた。例
えば、該化合物を175mg/Kg経口投与して60分
後、マウスの自発運動力（spontaneous
motoricity）はわずか12％という有意でない減
少を示した。この試験は、米国特許第3929869
号に記載されている。 平衡感覚並びに筋の緊張及び強度を測定する
ことができる牽引試験（traction test）
（Psychotropic Drugs、1957、373−391）を化
合物Ａについて行なつた所、ED₅₀即ち試験に
おいて50％失敗を惹起する投与量（投与60分
後）は、マウスに対し経口投与で600mg/Kgであ
つた。 マウスにおける化合物Ａの催眠作用を姿勢反
射の試験により試験した。マウスの観察は、化
合物Ａの投与後４時間続けた。その結果、最大
の投与量即ち1000mg/Kgの投与量においても姿
勢反射は全く消失しなかつた。 精神安定性特性の測定 Ａ 不安除去作用 不安除去作用は、(a)電撃闘争試験
（electrically−provoked combat test）（J.
Pharmacol.Exp.Therap.1959、125−128）及
び(b)フオープレート試験（four platestest）
（European J.Pharmacol.1968、４、141−
151）により明らかにされた。 (a) 或る条件下で一対のマウスに電気シヨツ
クを与えると、マウスは、その不安により
惹起された一連の闘争を行なう。この不安
は、もう一匹のマウスとの闘争により表わ
される。この理由から、電撃闘争試験は、
化合物の不安除去作用を評価する手段と考
えられる。 事前に水だけしか与えられていなかつた
２匹のマウスを１つのカゴに入れる。之等
マウスに、その敏感性に応じ40〜80ボルト
の強度の一連の電気衝撃を与える。先ず対
照として無処理のマウスについて、次いで
試験すべき化合物を試験の30分前に投与し
て処理した同一のマウスについて試験し
た。 生じた闘争数を記録した。結果は、処理
マウスにより行なわれた闘争数の減少を、
処理前のマウスの闘争数と比較して百分率
で表わした。 結果を下記に示す。

【表】

【表】 同一試験条件下で行つた比較に依れば、
ジアゼパム及びメプロバメートは夫々0.69
mg/Kg及び70mg/Kgの投与量で不安に対し50
％の保護を与える。 更に、化合部A.ジアゼパム及びメプロ
バメート夫々の闘争を60％減少させる投与
量において行つたロータロツド試験に依れ
ば、化合物Ａの場合失敗は全く見られなか
つたが、ジアゼパム及びメプロバメートの
場合夫々12％及び35％の失敗が観察され
た。 同様に、化合物Ａは自発運動力に作用す
ることなく闘争数を80％減少させるが、ジ
アゼパムは自発運動力を変化させることな
く闘争数を15％以上減少させることはでき
ない。従つて、例えば闘争数を80％減少さ
せる投与量においては、ジアゼパムは自発
運動力を40％減少させるのである。 (b) フオープレート試験は、不安除去性を見
るのに好適である。試験すべき化合物をマ
ウスに、経口投与して30分後に試験した。 先ず、かなり高い壁を備え、底に４つの
正方形のプレートを設けた箱の中にマウス
を入れる。之等プレートは夫々同一の大き
さを有し、中心軸により互いに分離されて
おり、電源の陽極及び陰極により交互に電
気をかけることができる。隣接するプレー
ト間の間隔は数mmである。 この装置に入れられたマウスは、該装置
を踏査し（explore）、引続いて異なるプレ
ート上を通過するようになる。１分間にマ
ウスがプレート上を通過する回数を記録す
る。次いで電流を通じると、プレート上を
通過しているマウスに電気シヨツク
（80V）が与えられ、踏査行動が減少し、
遂には完全に停止してしまう。 不安除去剤は、マウスを上記電気シヨツ
クに対し多かれ少なかれ無関心にさせる。
その結果、不安除去剤を投与されたマウス
のプレート上を通過する回数は、電気シヨ
ツクにもかかわらず、シヨツクを受けなか
つた対照マウスの場合の回数に近付く傾向
を示す。 本発明化合物の不安に対する保護の百分
率は、電気をかけられたプレート上を対照
マウスが通過する回数と本発明化合物を投
与されたマウスが通過する回数とを比較す
ることにより得た。結果を下表に示す。

【表】 比較のため、フオープレート試験におい
て25％の保護を示す投与量のジアゼパム及
びメプロバメートにつき、ロータロツド試
験及び自発運動力に関する試験を行なつ
た。 この比較においてED₂₅を用いたのは、
ジアゼパムを２mg/Kg以上投与した場合、
その鎖静作用が強すぎる為ジアゼパムの
ED₅₀を得られなかつたからである。結果
を、化合物Ａに関し得られた結果と併記し
て下表に示す。

【表】 以上の結果から、化合物Ａは最も鎮静作用
が小さく、特にロータロツド試験における失
敗率を比較した場合にはそれが顕著である。
更に、フオープレート試験において、化合物
Ａについては鎮静作用を何ら示すことなく好
適な結果が得られる。これは、メプロバメー
ト及びジアゼパムでは得られなかつた。 化合物Ｋも亦、ジアゼパム及びメプロバメ
ートに比し低い鎮静作用を有していることが
判つた。即ちマウスに300mg/Kg（フオープレ
ート試験でのED₂₅に相当）を投与すると、
ロータロツド試験においては全く失敗を惹起
しなかつた。 Ｂ 抗攻撃性作用 隔離マウスの攻撃性 雄のマウスを３〜４週間カゴの中に隔離し
ておき、同種のマウスを該カゴに入れると、
該雄のマウスは後から入れられたマウスを自
発的に攻撃する。 マウス（複数）を、自発的な攻撃性を示す
ようになる期間隔離する。攻撃性を与えられ
たマウス一匹と通常の非攻撃性マウス一匹と
を同じ場所に入れ、30分間に行なわれる攻撃
性マウスの攻撃数を記録する。 各群（batch）は５対のマウスから成る。 次いで各群の攻撃性マウスに試験すべき化
合物を投与する。投与量は、各群毎に増加さ
せていく。 投与して30分後、対を再び同じ場所に入
れ、３分間に行なわれた攻撃の数を記録し
た。 次いでED₅₀即ち、投与前の攻撃数を50％
以下に減少させる投与量を計算した。化合物
Ａの場合ED₅₀は142mg/Kgであつた。 同一試験条件下で、ジアゼパムの４mg/Kg
以下の投与量では何らの結果も得られなかつ
た。８mg/Kgの投与量では、強力な鎮静作用
を示し、攻撃数減少率は38％であつた。メプ
ロバメートの場合、ED₅₀は170mg/Kgであつ
た。 マウスを隔離することにより誘発される攻
撃性は、極めて正確な薬理試験である。 フオープレート試験及び電撃闘争試験の
夫々における不安及び攻撃性は条件反応であ
るのに対し、隔離マウスの攻撃性は獲得性の
性質である。前二者の場合、薬剤は特定の行
動に特異的に作用しているかも知れないし、
或は特異的にではなく条件付けの因子の作用
を変更して作用しているのかも知れない。 しかしながら後者の場合には、薬剤は行動
に特異的に又は鎮静作用を通じて作用してい
ると考えられる。 隔離マウスの試験に於いて、ジアゼパムは
フオープレート試験並びに電撃闘争試験の両
試験において好適な結果が得られる投与量で
は何らの作用をも示さなかつた。 メプロバメートについては、隔離マウスの
試験において好適な結果を得るのに170mg/Kg
の投与量が必要であつた。この投与量では、
鎮静作用が著しく、ロータロツド試験結果は
75％を示した。 これとは対照的に、化合物Ａは経口投与で
100mg/Kgの投与量から抗攻撃性作用を発揮す
る。しかもこの投与量では鎮静作用は皆無で
ある。 従つて化合物Ａは、何らかの鎮静作用を通
じてではなく行動に対する作用を通じて特異
的に抗攻撃性作用を発揮するのである。この
点において、化合物Ａは上記比較薬剤よりも
著しく優れている。即ち化合物Ａは、攻撃性
に対し有効である投与量においては、傾眠又
は鎮静を誘発しないのである。 抗痙攣作用の測定 ペンチレンテトラゾール−誘発性急発作への作
用 この試験は、マウスについて行ない、その目
的は、本発明化合物を予防的に経口投与し、そ
れにより本発明化合物が存在しなければ100％
致命的であるところの予め決められた量投与さ
れたペンチレンテトラゾールにより惹起される
癲〓発作からマウスを保護することができるか
否かを決定することにある。 試験すべき化合物を投与し、その15分後ペン
チレンテトラゾールを125mg/Kg注射する。この
注射の後３時間の間に死亡するマウスの数を記
録する。結果を、死亡に至らしめず保護した百
分率で表わし、下表に示す。

【表】 この結果から、本発明化合物は、一般に弱い
抗痙攣作用を有していることがわかる。（ただ
し化合物Ｃ及びＤは強い作用を示し、例外であ
る。） コリノリテイツク（cholinolytic）の作用の
測定 トレモリンに対する作用 この試験は、エベレツト（EVERETT）に
よりNature.1956、177−238に記載されてい
る。 トレモリンをマウスに注射すると、末梢コリ
ン作動性作用即ち落涙（weeping）、過流涎、
鎮静及び下痢並びに中枢コリン作動性作用即ち
振顫及び無動症が惹起される。 10匹のマウスから成る群に試験すべき本発明
化合物を経口投与し、30分後トレモリン100mg/
Kgを腹腔内投与する。 斯かるトレモリンの投与量では、対照マウス
は100％中毒を起こしている。トレモリン−誘
発性中毒の種々の微候を示す各群のマウスの割
合を記録した。 振顫につき保護されたマウスの数の百分率を
下表に示す。

【表】 更に化合物Ａは、100、300、400及び500mg/
Kg経口投与した場合でも、トレモリンにより惹
起された中枢若しくは末梢コリン作動性作用か
らマウスを全く保護しなかつた。 従つて、本発明化合物は、上記試験におい
て、コリン抑制性作用を全く有しない。 急性毒性の測定 急性毒性をスイスE.O.P.Sマウスにつき経口
投与して測定した。用いた方法は、リツチフイ
ールド（LITCHFIELD）とウイルコクスン
（WILCOXON）によるJ.Pharmacol.Exp.Ther.
1946、96、99に記載のものである。 化合物ＡのLD₅₀はマウスの場合もラツトの
場合も300mg/Kg以上であつた。 ８日間観察した結果、3000mg/Kgの投与量で
も、マウスの場合わずか５％、ラツトの場合10
％の死亡が確認されたのみであつた。 マウスにおける他の本発明化合物のLD₀の即
ち観察中にマウスを死に至らしめない最大投与
量は、一般的に経口投与で600mg/Kg以上であつ
た。 本発明化合物を治療用に用いる場合は、通常
薬理的又は獣医学的組成物の形態で投与するこ
とができ、該組成物は目的とする投与様式に適
した投与単位とすることができる。該組成物
は、有効成分として本発明化合物の少なくとも
１種を薬理担体若しくは賦形剤と共に含有す
る。 該組成物を経口投与する場合には、例えば被
覆若しくは無被覆錠剤、硬−若しくは軟−ゼラ
チンカプセル、懸濁液、シロツプ等の形態とす
ることができる。又直腸内投与用には坐薬とす
ることもできる。 該組成物は、一投与単位当り、経口投与又は
直腸内投与用として、有効成分を50〜500mg好
ましくは200〜250mg含有する。 本発明の組成物は、一般式（）の化合物の
少なくとも１種と適当な担体若しくは賦形剤と
をもつて調製することができる。 好ましい担体若しくは賦形剤としては、蒸留
水、タルク、ステアリン酸マグネシウム、コロ
イダルシリカ、乳糖、サツカロース、カルボキ
シメチルセルロース、小麦スターチ及びコーン
スターチ、カオリン、レビライト（levilite）、
カカオバター等を例示できる。 以下、本発明で使用する化合物の製造例及び本
発明薬理組成物の実施例を記載する。 製造例 １ １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチ
ル）−尿素即ちトリ−ｎ−プロピルメチル尿素
の製造 凝縮器、温度計及びデイプチユーブを取付けた
３つ口フラスコ中で、乾燥ジオキサン300ml中に
アンモニアをバブルする。このアンモニア飽和溶
液を60℃に保持し、その中に再蒸留した１・１−
ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチルイソシアネート17
ｇ（0.092モル）を90分を要して加える。添加終
了後、溶液を１時間加熱還流し、次いでジオキサ
ンを減圧下留去する。こうして得られた無色結晶
をアセトニトリル60mlから再結晶させる。 こうして無色結晶の１−（１・１−ジ−ｎ−プ
ロピル−ｎ−ブチル）−尿素14ｇを得る。融点123
℃、収率76％。 尚、アンモニアのジオキサン溶液に代えて、濃
アンモニア溶液（ｄ＝0.92）を用いることもでき
る。 適当な出発原料を用い、上記と同様にして下記
化合物を得る。

【表】 上記化合物は、アセトニトリルから再結晶させ
ることにより精製した。ただし１−（１・１−ジ
エチル−ｎ−プロピル）尿素はアセトニトリル／
水（80／20）混合溶媒から再結晶させた。 製造例 ２ １−（１・１−ジエチル−２−プロピニル）−尿
素の製造 撹拌下、１−（１・１−ジエチル−２−プロピ
ニル）−アミン11.1ｇ（0.1モル）、ニトロ尿素10.5
ｇ及び蒸留水40mlを３時間50℃で加熱する。こう
して得られる不溶性生成物を取し、水洗し、乾
燥する。 酢酸エチルから再結晶させて、１−（１・１−
ジエチル−２−プロピニル）−尿素6.6ｇを無色結
晶の形態で得る。融点108℃、収率40％。 適当な出発原料を用い、上記と同様にして下記
化合物を得る。

【表】 尿素
これら化合物は酢酸エチルから再結晶させた。 製造例 ３ １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチ
ル）−３−（２−プロペニル）−尿素の製造 ヘプタン20mlに溶解させた１・１−ジ−ｎ−プ
ロビル−ｎ−ブチルイソシアネート3.66ｇ（0.02
モル）中に、アリルアミン1.14ｇ（0.02モル）を
加える。混合物を60℃にて２時間加熱撹拌する。
次いでヘプタンを真空下に留去し、得られる生成
物を水30％を含有するアセトニトリルから再結晶
させる。 こうして１−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ
−ブチル）−３−（２−プロペニル）−尿素3.6ｇを
無色結晶の形態で得る。融点66℃、収率75％。 適当な出発原料を用い、上記と同様にして下記
化合物を得る。

【表】 製造例 ４ １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチ
ル）−３−メチル−尿素の製造 １・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミン
7.9ｇ（0.05モル）のエーテル溶液に、メチルイ
ソシアネート3.42ｇ（0.06モル）をエーテル15ml
に溶解させた溶液を除々に加える。混合物を室温
下10分間撹拌し、濃縮し乾固させる。 これをイソプロピルエーテルから再結晶させ
て、無色結晶の１−（１・１−ジ−ｎ−プロピル
−ｎ−ブチル）−３−メチル−尿素7.1ｇを得る。
融点120℃、収率67％。 製造例 ５ １−（１・１−ｎ−プロピル−ｎ−ブチル）−
３・３−ジメチル−尿素の製造 撹拌下、１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチ
ルイソシアネート3.66ｇ（0.02モル）中に、ジメ
チルアミンの40％水溶液2.5mlを除々に加える。
無色結晶が沈殿する。アミンの添加終了後、蒸留
水10mlを加え、混合物を２時間撹拌する。得られ
る結晶を取し、ヘプタン（シクロヘキサン20％
含有）から再結晶させる。 こうして、１−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−
ｎ−ブチル）−３・３−ジメチル−尿素3.6ｇを無
色結晶の形態で得る。融点88℃、収率80％。 実施例 １ 公知の薬剤製造法に従つて、下記成分を含有す
る硬−ゼラチンカプセルを製造した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R₁、R₂及びR₃は同一又は相異つて夫々炭素
   数１〜５の直鎖又は分枝のアルキル基又はアルキ
   ニル基又は２−プロペニル基を示し、R₄及びR₅
   は同一又は相異つて夫々水素原子又は炭素数１〜
   ５の直鎖又は分枝のアルキル基、アルケニル基又
   はアルキニル基を示す。但し、R₁、R₂及びR₃に
   関し (a) このうち唯一つの基のみが、メチル尿素基に
   関してα、β位に不飽和結合を有するアルキニ
   ル基を示し、この場合他の２つの基は夫々アル
   キル基を示すものとし、更に (b) これら基の炭素数の総和は、４未満とならな
   いものとする。〕 で表わされる尿素誘導体の少なくとも１種を有
   効成分とする人及び動物用の不安除去及び抗攻
   撃剤。 ２ １−（１・１−ジ−ｎ−プロピル−ｎ−ブチ
   ル）尿素を有効成分とする特許請求の範囲第１項
   記載の人及び動物用の不安除去及び抗攻撃剤。