JPS61502893A - 吸収増進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 吸収増進剤 発明の背景 ｔ−ＰＡ吸収増進剤、たとえばヒドロキシルアミン又はその非毒性塩、好ましく はヒドロキシルアミンハイドロクロライドを用いてｔ−ＰＡを筋肉内に投与した 場合の血中へのｔ−ＰＡの吸収を増大せしめることを開示している本出願人の出 願　及び　を参照 する。

スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）は蛋白質、具体的には酵素であり、放 射線療法の副作用の改善、更に具体的には健康な細胞を保護するのに用いられて 来た。

スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ−）は再潅流時に生ずる酸素遊２離基金 除去し、したがって心筋の損傷を減少せしめるのにも用いられて来た。酸素誘導 遊離基はスーパーオキシド基０２−及びスーパーオキシドから二次的に生成する 反応性のより大きい水酸基ＯＨを包含する。

ＪＡＣＣ、Ｖｏｌ　、　２　、　Ａ　７　（１９８５年２月）はこの主題に関す る多数の論文のアブストラクトが記載されている。

即ち第４８９頁にはＡｍｂｒｏｓｉｏ氏他による［全体的な虚血後の組換体の人 間スーパーオキシドジスムターゼによる再潅流時の損傷の減少」という論文のア ブストラクトがありまた、同４８９頁には「スーパーオキシドジスムターゼ（カ タラーゼではない）が再潅流時の心筋虚血を防止する」というＷｅ　ｒ　ｎ　ｓ 氏他の論文のアブストラクトがある。また、第５４１頁には「酸素遊離基スキャ ベンジャ−による再潅流による損傷の予防二機能的及び形態的徴候」というＩ− ■ｏｒｎｅｆｆｅｒ氏他の論文のアブストラクトがあり、また５４２頁には［ス ーパーオキシドジスムターゼ及びカタラーゼは可逆性虚血に続く心筋機能の回復 を促進する。」というＭｙｅｒｓ氏他の論文のアブストラクトがある。上記Ｈｏ ｒｎｅｆｆｅｒ氏他の論文は虚血性心筋を再血流する場合、細胞毒性を有する酸 素遊離基が生成することを指摘している。）（ｏｒｎｅｆｆｅｒ氏他はＳＯＤが 虚血性性心筋の再生を促進するかどうかを試験した。可逆性冠動脈閉塞症の啄に ５ＯＤｅ投与すると再潅流による損傷が阻止され虚血症の回復が増進することが わかった。

Ｍｙｅｒｓ氏他による５　ｍ９Ａｙ　（３１００’Ａｙ　）の５ＯＤＩ用いての 犬についての試験の結果は同様であった。Ａｒ１１ｂｒＯ５１０氏他は組換体の 人間スーパーオキシドジスムターゼ（５ＯＤ）は再血流による害を減少せしめる ことを発見した。

最近％　「Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 　にューイングランドジャーナルオブメディシン）」第３１２巻、第３号、第１ ５９−１６３頁でＭｃＣｏｒｄ氏が「虚血による損傷」は多くの場合誤りであり 、その実質的なものは再潅流による損傷と称すべきものであって分子状酸素が組 織中に再導入される間に生ずるものであると指摘している。また、再潅流１−再 酸化された組織中のスーパーオキシドの主な源はギサンチン脱水素酵素に対する カルシウムの引き起こす蛋白質加水分解的攻撃による虚血中に放出される酵素キ サンチンオキシダーゼであると考えられることがＭｃＣｏｒｄ氏によって指摘さ れている。再潅流した組織はスーパーオキシド基又は水酸基のスキャベンジャ− あるいはアロプリノールまたはその他のキサンチンオキシダーゼの抑制剤、たと えばアロキサンチンによって保護することができる。

化合物Ｗ　Ｒ−２７２１（Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）　、ＮＨＣＨ２Ｃ１（２ＳＰＯ，Ｈ ２〕が照射による細胞毒性に対して保護するために用いられている。ＷＲ−２７ ２１はまた化学療法により癌を治療する場合に正常な細胞を保護する。

再潅流時に生成する酸素遊離基金除去するのにＳＯＤの代りにＷＲ−２７２１ｉ 使用することができることがわかった。このＷＲ−２７２１はＳＯＤと同じ方法 でかつ同じ投与量で静脈内又は筋肉内に投与することができる。

また、酸素遊離基又は水酸基のスキャベンジャ−１たとえばスーパーオキシドジ スムターゼ又は他の蛋白質、たとえばスキャベンジャ−として作用する酵素、又 はＷＲ−２７２１又は類似物質をこのスキャベンンヤーの吸収の増進剤とともに 筋肉内に投与することにより急速かつ長時間の再潅流及び血栓崩壊が可能となる ことが発見された。同様に、アロビリノール及びアロキサンチンの如きキサンチ ンオキシダーゼの抑制剤を筋肉内に投与することができる。

更に、ＳＯＤ又はＷＲ−２７２１及びその関連物質を放射線照射又は化学療法に よる癌の治療において正常な細胞の保護剤として用いる場合、これらの物質は筋 肉内に投与することができる。

本発明の筋肉内投与は急速な反応が必要な場合重要でありこれは静脈内注射によ っては得ることができない。

ＷＲ，−２７２１の代りに下記の式の類似物質も用いることができる。

Ｈ２Ｎ　−Ｒ（Ｎｌ（１％２）ｘ−Ｎ１−ＩＲ３−ＳＰＯ，Ｎ２（Ｉ）式中、Ｒ ，、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ少くとも２つの炭素原子、たとえば２−６個の炭素 原子を有するアルキレンであり、ＸはＯ又は小さい整数、たとえば１乃至３であ る。ＷＲ−２７２１ＩＬｉ式（１ンの範囲内の化合物であり、Ｓ−アミノトリメ チレンアミノエチルチオホスフェートである。この式に含まれる他の化合物はＳ −アミノエチレンアミノエチルチオホスフェート、Ｓ−アミンエチレンアミノプ ロピルチオホスフェート、Ｓ−アミノエチレンアミノエチレンアミ／エチルチオ ホスフェートである。

本発明はスキャベンジャ−、キサンチンオキシダーゼ抑制剤又は細胞保護剤をス キャベンジャ−１抑制剤又は細胞保護剤の血液中への吸収増進剤とともにパッケ ージすることを包含する。増進剤は好ましくはヒドロキシルアミンハイドロクロ ライドである。たとえば、公知の緊急用自動注射器を使用することができ、その 方法はこれら２種の薬剤を筋肉組織中に注入することからなるものである。

本発明の原理によれば、血液中へのＳ　ＯＤ　、、ＷＲ−２７２１及びその他の スキャベンジャ−及び保護剤の吸収率けＳ　ＯＤ、　ＷＲ，−２７２１あるいは 他のスキャベンジャ−又は保護剤の調剤とともにＳＯＤ、ＷＲ−２７２１その他 に対する吸収増進剤、好ましくはヒドロキシルアミンハイドロクロライドを利用 することによシ増進される。好ｉしくは、ヒドロキシルアミンハイドロクロライ ドの如キ吸収増進剤をＳ　ＯＤＸＷＲ−２７２１あるいは他のスキャベンジャ− 又は保護剤の調剤と混合して単一の湿剤を形成し、次にこれを、たとえば本出願 人の　に記載のように筋肉注射（ｉ、ｍ、）する。吸収増進剤を別の調剤として Ｓ　ＯＤ、　ＷＲ−２７２１あるいは他のスキャベンジャ−又は保護剤と同じ部 位に注射することは本発明の範囲内にある。（米国特許第４　、３９４　、８６ ３号）。単一の湿剤を形成するためのＳ　ＯＤｌＷ　Ｒ−２７２１あるいは他の スキャベンジャ−又は保護剤へのヒドロキシルアミンハイドロクロライドの如き 吸収増進剤の添加量の二側は体重１　ｋＰ当り０．２５乃至１００ミリグラムで ある。たとえば、ＳＯＤ５ｍ９Ａ、を用いる犬の場合、ヒドロキシルアミンハイ ドロクロライド５　”９Ａｙを用いることができる。

吸収増進剤として、ヒドロキシルアミンは非毒性の水溶性塩として用するのが好 ましい。即ち、ヒドロキシルアミンハイドロクロライドの如きヒドロキシルアミ ン塩の代りに、たとえばヒドロキシルアミンハイドロブロマイド、ヒドロキシル アミンハイドロアイオダイド、ヒドロキシルアミンサルフェート、ヒドロキシル アミンナイトレート、ヒドロキシルアミンアセテート及びヒドロキシルアミンサ ルフェ−トを用いることができる。もっとも好ましいものはヒドロキシルアミン ハイドロクロライドである。

また、吸収増進剤として下記の化合物も本発明の範囲内のものである。尿素、モ ノ及びジアルキル尿素類、たとえばメチル尿素、エチル尿素、プロピル尿素、ブ チル尿素、Ｎ、Ｎ−ジメチル尿素、Ｎ、Ｎ−ジエチル尿素、Ｎ　、　Ｎ−ジイソ プロピル尿素、モノ及びジアルキル尿素類、たとえばフェニル尿素、ｐ−ト１， １ル尿素、Ｎ、Ｎ−ジフェニル尿素、Ｎ、Ｎ−ジ−ｐ−トリル尿素、チオ尿素、 ヒダントイン、５−置換ヒダントイン類、たとえば５−アルキル、５−アルアル キル及び５−アリールヒダントイン及び５，５−ジアルキル及び５，５−ジアリ ールヒダントイン類、たとえば５−メチルヒダントイン、５−エチルヒダントイ ン、５，５−ジメチルヒダントイン、１，５−トリメチレンヒダントイン、１． ５−テトラメチレンヒダントイン、５−フェニルヒグントインλ５−ｐ−トイル −ヒダントイン、及び５．５−９フェニルヒダントイン、グアニ・ジン、メチル グアニジン、ヒドラジン、アルギル及びアリールヒドラジン類たとえばメチルヒ ドラジン、エチルヒドラジン、ブチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、及びジ フェニルヒドラジン、アルキル及びアリールヒドロキシルアミン類たとえばメチ ルヒドロキシルアミン、エチルヒドロキシルアミン及びフェニルヒドロキシルア ミン。置換尿素、ヒドラジン及びヒドロキシルアミンも同様に塩の形で、たとえ ばハイドロクロライドとし°て用いることができる。

ＳＯＤ、ＷＲ，−２７２１あるいは他のスキャベンジャ−１抑制剤、または保護 剤と吸収増進剤との同時投与は人間に対してのみならず、獣医学的用途として、 たとえば犬、猫、牛、兎、及び馬のようなその他の哺乳動物に投与することも本 発明の範囲内にある。

ＳＯＤとともにカタラーゼを使用する必要はないが、たとえばＷｅ　ｒ　ｎ　ｓ 氏他の述べているようにＳＯＤの活性を可能な限り長く保つためにカタラーゼも 同時に用いることができる。

本発明の他の面において、本発明は静脈注射が実際的でないが、静脈注射の場合 の即効性が望ましい場合は、たとえば上記の如き哺乳動物を液体薬剤で処理する 方法を包含する。この方法は液状の薬剤をヒドロキシルアミン又は上記の如きそ の非毒性塩とともに筋肉内に投与することによって達成される。たとえば単−湿 剤又は別々の製剤として前述のような方法で用いることができる。

ヒドロキシルアミン又はその塩は体重１順当Ｊ　０．２５乃至１００　ｍ９の量 で用いることができる。たとえば、高血糖症を治療するためには１５０ポンドの 個体に対してグルカゴン１−２　ｍ９及びヒドロキシルアミンハイドロクロライ ド３５０ｍ９を筋肉内注射することができる。またリドカインが必要の場合、１ ５０ボンドの個体に対して３００　ｍｙのリドカインと３５０　ｍｆｌのヒドロ キシルアミンハイドロクロライドを筋肉的注射することができる。たとえばイン シュリンの場合、２１単位のレギュラーインシュＩＪ　：／　ｉｚ　３５　Ｑ　 ｒＢｙのヒドロキシルアミンハイドロクロライドとともに注射することができる 。

アロプリノール又はアロギサンチンはたとえば１−１０００ｍ？の量、たとえば ２５０ｍｙｉヒドロキシルアミンあるいはその塩を用いずに筋肉内に投与するこ とができる。しかし、キサンチンオギシダーゼ抑制剤の吸収を増大せしめるため にはヒドロキシルアミン又はその塩全添加するのが好ましい。即ち、１００〜の アロプリンを３５０ｍ１ｌＤヒドロキシルアミンハイドロクロライドとともに筋 肉内に注射することができる。

国除調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物に再灌流時に発生する酸素遊離基のスキヤベンジヤーを投与し心筋 の損傷を減少せしめる方法において、上記スキヤベンジヤーとこのスキヤベンジ ヤーの吸収を増大せしめるに有効な量のスキヤベンジヤー吸収増進剤とを実質的 に同時に筋肉内に投与することを特徴とする方法。 ２．吸収増進剤がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲第１項 の方法。 ３．吸収増進剤がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範囲第２ 項の方法。 ４．哺乳動物が人間である請求の範囲第１項の方法。 ５．哺乳動物が人間である請求の範囲第２項の方法。 ６．哺乳動物が人間である請求の範囲第３項の方法。 ７．スキヤベンジヤーが蛋白質である請求の範囲第４項の方法。 ８．スキヤベンジヤーが酵素である請求の範囲第７項の方法。 ９．スキヤベンジヤーがスーパーオキシドジスムターゼである請求の範囲第８項 の方法。 １０．スキヤベンジヤーがスーバーオキシドジスムターゼである請求の範囲第５ 項の方法。 １１．スキヤベンジヤーがスーバーオキシドジスムターゼである請求の範囲第６ 項の方法。 １２．スキヤベンジヤーがＳ−アミノポリアルキレンアミノアルキルチオフオス フエートである請求の範囲第４項の方法。 １３．スキヤベンジヤ−がＳ−アミノトリメチレンアミノエチルチオフオスフエ ートである請求の範囲第４項の方法。 １４．スキヤベンジヤーがＳ−アミノトリメチレンアミノエチルチオフオスフエ ートである請求の範囲第５項の方法。 １５．スキヤベンジヤーがＳ−アミノトリメチレンアミノエチルチオフオスフエ ートである請求の範囲第６項の方法。 １６．放射線照射又は化学療法による癌の治療を受けている哺乳動物の正常な細 胞に対する細胞毒性効果を抑制する薬剤を用いる方法において、前記薬剤とこの 薬剤の吸収を増大せしめるのに有効な量の吸収増進剤とを実質的に同時に筋肉内 投与することにより前記薬剤の血液中への吸収を増大せしめることを特徴とする 方法。 １７．哺乳動物が人間である請求の範囲第１６項の方法。 １８．増進剤がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲第１７項 の方法。 １９．薬剤がスーパーオキシドジスムターゼである請求の範囲第１８項の方法。 ２０．増進剤がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範囲第１９ 項の方法。 ２１．薬剤がＳ−アミノトリメチレンアミノエチルチオフオスフエートである請 求の範囲第１８項の方法。 ２２．増進剤がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範囲第２１ 項の方法。 ２３．（１）哺乳動物の再灌流時に発生する酸素遊離基のスキヤベンジヤー又は 哺乳動物が放射線照射又は化学療法を受ける際の正常な細胞への細胞毒性効果を 抑制する薬剤及び（２）前記スキヤベンジヤー又は薬剤を筋肉内投与した場合の その吸収を増大せしめるのに有効な量の前記スキヤベンジヤー又は薬剤の血液中 への吸収を高める物質を含有するパツケージ。 ２４．吸収増進性物質がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲 第２３項のパツケージ。 ２５．吸収増進性物質がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範 囲第２４項のパツケージ。 ２６．（１）と（２）とが使用前分離した状態に保たれている請求の範囲第２３ 項のパツケージ。 ２７．（２）がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲第２６項 のパツケージ。 ２８．吸収増進剤がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範囲第 ２６項のパツケージ。 ２９．（１）がスーパーオキシドジスムターゼである請求の範囲第２３項のパツ ケージ。 ３０．吸収増進性物質がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲 第２９項のパツケージ。 ３１．吸収増進性物質がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範 囲第３０項のパツケージ。 ３２．（１）がＳ−アミノトリメチレンアミノエチルチオフオスフエートである 請求の範囲第２３項のパツケージ。 ３３．吸収増進性物質がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲 第３２項のパツケージ。 ３４．吸収増進性物質がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範 囲第３３項のパツケージ。 ３５．酸素遊離基のスキヤベンジヤーとして酸素遊離基を除去するのに十分な量 の化合物Ｓ−アミノトリメチレンアミノエチルチオフオスフエートを哺乳動物に 投与することよりなる再灌流時に発生する酸素遊離基を除去し哺乳動物の心筋の 損傷を減少せしめる方法。 ３６．前記化合物を静脈内に投与する請求の範囲第３５項の方法。 ３７．前記化合物を筋肉中に投与する請求の範囲第３５項の方法。 ３８．哺乳動物が人間である請求の範囲第３５項の方法。 ３９．静脈注射が実際上不可能であるが静脈注射の速い反応時間が望ましい状態 において液体薬剤で哺乳動物を治療する方法であり、この方法は薬剤とこの薬剤 に対する反応時間を減少するのに有効な量のヒドロキシルアミン又はその非毒性 塩とを実質的に同時に筋肉内に投与することよりなる方法。 ４０．ヒドロキシルアミンハイドロクロライドを用いる請求の範囲第３９項の方 法。 ４１．薬剤がリドカインである請求の範囲第３９項の方法。 ４２．ヒドロキシルアミンハイドロクロライドを用いる請求の範囲第４１項の方 法。 ４３．グルカゴンを投与する請求の範囲第３９項の方法。 ４４．ヒドロキシルアミンハイドロクロライドを用いる請求の範囲第４３項の方 法。 ４５．インシユリンを投与する請求の範囲第３９項の方法。 ４６．ヒドロキシルアミンハイドロクロライドを用いる請求の範囲第４５項の方 法。 ４７．再灌流中に抑制剤キサンチンオキシダーゼを哺乳類に投与し心筋の損傷を 減少せしめる方法において、前記抑制剤とこの抑制剤の吸収を増大せしめるに有 効な量の抑制剤吸収増進剤とを実質的に同時に筋肉内に投与して抑制剤の血液中 への吸収を増大せしめることを特徴とする方法。 ４８．吸収増進剤がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲第４ ７項の方法。 ４９．吸収増進剤がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範囲第 ４８項の方法。 ５０．哺乳動物が人間である請求の範囲第４７項の方法。 ５１．哺乳動物が人間である請求の範囲第４８項の方法。 ５２．哺乳動物が人間である請求の範囲第４９項の方法。 ５３．抑制剤がアロプリンである請求の範囲第５０項の方法。 ５４．抑制剤がアロキサンチン抑制剤である請求の範囲第５３項の方法。 ５５．（１）キサンチンオキシダーゼの抑制剤及び（２）筋肉内投与したとき前 記抑制剤の吸収を高めるのに有効な量の血液中への抑制剤の吸収を増進せしめる 物質を含有するパツケージ。 ５６．吸収増進性物質がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲 第５５項のパツケージ。 ５７．吸収増進性物質がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範 囲第５６項のパツケージ。 ５８（１）と（２）とが使用前分離した状態に保たれている請求の範囲第５５項 のパツケージ ５９．（２）がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲第５８項 のパツケージ。 ６０．吸収増進剤がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範囲第 ５９項のパツケージ。 ６１．（１）がアロプリノールである請求の範囲第５５項のパツケージ。 ６２．吸収増進性物質がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲 第６１項のパツケージ。 ６３．吸収増進性物質がヒドロキシルアミンハイドロクロライドである請求の範 囲第６２項のパツケージ。 ６４．（１）がアロキサンチンである請求の範囲第５５項のパツケージ。 ６５．吸収増進性物質がヒドロキシルアミン又はその非毒性塩である請求の範囲 第６４項のパツケージ。 ６６．キサンチンオキシダーゼを抑制するのに十分な量のアロプリン又はアロキ サンチンであるキサンチンオキシダーゼ抑制剤を哺乳動物の筋肉内に投与するこ とよりなる再灌流中にキサンチンオキシダーゼを抑制する方法。 ６７．哺乳動物が人間である請求の範囲第６６項の方法。