JPS61503004A - 抗生物質を結合させた人工器官およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗生物質を結合させた人工器官およびその製造法本発明は抗生物質を結合させた 移植片（インブラント）に関し、更に詳細には広汎な抗生物質活性を有【７血栓 形成性の少ない改良された、抗生物質を結合させた外科用インブラントおよびそ の製造法に関する。

発明の背景 １９７９年１１月にアソシエイション・フォー・アカデミツク・サージエリ−（ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｓｕｒｇｅｒｙ）に発表 された要旨には、塩化ベンザルコニウムをコーティングしたポリテトラフルオロ エチレン表面にオキサシリンを結合させることによる、外科移植の結果としての 装置による感染症の予防が記載されている。

１９８４年４月１０日に発行された米国特許第４．４４２，１３３号明細書には 、人工血管に塩化トリヒデシルメチルアンモニウムのようなカチオン界面活性剤 をコーティングして抗生物質の結合部位を増加させた後、使用する前にこうして コーティングされた人工血管を抗生物質溶液中に置いてこの人工器官に抗生物質 を結合させる方法が記載されている。このような抗生物質を結合させた人工器官 は感染に対する抵抗性を有する。

発明の目的 本発明の目的は、抗生物質を結合させた改良された移植可能な装置を提供するこ とである。

もう一つの本発明の目的は、実質的に上記インブラントの血栓症をなくするよう にする抗生物質を結合させた改良された移植可能な装置を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、放出時間が改良された抗生物質を結合させた改良さ れた移植可能な装置を提供することである。

発明の要約 上記およびその他の本発明の目的は、人工器官をそれぞれカチオン界面活性剤お よび抗生物質でコーティングし、次いで固定用陽イオン交換化合物で処理し７て 抗生物質に結合しないカチオン界面活性剤を除去することによって達成される。

発明の詳細な説明 本発明の理解を容易にするために１、ポリテトラフルオロエチレン、ツクロン、 ポリエチレン、シラスチック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）　１どのような熱可塑性物質 から製造される血管用人工器官の処理に関して本発明を記載するが、当業者は本 発明が、例えばカテーテル、心臓弁、整形外科用インブラント、縫合糸、プロフ ッションポンフ（ｐｒｏｆｕｓｅｉｏｎ　ｐｕｍｐｓ）などの材料から形成され る移植可能な如何なる装置の処理にも関することであることを理解するでろろう 。

本発明によれば、ポリテトラフルオロエチレンまたはツクロンのような熱可塑性 物質の移植片を０．５　ｃｍの細片に切断して、５から１２０分間、好ましくは 約３０分間、０℃から５５℃の温度、好ましくは環境温度で、塩化トリドデシル メチルアンモニウム（ＴＤＭＡＣ）の５％エタノール溶液のようなカチオン界面 活性剤中に入れる。この移植片を風乾して、蒸留水中で十分に洗浄して、過剰の ＴＤＭＡＣを除去する。

ＴＤＭＡＣを吸収してコーティングした移植片を、次いでＲニジリン、オキサシ リン、ティカーシリン、カルベニシリン、セファロスボンリン化合物またはセフ オキシティンのような負に帯電した抗生物質化合物の溶液中に０℃から３５℃、 好ましくは２５℃の温度で、５分間から１２０分間、好ましくは６０分間入れて おく。こうして処理した移植片を、次いで好ましくは蒸留水で十分に洗浄して、 結合しなかった抗生物質を除去するが、こうして処理した移植片から結合しなか った抗生物質の総てが除かれるわけではないことが理解される。

ＴＤＭＡＣ／抗生物質を結合させた移植片を、セファロース−７−・ｘ　ム（Ｓ ｅｐｈａｒｏｓｅ　−ＣＭ　）　（カルボキシＡ／−メチル基（ＣＨ３−ＣＯＯ −＞ｋ有する架橋したアガロース〕のような微粒子状の固定用陽イオン交換化合 物のスラリー中に０℃から３５℃、好ましくは２５℃の温度で、６時間から７２ 時間、好ましくは２０時間浸漬する。固定用陽イオン交換化合物は、５から４０ μの粒度分布を有するビーズ状をしており、かかる粒度分布で市販されている。

こうして処理した移植片を、次いで蒸留水中で十分に洗浄する。

本発明によって処理した移植可能な装置または人工器官は、上記米国特許明細書 記載の方法ではＴ　Ｄ　Ｍ　Ａ　Ｃ分子に対して結合する抗生物質化合物のモル 比が０．２５であったのに比較して、はぼ０５に増加し、即ち１００％の増加ま でモル比を改良する。

本出願人は、本発明の理論の如何なるものによっても拘束されることを望みはし ないが、固定用陽イオン交換化合物は結合抗生物質によって保護されていない結 合ＴＤＭＡＣ分子に高い親和性を有するのでＴＤＭＡＣによる血栓の影響を減少 させる。更に、顕微鏡レイルでは人工器官の表面ば隆起部や深い窪み全有するフ ィラメント状をしている、Ｔ　Ｄ　ｒａ　Ａ、　Ｃおよび抗生物質化合物の分子 は比較的小さいので、人工器官表面の露出した隆起部や隙間に均一に結合してい るものと思われろ、セファロース−シー・エムのような固定用陽イオン交換化合 物の粒子は、人工器官の深い割れ目や表面中に浸透して行くことは立体的に不可 能である。Ｌ５たがって、ＴＤＭＡＣおよび抗生物質化合物は、長時間かかる割 れ目に結合したままになっている。予備実験の段階で、血漿に暴露した後に残っ ている抗生物質化合物の青は、固定用陽イオン交換化合物で処理しなかった人工 器官（半減期−２時間）に比較して、更にゆっくりと放出される（半減期−１２ 時間）こと金兄い出し、た。従って、本発明は、血栓形成性が少なく、抗生物質 化合物の隔離貯蔵所（ｑｅｑｕｅｓｔｑｒｅｄ　ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）　’ｊｉ Ｊｊ　Ｌ、血小板凝集の傾向金少なくした表面を与える。

上記のように（市販の）固定用陽イオン界面活性剤のビーズの粒度分布は５から １０μである。この粒、卵分布を血小板の粒度分布、すなわち約２μに更に近づ けることにより、更に改良された結果が得られるものと思われる。すなわち、か かる粒度を有する陽イオン交換化合物のビーズは、処理した装置の隙間中に更に 接近して動き得るようになり、抗生物質を結合しなかったＴ　Ｄ　Ｍ　Ａ　Ｃ分 子をより多く除去することが出来る。

セファロースーン〜　・エムの他に、有効な陽イオン交換化合物にはスルホプロ ピルセルロース（ニス・ピー−セファデックス）などがある。

上記説明に照らして、多くの本発明の改質および変更が可能であるので、請求の 範囲内で本発明を種々の態様で実施することが出来る。

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．カチオン界面活性剤および抗生物質化合物をそれぞれコーテイングし、次い で固定用陽イオン交換化合物で処理して成る外科用体内人工器官。
2. ２．上記化合物がペニシリン、オキサシリン、テイカーシリン、カルベニシリン 、セフアロスポンリンまたはセフオキシテインから成る群から選択される、請求 の範囲第１項記載の人工器官。
3. ３．上記カチオン界面活性剤が塩化トリドデシルメチルアンモニウムである、請 求の範囲第１項記載の人工器官。
4. ４．上記固定用陽イオン交換化合物がセフアロース−ＣＭである、請求の範囲第 １項記載の人工器官。
5. ５．上記人工器官が血管の移植片である請求の範囲第１項記載の人工器官。
6. ６．外科用体内人工器官の製造法において、ａ）上記人工器官をカチオン界面活 性剤と接触させて、上記人工器官を該カチオン界面活性剤でコーテイングし、ｂ ）工程（ａ）の上記人工器官を抗生物質化合物の溶液と接触させ、 ｃ）工程（ｂ）の上記人工器官を固定用陽イオン交換化合物と接触させて、抗生 物質に結合しなかつたカチオン界面活性剤を除去することから成る、製造法。
7. ７．工程（ａ）の人工器官を洗浄して、工程（ｃ）の前に過剰のカチオン界面活 性剤を除去する、請求の範囲第６項記載の方法。
8. ８．工程（ｂ）の上記人工器官を洗浄して、工程（ｃ）の前に結合しなかつた抗 生物質化合物を除去する、請求の範囲第６項および第７項記載の方法。
9. ９．工程（ａ）を５分間から１２０分間行う、請求の範囲第６項記載の方法。
10. １０．工程（ａ）を好ましくは３０分間行う、請求の範囲第９項記載の方法。
11. １１．工程（ａ）を０℃から５５℃の温度で行う、請求の範囲第６項記載の方法 。
12. １２．工程（ａ）を好ましくは環境温度で行う、請求の範囲第１１項記載の方法 。
13. １３．工程（ｂ）を５分間から１２０分間行う、請求の範囲第６項記載の方法。
14. １４．工程（ｂ）を好ましくは約３０分間行う、請求の範囲第１３項記載の方法 。
15. １５．工程（ｂ）を０℃から３５℃の温度で行う、請求の範囲第６項記載の方法 。
16. １６．工程（ｂ）を好ましくは２５℃の温度で行う、請求の範囲第１５項記載の 方法。
17. １７．工程（ｃ）を６時間から７２時間行う、請求の範囲第６項記載の方法。
18. １８．工程（ｃ）を好ましくは２０時間行う、請求の範囲第１７項記載の方法。
19. １９．工程（ｃ）を０℃から３５℃の温度で行う、請求の範囲第６項記載の方法 。
20. ２０．工程（ｃ）を好ましくは２５℃の温度で行う、請求の範囲第１９項記載の 方法。
21. ２１．上記陽イオン交換化合物が微粒状である、請求の範囲第６項記載の方法。
22. ２２．上記微粒状カチオン界面活性剤が２から４０μの粒度範囲を有する、請求 の範囲第２１項記載の方法。
23. ２３．上記粒度が好ましくは２μである、請求の範囲第２２項記載の方法。
24. ２４．上記カチオン界面活性剤が塩化トリドデシルメチルアンモニウムである、 請求の範囲第６項記載の方法。
25. ２５．上記抗生物質化合物がペニンリン、オキサシリン、テイカーシリン、カル ベニシリン、セフアロスポリンおよびセフオキシテインから成る群から選択され る、請求の範囲第６項記載の方法。
26. ２６．上記陽イオン交換化合物がセフアロース−ＣＭおよびＳＰ一セフアデック スから成る群から選択される、請求の範囲第６項記載の方法。
27. ２７．上記陽イオン交換化合物がセフアロース−ＣＭである、請求の範囲第２６ 項記載の方法。