JPS62298566A - Ｄ（＋）−カルニチンアルキルアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 ［産業上の利用分野］ この発明は、抗菌活性を有するＤ（＋）−カルニチンＮ
−アルキルアミド、その製造法およびそれを含有する医
薬もしくは化粧組成物に関するものである。

［発明の記載］ この発明は、下記一般式 ［式中、Ｘ−はＯＨ−または薬理学的に許容される酸の
アニオン、Ｒは直＠Ｃ＋ｏ−＋＋＋アルギル基を意味す
る］ で示され、抗菌活性を有する新ｆｉＤ（＋）−カルニチ
ンＮ−アルキルアミドを提供する。

Ｘ−とじては、ＣＣ−が好ましい。

またこの発明は、式（１）で示されるＮ−アルキルアミ
ドの製造法、並びに式（１）で示されるＮ−アルキルア
ミドの少なくとも１種を抗菌作用を効果的に発揮させる
に適当な量で含有する医薬組成物および化粧組成物を提
供する。

ある種のカルニチンＮ−アルキルアミドは既に知られて
いる。。

特許第４０８４３５号（１９６０年１０月３Ｉ日出願、
武田薬品工業株式会社）に、式（１）に近似したカルニ
チンアミドが記載されているが、これはＲが低級アルキ
ル（メチルおよびエチル）である点が異なる。この特許
は、そこに記載するアミドが「腸のぜん動を促進し、腸
障害に対する医薬として有用である」旨を記載している
。これらのアミドは、カルニチンの反応性誘導体（酸ハ
ロゲニド、エステルまたは無水物）とメチルアミンまた
はエチルアミンを室温で縮合させて製造される。

これに対して、この発明のＤ（＋）−カルニチンＮ−ア
ルキルアミドは、下記２工程 （ａ）弐　　Ｎ　Ｈｘ　Ｒ（式中、Ｒは直鎖Ｃ１０−１
゜アルキル基を意味する）で示されるアルキルアミンを
、不活性気体雰囲気中、高沸点溶媒の存在下で実質的等
モル量のＨ３ＰＯ４と、１２０〜１４０℃で２〜４時間
反応させること、および（ｂ）反応混合物に、Ｄ（＋）
−カルニチンアミドクロリドとアルキルアミンＮＨｆｆ
ｉＲの約１：１゜１モル比混合物（但しＤ（＋）−カル
ニチンアミドクロリドのモル数はＨ３ＰＯ４のモル数の
約２倍多い）を加え、得られる反応混合物を、不活性気
体雰囲気中、撹拌下に約１１０〜１３０℃で約３４〜３
８゛時間保持すること を含む方法によって製造される。

高沸点溶媒を減圧留去後、式（１）のＮ−アルキルアミ
ドを含む残留物を公知の方法で情製して目的化合物を単
離する。

この発明の方法の主要な利点は、ＤＬ−カルニチンアミ
ドクロリドラセミ混合物の分割によるし一カルニチン製
造の際の副産物であるＤ（＋）−カルニチンアミドクロ
リドを出発原料として使用する点にある。この副産物に
ついては、今日まで実用的な用途がなかった。さらに、
この方法はＤ（＋）−カルニチンアミドクロリドの「直
接」使用を可能にする。すなわち、この方法のアミノ基
転移は、アミドからＮ−アルキルアミド（Ｉ）への直接
変換実施を可能にする。出発原料のアミドを活性化合物
（酸ハロゲニド、エステルまたは無水物）に変換してこ
れから置換アミドに導くために通常必要とする中間工程
を必要としない（上記大田特許法参照）。このような中
間工程が収率を著しく低下させ、最終産物のコストを増
加させるものであることはいうまでもない。

以下、この発明のＮ−アルキルアミド（１）の製造法を
実施例により説明するが、これはこの発明を限定するも
のではない。

［実施例］ Ｄ（＋）−Ｎ−ドデシルカルニチンアミドクロリドの製
造。

ドデシルアミン（２５ミリモル）、エチレングリコール
（２０，０グラム）および８５％Ｈ３ｐ　０４　（２５
ミリモル）の混合物を、ゴム栓を付した丸底フラスコ中
、窒素雰囲気下で、撹拌しながら１３０℃で３時間反応
させた。

Ｄ（＋）−カルニチンアミドクロリド（５０ミリモル）
およびドデシルアミン（５５ミリモル）の混合物を、反
応混合物に加えた。

得られる混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で３６時間
撹拌した。アンモニアの発生が停止した後、反応混合物
を冷却し、エチレングリコールを８０℃、０．５ＲＩＩ
）Ｉｇで留去した。

残留物をクロロホルム８０ｘ１２にとかし、溶液をシリ
カ（５０ｇ）カラムでクロマトグラフィーに付した。生
成物は、まずクロロホルム（１００３１（２）で、つい
でクロロホルム：イソプロパツール９：ｌ混合物１００
ｘｆ２で溶離後、クロロホルム：メタノールｌ：１混合
物３００ｘ（ｌで生成物が溶離した。溶媒を留去して生
成物を得た。テトラヒドロフラン１００ｚＱ、ついでク
ロロホルム：テトラヒドロフランｔｉｔ混合物１００＋
ｆ２で（２回）再結晶して標記化合物を得た。収率７０
％。

［α慴＝＋　１２．７４ 元素分析値：　　Ｃ＝６２．２２、Ｈ＝１１．５４、Ｎ
＝７．５６、Ｃ（２＝１０．２． ０＝８．４８（％） 式（１）に含まれるその他のＤ（＋）−カルニチンＮ−
アルキルアミドクロリドも同様の方法で製造した。下表
に化合物の主要な物理化学的性質を示す。

（毒性実験） １．急性毒性 （１，１）マウス経口投与急性毒性 投与前１２時間断部した体重２０〜２５９の白色スイス
マウスを用いて評価した。

化合物を蒸留水にとかしチューブで動物に投与した。

動物は各６匹の群に分け、２分の１の割合で順次減少す
る濃度の溶液を用いた。

マウスを投与後７日間検査して死亡および行動変化の生
起を評価した。

ＬＤ、。はキャロルパイル法［バイオメトリックス（Ｂ
　ｉｏｍｅＬｒｉｃｓ）　１９５２年９月号、２４９〜
２５５頁、［カルキュレーション・オブ・メディアン・
エフェクティブ・ドースＪ（ＣａｌｃｕｌａＬｉｏｎ　
ｏｆｍｅｄｉａｎ−ｅｆｒｅｃｔｉｖｅ　　ｄｏｓｅ）
によって評価した。

得られた結果を下表に示す。

（１，２）マウス静脈投与急性毒性 体ｆｆ１２０〜２５ｇの白色スイスマウスを用いて評価
した。

化合物を食塩水にとかして動物の尾静脈に投与した。

動物は各６匹の群に分け、２分の１の割合で順次減少す
る濃度の溶液で処理した。マウスを投与後４８時間観察
した。

しＤ□はキャロルパイル法で計算した。

結果を下表に示す。

（１，３）家兎の眼における刺激評価 下記のように修正したフエデラル・レジスター・テスト
（Ｆｅｄｅｒａｌ　　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ　　ｔｅｓｔ）
３８巻（１９７３年）を用いた。

体重１．５〜２に９のニューシーラント白兎６匹を各試
験物質に対して用いた。試験中、動物をかごに入れて眼
を刺激する可能性のある外来物質を排除した。

試験化合物の１％溶液０．１Ｊ１１２を家兎右眼の結膜
のうに滴びんを用いて注入した。反対側の眼は処理せず
に対照とした。処理後、動物をかごに入れた。

処理２４時間、４８時間および必要に応じて７２時間目
に、全動物の処理眼を対照眼と比較検査した。

刺激作用を第３表の採点法に基づいて評価した。

結果を第４表に示す。

第３表：家兎の眼の刺激評価 （結膜） ａ）充血：血管正常　　　　　　　　　　　　　０血管
僅かに充血　　　　　　　　　　ｌ赤色放散、血管充血
・識別非容易　　２太い赤色放散　　　　　　　　　　
　３ｂ）水腫：浮腫なし　　　　　　　　　　　　　　
０僅かに浮腫　　　　　　　　　　　　ｌ浮腫重く眼瞼
反転　　　　　　　　　２浮腫重く眼瞼半閉　　　　　
　　　　３浮腫重く眼瞼半分以上閉塞　　　　　４（角
膜） 変化および混濁なし　　　　　　　　　　　　０混濁部
散在または合併、虹彩可視　　　　　　１半透明部容易
に識別、虹彩細部僅かに不明確　２真珠様部、虹彩細部
不明、瞳孔輪部僅か可視　３角膜完全混濁、虹彩識別不
能　　　　　　　　４（虹彩） 正常　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏひだ顕
著に深く正常より多数、充血、膨張、角膜周縁軽度充血
、灯影感光反応あり　　　　ｌ感光反応なし、出血、破
壊顕著　　　　　　　２（１，４）家兎における皮膚刺
激評価 皮膚刺激は、体重的２に９の白兎を用い、フェデラル・
レジスター（Ｆｅｄｅｒａｌ　　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ）３
８巻１６７号２７０１９頁（１９７３年）の方法により
評価した。

試験開始２日前に、刺激および傷を与えないよう注意し
ながら電気かみそりで家兎の背面をそった。

試験開始時、消毒注射針で皮膚を傷つけた。

２０％試験化合物溶液中に浸したＡＬテストバッチを無
傷および傷害皮膚の適所に固定した。

同容量の食塩水に浸したパッチ（対照）を無傷および傷
害皮膚の適所に固定した。

ＡＬ−テストパッチは抗アレルギー性帖若プラスターを
用いて動物の適所に固定した。

２４時間後パッチを除き、皮膚を検査した。

反応をフェデラル・レジスター（Ｆｅｄｅｒａｌ　　Ｒ
ｅｇｉｓｔｅｒ）の表（第５表参照）に括づいて２４お
よび７２時間目に評価した。結果を第６表に示す。

第５表：皮膚刺激評価 （皮膚反応） １）紅斑：紅斑なし　　　　　　　　　　　　　０僅か
に認め得る紅斑　　　　　　　　１充分明確な紅斑　　
　　　　　　　　２軽ないし重度紅斑　　　　　　　　
　３重度紅斑（強度の赤）−仰反癲皮　　　４２）浮腫
：浮腫なし　　　　　　　　　　　　　０僅かに認め得
る浮腫　　　　　　　　ｌ仰反浮腫（輪郭明瞭）　　　
　　　　　２軽度浮腫（隆起的１　ｘｍ）　　　　　　
　　３重度浮腫（隆起１ｚｍ以上、貼付部 外にひろがる）　　　　　　４ 反応値は、６匹の動物の平均値であり、無傷および傷害
皮膚に関してｌ）と２）の値を合計して計算した。得ら
れた値を２４で割り、「第１次皮膚刺激値」とした。

点数が０のとき刺激なし、点数が０と２の間のとき軽度
刺激、点数が２と５の間のとき中度刺激、点数が５と８
の間のとき重度刺激とした。

（抗菌活性） インビトロ： １．１：ペトリ皿上抗菌活性の測定 試験は、無菌ペトリ皿（直径１４ＣＪＩ）を用い、カー
ビー・バラエル法によりＡに示した適当な培地に接種し
て行なった。

Ａ） ！、ミュラーヒントンアガール培地上にバヂルス・サブ
チリス（Ｉｌａｃｉｌｌｕｓ　　５ｕｂＬｉｌｉｓ）Ａ
’ｌ”Ｃ２、ミュラーヒントンアガール培地上にエシェ
リヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）
ＡＴＣＣ２３、ミュラーヒントンアガール培地上にスタ
フィロコッカス・アウレウス（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）ＡＴ　ＣＣ６５３８ ４、サブロー・マルトースアガール培地上にムコル・ム
セド（Ｍｕｃｏｒ　　ｍｕｃｅｄｏ）Ａ　Ｔ　ＣＣ７９
４５、サブロー・マルトースアガール培地上にカンシダ
・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａｎｓ
）ＡＴＣＣ２０９１ 化合物の抗菌活性は固体培地上のウェルを用いて評価し
た。結果を下表に示す。

インビトロ： ２．１：最低阻止濃度（ＭＩＣ）の測定試験は、培地と
所定濃度の物質を９＝１で混合して（ｌｏｇ□入れた無
菌ベトリ皿（直径１０ｃｚ）で行なった。

培地としては、１）細菌に対してミュラーヒントンアガ
ール、２）真菌に対してサブローデキストロースアガー
ルを用いた。

固化平板の表面に、試験菌けんだく液を付着した４８０
ツドマルチポイントイノキユレーターで菌を接種した。

けんだく液は、カービー・パラエル法［バラエル、カー
ビー、シェリス、ターフ、アメリカン・ジャーナル・オ
プ・クリニカル・パソロジ−（Ａｍ−Ｊ　、　Ｃｌ１ｎ
、　Ｐａｔｈｏｌ、　）４５巻４９〜４９６頁、１９６
６年］をダマト・ホッホシュタイン［ダマト・ホッホシ
ュタイン、ジャーナル・オブ・クリニカル・マイクロバ
イオロジー（Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、　Ｍｉｃｒｏｂ、　）１５巻２号２８２〜２
８５頁、１９８２年］の方法で修正して製造した。

接種した平板を３５℃（培地Ｉ）または２５℃（培地２
）でそれぞれインキュベートした。

評価は、細菌の場合１５〜１６時間後、真菌の場合２４
〜３０時間後に行なった。

得られたＭＩＣ値を下表に示す。

（抗ふけ活性） インビトロ： （３，１）ビチロスボルム・オバリス（Ｐｉｔｙｒｏｓ
ｐｏｒｕｍｏｖａｌｉｓ）ＡＴ　ＣＣｌ　２０７８に対
するＤ（＋）ＣＡ−１２の活性 試験は、試験菌を接種した培地１０ｘＱを入れた直径１
０ｃｘの無菌ペトリ皿を用いて行なった。

培地としては、サブロー・マルトースアガール＋１％ト
ウイーン８０を用いた。

ダマト・ホッホシュタイン修正カービー・バラエル法に
したがった。

アガール含有培地上のウェルを用いて接種したプレート
を３５℃で４８時間インキュベートした。

発育阻止域の直径は１％溶液の場合２０．８ｚｍ、０．
１％溶液の場合１１．０ｘｘであった。

（３，２）ピチロスボルム・オバリス（Ｐｉｔｙｒｏｓ
ｐｏｒｕｍｏｖａｌｉｓ）ＡＴ　ＣＣ１２０７８に対す
るＤ（＋）ＣＡ−１２の最低阻止濃度 試験は、培地に１％トウィーン８０を加えた以外は（２
，１）記載の方法で行なった。ＭＩＣは、２５マイクロ
グラムであった。

この発明の化合物は、医薬、化粧品および店頭売り（Ｏ
ＴＣ）組成物、例えばうがい薬、外用殺菌剤、脱臭剤、
シェービングクリーム等として配合するのに適当である
。一般に、組成物中における式（１）のＮ−アルキルア
ミドの最適濃度は、保存作用の場合０．１〜０．３重量
％、殺菌作用の場合０．３〜！重量％であることが判明
した。

この発明による組成物の例を以下に示す。

（アルコール性脱臭剤） エタノール　　　　　　　　　　　　　　４２９着香料
　　　　　　　　　　　　　　　　０．１９Ｄ（＋）Ｃ
Ａ−ｔ　２　　　　　　　　　　　０．１９プロピレン
グリコール　　　　　　　　　３９ソフテイゲン（Ｓｏ
ｆｔｉｇｅｎ）７６７　　　　　　ｏ、ｓｇ脱イオン水
　　　　　　残量　　全！００ｇ（非アルコール脱臭剤
） エタノール　　　　　　　　　　　　　　　３ｇツルラ
ン（Ｓ　ｏｌｕｌａｎ）　Ｃ２４１９着香料　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１９プロピレングリコール
　　　　　　　　　３９Ｄ（＋）ＣＡ　−１２０，１９ ラニドロール（ラノリンアルコール）　　　　０．５ｇ
脱イオン水　　　　　　　残量　　全１００９（シェー
ビングクリーム） エッソワックス５２５０　　　　　　　　　６９マルコ
ール（Ｍａｒｃｏｌ）　５２　　　　　　　　６　、５
９ラウレツクス（Ｌａｕｒｅｘ）ＣＳ　　　　　　　Ｉ
　Ｏｇトウビーン６０　　　　　　　　　　　　３ｇシ
リコーン油ＡＫ３５０　　　　　　　　　１ｇブチルヒ
ドロキシアニソール　　　　　　０．０５９ステインア
ミド（Ｓｔｅｉｎａｍｉｄ）Ｐ２Ｓ５　　１．７ｆ／Ｄ
（＋）ＣＡ−１２０，１５ｇ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン４酢酸）　　　　０．２ｇ
プロピレングリコール　　　　　　　　　３ｇエンピゲ
ン（Ｅｍｐｉｇｅｎ）Ｂ　Ｔ　　　　　　　　　５９ポ
リメール（Ｐｏｌｉｍｅｒ）Ｊ　Ｒ４０００，１９着香
料　　　　　　　　　　　　　　　　０．３５ｇ脱イオ
ン水　　　　　　　残ｍ　全１００９（液体清浄剤） エンピラン（Ｅｍｐｉｌａｎ）　２５７４　　　　　　
１　ｇトウイーン２０　　　　　　　　　　　　　２．
４９トウイーン８０　　　　　　　　　　　　　１．５
９エンピゲン（Ｅｍｐｉｇｅｎ）Ｂ　Ｔ　　　　　　　
　４０９ゼテソール（Ｚｅｔｅｓｏｌ）　２５０　　　
　　　７　、６９ネオエキトラボンレモン （Ｎｅｏ　ｅｘｔｒａｐｏｍ　ｌｅｍｏｎ）　　　　　
　　　　　０　、１９シグマアンテイオキシダント　　
　　　　０．１９ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｏ，１１？Ｄ（＋）ＣＡ−１２ｏ、ｔｓ９ ツルラン（Ｓｏｌｕｌａｎ）１６　　　　　　　　　０
．６９りん酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．１２９ココナツ油ジエタノールアミド　　　　　３ｇ
脱イオン水　　　　　　　残量　全１００９（チューイ
ンガム） クロロフィル（ＣｈｌｏｒＯｆｉｌ）　　　　　０　、
　Ｏ０２７９ふっ化ナトリウム　　　　　　　　０．０
１５２９Ｄ（＋）ＣＡ−１２０，６’６７９ 微粉化ソルビトール　　　　　　３５．７８ｙ微粉化マ
ンニトール　　　　　　１３．５５９ガム基剤　　　　
　　　　　　　２８．７４９芳香剤　　　　　　　　　
　　　　０．２８２９メントール　　　　　　　　　　
０．４０６ｙ７０％ソルビトール溶液　　　　１７．３
５９特許出願人　アヴアンガルド・ソシェタ・ベル・ア
ヂ才一二

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘ＾−はＯＨ＾−または薬理学的に許容される
   酸のアニオン、Ｒは直鎖Ｃ＿１＿０＿−＿１＿６アルキ
   ル基を意味する］ で示されるＤ（＋）−カルニチンＮ−アルキルアミド。
2. （２）Ｘ＾−がＣｌ＾−である、特許請求の範囲第１項
   記載のＤ（＋）−カルニチンＮ−アルキルアミド。
3. （３）下記工程 （ａ）式ＮＨ＿２Ｒ（式中、Ｒは直鎖Ｃ＿１＿０＿−＿
   １＿６アルキル基を意味する）で示されるアルキルアミ
   ンを、不活性気体雰囲気中、高沸点溶媒の存在下で実質
   的等モル量のＨ＿３ＰＯ＿４と、１２０〜１４０℃で２
   〜４時間反応させること、および （ｂ）反応混合物に、Ｄ（＋）−カルニチンアミドクロ
   リドとアルキルアミンＮＨ＿２Ｒの約１：１、１モル比
   混合物（但しＤ（＋）−カルニチンアミドクロリドのモ
   ル数はＨ＿３ＰＯ＿４のモル数の約２倍多い）を加え、
   得られる反応混合物を、不活性気体雰囲気中、撹拌下に
   約１１０〜１３０℃で約３４〜３８時間保持すること を含む、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘ＾−はＯＨ＾−または薬理学的に許容される
   酸のアニオン、Ｒは直鎖Ｃ＿１＿０＿−＿１＿６アルキ
   ル基を意味する］ で示されるＤ（＋）−カルニチンＮ−アルキルアミドの
   製造法。
4. （４）高沸点溶媒がエチレングリコールである、特許請
   求の範囲第３項記載の製造法。
5. （５）特許請求の範囲第１項記載のＤ（＋）−カルニチ
   ンＮ−アルキルアミド少なくとも１種を消毒作用発現有
   効量含有する、局所適用に適する抗菌活性組成物。
6. （６）特許請求の範囲第１項記載のＤ（＋）−カルニチ
   ンＮ−アルキルアミド少なくとも１種を約０．３〜１．
   ０重量％含有する、特許請求の範囲第５項記載の組成物
   。
7. （７）口内洗剤、外用消毒剤、防臭剤、フェイスクリー
   ム、ボディクリームまたはシェービングクリームの形態
   である、特許請求の範囲第５または６項記載の組成物。