JPS61502588A - 移植組織 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 移　植　組　織 この開明は、同極もしくｈ１４ｍ移植（ｈｏｍｏ　ｏｒ　ｈｅｔｅｒｏｔ−ｒａ ｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　）　に適切な新規のコラーゲン材料に関する。

この材料は、皮膚の傷や軟組織の損傷の恒久的な修復材、顔や他の部分の奇形の 矯正用および一般外科や形成外科用に用いることができる。またこの発明はかよ うな材料の製造法に関する。

この材料はシート形陽が好ましい。

過去において、櫨々のコラーゲン製剤が皮膚の傷や軟組織の損傷の修復材用に提 案されてきた。これらのものにはコラーゲンの分散液、溶液及びゲルおよびコラ ーゲンの再形成された形態やスポンジ形態のものが含まれている。これらの製剤 は動物由来のコラーゲンを、酸性条件下で活性の蛋白分解酵素で消化することに よって作製することが最も多かった。そのコラーゲン材料１−を酸性媒体に溶解 され、破片や不溶性の皮膚成分から戸別することができる。その溶解されたコラ ーゲンは、溶液のｐＨを上昇させ架橋反応で安定化することによって固体、ゲル またはヌポンジとして再成形することができる。しかしコラーゲン固有の構造は この工程で失われる。得られた製剤は、はとんどもしくは全く引張強度がない傾 向があり、構造が無定形であシ、再吸収されたシ注入もしくは移植部位から消失 したシ、または傷跡のＭｌ＆で置換されたシする傾向を示す。多くの先行技術の 方法においてコラーゲンから分離される皮１イ成分のひとつはエラスチンである と現在信じられている。また現作エラスチンは皮膚由来の繊維状コラーゲン材料 を成功裡に利用するのに有用な役割を演じると信じられている。この発明の繊維 状ｍ織は通常エラスチンを保有している。その繊維状組織のコラーゲン材料はエ ラスチンを約１５重鷲チも含有していることがあるがより普通には１〜５重量％ 含有している。そのエラスチンは、組緑内に天然の形態を保持する繊維として存 在している。

別の種類のコラーゲン材料として、天然コラーゲン（例えば皮１信由来の）の基 本構造が保持されているものがある。英国特ｉｆＦ第１５６５８４０号明細書は 、ヒトもしくは動物由来の繊維組織を、二つの酵素、すなわちその工程の条件下 で非繊維組織の蛋白を除去する蛋白分解酵素と、その工程の条件下で抗原性の多 糖類、ムコ多糖類および糖蛋白類を組織から除去する炭水化物切断酵素（ｃａｒ ｂｏｈｙｄｒａｔｅ　−ｓｐｌＩｔｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ　）とで処理するこ とからなる、前記繊維状組織を処理して異種移植に適切な繊維状組織製品を製造 する方法を記載し請求している。

この方法は安定で強いコラーゲン物質を産生ずる。この発明の発明者らは、前記 明Ｍ書に記載の方法が改良可能であって、得られる製剤が予想外の利点を有する ことを見出したのである。

その方法の改良点には次の事項が含まれている。

Ａ、動物組織中に見出されるムコ多糖類の量と組成は著しく変動する（一般に少 量含有されているに過ぎないが動、脈のようないくつかのＭｆｉには大きな百分 率で含有されている場合がある）。

さらにｍ蛋白類と比べてムコ多糖類は抗原性が低くまた非抗原性のものもある。

蛋白分解酵素処理によって、糖蛋白類は炭水化物類とペプチド類とに切断され速 やかに組織から除かれる。

したがって、ムコ多ｖａ類がごく夕景しか存在しない場合（例えば皮膚中）、ま たはムコ多糖類が明白に抗原性でない場合、組Ｎｉｌを戻水化物切断＃素で処理 することは必らずしも必要でないときがある。そして蛋白分解酵素による単一＃ 素処地法は移植可能な製剤をもたらすで６ろつ。このことは、真皮のごとき原料 を用いる場合、この発明の繊維状組織の製造に特に有用である。

Ｂ、英国特許第１５６５８４０号明細書の製剤は一般に、動物もしくはヒトに移 植後経時変性（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｌｖｅ　ｃｂａｎｇｅ　）ｆ：はとんど示さ ないが自発的な石灰化が、移植組織中に小さな点状もしくは大きな面積にわたっ て起こることが見出された。かような石灰化Ｆｉ動物に対し有滲ではないが、そ れに伴って移植部に柔軟性が失われることは不利であり、また取替え材もしくは 修復材としての価値が減少する。この発明の発明者らは、この石灰化はある意味 で、脂質類やそれらの会合物質（−ａｓｓｏｃ−ｉａｔｉｏｎ　ｍａｔｅｒｌａ ｇ　）がｍ線中に存在していることに関連があると偵するものである。またこの 発明の発明者らは、これらの脂質蛋白類をｍ織から除去することによって石灰化 の発生ｆ、著しく減少させることができることを見出した。これらの蛋白類を除 去する一つの方法はリパーゼのような選択性酵素を用いる方法である。もう一つ のよシ簡単で好ましい方法は有機七謀？用いるＭ謀抽出法である。特に適切な溶 媒はアセトン、エタノール、エーテル、またはその混合物である。脂質の除去、 特に溶媒抽出の簡単な工程による除去によって石灰化に対して朗性で移植可能な 材料が得られるという知見ｒよ、９！、際の臨床上の観する一般外科や形成外科 に用いることがでさる場合かような製剤の医学的価［全署しく増大させるもので らる。

Ｃ１英国′＃ｆｆ第１５６５８４０号明削沓は、ちる櫨の化学化合物を使用して 、その製剤から残金抗原性（ｒｅｓｉｄｕａｌ　ａｎｔｉｇ−ｅｎｉｃｉｔｙ） を除きノ多値後の内因性蛋白分解酵素のアタックによる分解に対して安定化させ ることを開示している。この特許に引用されている特定の化合物類は、アルデヒ ド類、ヌルホン類および塩化シアヌルであフ、その中でアルデヒド類が好ましい ものである。上記のアルデヒド類や他の化合物は、細胞や生きている！縁に対し て有毒であることは知られておシ、またこれらの化合物のすべての痕跡を前記製 剤から除くのは難しいということは知られている。移植に続いて残留有酵物質の 存在が移植部位における、リンパ球の浸潤や巨細胞によって示されることがある 。さらに食塩水もしくは＠Ｊｔｈ液での洗浄時間を延長して残留化合物を前記製 剤から除去すること＃−を東用上の観点から不利である。

ジイソシアネートのようなポリインシアネート類で製剤を処理すると、内因性蛋 白分解酪素によるアタックに対する安定性を与えその結果製剤は分解することな く動物中への移植後再吸収されるようになるのみならず、移損時にほとんど細胞 ｍ性でないか全く細胞ｍ性でないｔＢ剤が得られるという予想外のことが見出さ れたのである。このことは、アルデヒド処理された製剤は残留毒性がみとめられ る場合があるのと比べて著しく異なる。この知見は、長期間にわたる製剤の不活 性性が要求される臨床上の観点から極めてｍ安である。もうひとつの利点は、ジ インシアネート類で安定化されたコラーゲン製剤がアルデヒド処理された！Ｊｌ ｌ剤のカーキ色と比べて白色であることであシ、外見上好ましいものでるる。

さらにもう一つの利点は、この方法ではコラーゲンの繊維状原料の元の構造が保 持できるということである。この原料は、その工程で可溶化されたシ変性された シせず、その天然の構造が保持され、その原料出来の移植材を不活性物質よシむ しろ自然に感じさせ、移植材に、従来市販されている移植材のいくつかのものに はなかった恒久性を与える。

この発明は一つのＵ様として、非繊維状の組織蛋白類や糖蛋白類を実質的に含有 せず、非細胞毒性であり、細胞要素を実質的に含有せず、および脂質類と脂質類 残渣を実質的に含有しない、皮賓Ｍ俺や軟組織の損傷の恒久的修復材として同機 もしくｉｌ−を異種移植に適するヒトもしくは動物源の実質的に非抗原性の繊維 状組織製剤を提供するものである。

この発明の上記態様は、次のように別の形龜で明確に記述することができる。す なわちこの発明は、非繊維状組織蛋白類や糖蛋白類を５！質的に含有せずかつ細 胞要素を実質的に含有せず、また脂質類や脂質ｔ１４１１１渣１に９４質的に含 有せず非細胞毒性であることを特徴とする、皮膚や軟組織の損傷の恒久的修復材 として四種もしくＦｉ異櫨移１１ｋＫ適切であるヒトもしくは動物源の実質的に 非抗原性繊維性組織製剤を提供するものである。

非繊維状組織蛋白類や糖蛋白類には球状蛋白などが含まれる。

細１１ｉ１要素には、毛包や汗腺が含まれるだけでなく、抗原性蛋白類、＃索類 、処理条件が原因で生成する他の細胞破片類のいずれも含まれる。

物ｉｔゝゝ災λ的に含有しない“と記載されている物質は一般に、該物質を６％ 未満好ましくは１チ未満含有されている。

池の態様として、この発明は、魔碓状組織を処理してその組織から実質的にすべ ての脂質類訃よび脂質類残渣を除去し、次いで得られた組織をその工程条件下で 非ｍｌ、１１！状蛋白類や糖蛋白類を該組織から除去する蛋白分解酵素で処理す ることからなる、同機もしくＦｉ異種の′１／楓に適する繊維状組織製剤を得る ためのヒトもしくは動物源の繊維状組織の処理法を提供するものである。

ま九追加の態様において、この発明は、同種もしくは異掻移植に適するヒトもし くは動物源の東維状組織製剤をポリイソシアネート好ましくはジイソシアネート で処理することからなる、該製剤を安定化すると同時にそれから残留抗原性を除 去する方法を提供するものである。

ポリイソシアネートとして使用するのに適切なのは、コラーゲン物質の鈑白鎖の アミノ基とヒドロキシル基と反応しうるものである。多官能性インシアネート類 は別々の蛋白鎖のアミ７基もしくはヒドロキシル基と反応するかもしくは両者を 架橋させて、コラーゲンの元の構造を保持する安定な構造を有しかつ＃素のアタ ックに耐性の物質を形成する。抗原性はコラーゲン物質の蛋白鎖のアミ７基と会 合（ａｓｓｏｃｉａｔｅ　）　Ｌ、ておシ、これらの基はインシアネートと反応 するととＫよってこれらの基と会合されたいずれの抗原性も除去されることが知 られている。

好ましいポリイソシアネート類には、脂肪族、芳香族および脂環式ジイソシアネ ート類が含まれ、例えば１．６−へキサメチレンジインシアネート、トルエンジ インシアネート、４．４’−ジフェニルメタンジイソシアネートおよび４，４′ −ジシクロヘキシルメタンジイソシアネートが挙げられる。好ましいジインシア ネートはへキサメチンジイソシアネー）（ＨＭＤＩ）である。

さらに新材料の低細胞毒性の証拠は、ヒトの皮膚の繊維芽細胞と分散されたラッ ト上皮細胞（ｄｉｓｐｅｒ’ｓｅｄ　ｒａｔ　ｅｐｉｄｅｒｍ−ａＡＩ　ｃｅｌ ｌｓ　）の両者が、前記新材料上で組織培養条件下で成育するという知見によっ て示される。このことは皮膚再形成のごとき分野において重要な臨床上の意味が ある。

この発明の製剤はシート形態のものが好ましく、最も好ましいのは、豚や牛のご とき動物の真皮由来のものであ）、このうち豚の真皮が好ましい。

好ましい態様としてこの発明は、実質的に非抗原性で、非繊維状の組織蛋白類、 糖蛋白類および細胞要素を実質的に含有せず、また非細胞毒性で脂質類や脂質類 残渣を実質的に含有しないことを特徴とする、シート形態の真皮由来繊維状コラ ーゲン組織からなる、皮膚もしくは軟組織の損傷の恒久的修復用移植材を提供す るものである。

最も好ましい移植材は豚の真皮由来のものである。

繊維状コラーゲン組織として適切なものは厚みは０．２５〜５絽であシ、よシ適 切なものは０．６〜４ｎであシ、好ましくは１．０〜８翼属で例えば１．５ｍｓ ＋、２．０１ｍ、　２．５１３および８．０ＩＩＩ鳳で、ある。

幅と長さで表わす繊維状コラーゲン組織の大きさは修復部の大きさＫよって変わ るガ、通常その大きさの範囲はｌｃＩＩＬｘｌＣＩＩＬから１２ｃｒＩＬ×１２ １まで変わるが、１０〜８０ｃｍｘ　ｌ　〜５ｃ＋＋ｔのストリップ形のものも 例えばいくつかのヘルニア根治手術用移植材に用いられる。よシ適切な大きさは 、２ｃ！！Ｌｘ２ｃＩＩＬ〜１０ｃ１ｎ×１０ｃｒｆＬであり、好ましくは２Ｇ ｒｌＬＸ　２ｃｒｎ〜８ｔ、ｘＸｇｃｍであり、例えば２ｃ＋ａｘ　２ｃｍ、　 ９ｃｍｘ　Ｆ３ａｎ、２　ｃｍ　ｘ　４　ｍ、１３　ｃｒｎ　Ｘ　７　ｃ＋ａ、 ６ｍｘ８ｃｍおよびｇｃ＠ｘｇｃｍである。

この新規なコラーゲンシート材料は安定であシ、また急速冷凍もしくは凍結乾燥 するかまたは殺菌剤の存在下もしくはアセトンのごとき溶液中に湿潤製剤として 長期間貯蔵することができる。製剤は例えばガンマ線照射もしくは過酸化水素に よって殺菌され、次いで耐ｆＨ％Ｊ性パッケージ中Ｋｆｆ凶状態で包装すること ができる。

新材料の好ましい製造法は次のとおりである。

（ａ）　あらたに切断した真皮をアセトンで１回以上変えて抽出する。

（ｂｌ　その真皮を緩衝液もしくは食塩水中に入れてアセトンを除去する。

忙）次いで真皮をｐＨ７，０〜９．０のトリプシン溶液で消化し抗原性蛋白およ び毛包や汗腺のごとき細胞要素を除去する。

（ｄ）　任意にその組織を、アミラーゼ、ヒアルロニダーゼもしくはノイラミニ ダーゼのごとき戻水化物切断酵素で処理して抗原性多糖類とムコ多糖類を除去し てもよい。

（ｅ）　精製された組織を、ジインシアネート例えば０．１−のアセトン溶液と してのへ牛サンジインシアネートで処理することによって安定化する。

（ｆｌ　さらに２回アセトンで洗浄。

（ｒＪ　ｅｌ衝欣もしくは食塩水で９すぐ。

（ｈ）　殺菌剤の仔在下もしくはガンマ線照射で収繭して貯蔵。

（鳳）１ＪＲ凶条件下で包装。

他の組織も同様に処理できる。

この新規なコラーゲンシート材は皮下に移植されると、宿主細胞によって再集落 化され（ｒｅｃｏｌｏｎｌｚｅ　）血管が再生される。

このことは、コラーゲンシート材が長期間使用できるので臨床上非常に瓜要なこ とである。このコラーゲン材は、動物内で免疫反応を誘発せずまた檀々の時間間 隔でのバイオプシーによって採取したところ退化もしくは石灰化の形跡のないこ とが見出された。さらにこの新規な材料は組織培養において次のようなことが見 出された。すなわちスプリット　シツクネススキン（ｓｐＨｔ　ｔｈｉｃｋｎｅ ｓｓ　５ｋｉｎ　）の小片を前記材料内に置くと構造真皮（５ｔｒｕｃｔｕｒａ ｊ！　ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ　）で被覆されるようになシ、また皮膚の傷内に該材 料を移損すると真皮で＆われついには毛がないことは別にして通常の皮膚と同じ ようＫなることが見出され友。このことは英国特許第１５６５８４０号明細書の 架橋剤や安定剤で処理された組織とは著しく異なっている。この発明のコラーゲ ンシート材は、いくつかのフルシツクネスＣｆｕｌｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓ　）の 皮膚の傷が収縮するのを防止し、かような傷中に肉芽組織が形成するのを抑制す ることが見出された。この後者の性質は毎痕組織の形Ｆｌ！、ｔ−防止する傾向 があるという点で恵要で６る。

この発明がよシ充分に墳解されるため、下記実施例を単に例証として示す。

実施例１ 適当に切断した豚の真皮をアセトン中に浸漬した。ｌｈｒ後そのアセトンを除き 新たなアセトンと取り替えた。さらＫ　１　ｈｒ後該真皮をアセトンから取シ出 しＰＨ９，０の０．１Ｍ’Ｊン酸緩衝液中に入れて残留アセトンを抽出した。次 いでその真皮を、殺菌剤としてアジ化ナトリウム０．５！！４／ｌ含有の０．１ Ｍリン酸緩衝液による結晶トリプシン溶液（２１ｎ９／１ＩＩｌ　）で１５°Ｃ ＩＣて２８日間消化した。その梢ＪＩＩＭ織をトリプシン溶液から取シ出し、緩 衝液中でゆすぎ、過剰の溶液を除去し、０．１％ヘキサンジインシアネートのア セトン溶液中に入れた。９ｈｒ後組織をジインシアネート溶液から取シ出し、２ 回アセトンでゆすき゛次いで緩衝液で２回ゆすいだ。白色の得られ九製剤を近交 糸のポートンラツ）　（ｐｏｒｔｏｎ　ｒａｔｓ　）　（ＰＶＧ／Ｃ）の皮下に 移植した。７．１４および２８田並びに８および６ケ月の連続バイオプシーによ って、移植された製剤には宿主の繊維芽細胞が浸透し血管が再生していることが 分かった。移植部には、リンパ球の浸入もしくは巨！胞形成の形跡は全くなくま た石灰化の畝侯も全くなかった。

該製剤のストリップを、ヒト繊維芽＠鉋の組織培養培地懸濁物内に入れ８７°Ｃ に保持した。過切な間隔の５日後に該製剤を培地からとシだして組織学的に試験 した。その製剤は繊維芽細胞の層で覆われていることが見出され、さらに別の繊 維芽細胞がその組織マトリックス内に移行しておシ、製剤がヒト繊維芽細胞に対 して非細胞毒性であることを示した。

またスプリットーシ、ツクネスのラット皮膚の小片（０，２ｘＯ，２ｃｒｎ　） 　ｋ　１　ｘ　１０の大きさの新しい製剤片上に移植するか、または分数された 上皮細胞を新しい製剤上に置くと、移植片から上皮細胞が移行し増殖して８〜９ 日間で生成した層状の上皮細胞で完全に横われた。

この新規なコラーゲンシート材は、種々の関節形成外科や一般的な形成外科ｆ再 形成外科における、ヘルニア、火傷を含む皮膚の傷の治療、Ｍ部の奇形や膚の損 傷の矯正のためにヒトや家畜の外科で使用するのに適切なものである。

実施例２ 適当に切断された豚の真皮をアセトン中に授漬した。１時間後そのアセトンを除 き、第２誉目のアセトンと取替えた。さらに１時間後、真皮をアセトンから取） 出し０．１Ｍリン酸塩絹衝液（ｐＨ７，０）中に入れ残余のアセトンを抽出した 。次いで該真皮を、活性化剤としてのシスティン（０，ＯＩＭ）と殺菌剤として のアジ化ナトリウム（０，５１１１ｐ／ｓ＋／　）を含有する０゜ＩＭリン酸塩 組衝？？ｋＫよる結晶性パパインの溶液（８”＋；’／ｙｌ濃度）で１５°Ｃに て２８日間消化した。得られた精製組織をパパイン溶液から数カ出し緩＃液中で ゆすぎ過剰の溶液を除き、０．１チヘキサンジインシアネートのアセトン溶液中 に入れた。９時間費、組織をジイソシアネートｆ６ｈから取〕出しアセトンをと ）かえて２回ゆずき゛、次いで緩衝液をとシかえて２回ゆすいだ。得られた白色 の製剤を、近交糸のボートンラツ）　（ＰＶＣ，／Ｃ）　の皮下に移植した。８ ケ月と６ケ月の連続バイオプシーによって、移植された材料に宿主の繊維芽細胞 が侵透し血管が再生していることが分った。移植部には、リンパ球の浸入もしく は巨細胞形成の形跡は全くなくまた石灰化の微候も全くなかった。

胡跪培地中でヒトの繊維芽花胞が増殖し５日後には該製剤を旦うことが見出され た。

またストリップーシツクネスのラット皮膚の小）Ｔ（０，２Ｘ０．２ｃｉ　）を １Ｘｌｃ＋ｎの製剤片上に移植するか、または分散てれ念上皮Ｉｌｌ胞を新しい 製剤上に置くと、移植片から上皮細ｎｇが移行し増殖して８〜ｑｌ−（ｉ＋＋で 生成した層状の上皮細胞で完全に覆われた。

男旌例３ ダーマトームを用いて豚の皮膚から角質層を除去する。残りのＰＩ＃組織すなわ ち共皮全４ｃｖＬＸ１（ｍのピースに切断し、ダーマトームを月いて０．２　ｃ ｍ厚のストリップに切Ｗｒする。これらのピースをアセトンで１時間づつ８回お 、よび８６時間で１回抽出する。各抽出での組織のアセトンに対する比率は１： ５（ψ）である。次いで具反ピースを殺ＩＭＭ−に塩水中で数回洗浄してアセト ンを除去する。洗浄されたピースを、０．９チ（Ｗ／Ｖ）の塩化ナトリウムおよ び０．５１／ｅ　のアジ化ナトリウム含有の殺菌０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝 液（ｐ）（８，０）中に、この緩貧液２ｇ当、ｂｔｏｏｙのトリプシンとともに 入れる。トリプシン消化１に７日間行い液をデカントする。組織片を食塩水で数 回洗浄する。

次いで組織片を点検し、残余の毛を鉗子を用いて除去する。毛を除いたピースを 洗浄し２１日間第二回のトリプシン消化に付される。この消化復液をデカントし ピースを殺菌食塩水で数回洗浄し、最後は２０時間洗浄する。湿潤組織片をポリ プロピレンのトレイ中に平らに入ｎアセトンＫＳＩＩｇすることによって、アセ トンで脱水する。得られた脱水組織は固く、スクリュー・クランプド・ボトル（ ｓｃｒｅｗ　ｃＡ！ａｐｐｅｄ　ｂｏｔｔｌｅ　）にうつしてさらに２回アセト ンで洗浄する。そのアセトンで洗浄されたピースを、０．０１％（Ｗ／Ｖ）へキ サメチレンジインシアネート（ＨＭＤ　Ｉ　）の乾燥アセトン溶液で、組織２５ ０ｇＫついて５ｅのこの溶液を用いて処理する。処理時間に２０時間（は１１　 ）である。次いで組織片を湿アセトンで、１時間づつ４回と最後に２０時間洗浄 した。次いで組織片を、殺菌食塩水で１時間づつ２回、最後に２０時洗浄してア セトン分除去する。

かようにして作製された繊維状組織製剤は、アジ化ナトリウ　□ム含有の殺菌リ ン酸塩酸前液（０，１Ｍ、ｐＨ７，２）中に浸漬して貯蔵される。

この繊維状部ｉａ製剤はガンマ線照射によって殺菌してもよく、異種移植に用い ることができる。

（この繊維状組織製剤は、この発明の他のコラーゲン材と同様に、少比率のエラ スチン含有のコラーゲンで本質的にＦ４４ｔｉされている。） 国際調を報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔｈｅ、ＩＮＴＥＲＮＡＴ工ＯＮＡ乙　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　（ｙｄＦＲ−Ａ−１３１７５８４Ｎｏｎｅ ＵＳ−Ａ−４３５７２７４０２／１１／８２　ＮｏｎｅＵＳ−に−４３９９１２ ３１６１０８／ＥＩ３　ＮｏｎｅにＢ−Ａ−１５６５３４０１６１０４／８０　 Ｎｏｎｅ第４頁の続き ＠・発　明　者　グランド、ロイ　アーサーの）出　願　人　グランド、ロイ　 アーサーイギリス国、ドーシッ［・　ビイエイチ１４　オービイイー、パーク； トン、２４　ハーバ−・ビュー・ロード、ライロー・ウッド（無番地） イギリス国、ドーシット　ビイエイチ１４　オービイイー、パーク２トン、２４ 　ハーバ−・ビュー・ロード、ライロ−・ウッド（無番地）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．非繊維状組織蛋白類と糖黄白類とを実質的に含有せずかつ細胞要素を実質的 に含有せず、また脂質類と脂質類残渣を実質的に含有せずかつ非細胞毒性てある ことを特徴とする、皮膚の傷と軟組織の損傷の恒久的修復材として両種もしくは 異種移植に適するヒトもしくは動物源の実質的に非抗原性の繊維状組織製剤。 ２．さらに、抗原性多糖類とムコ多糖類とを実質的に含有しない請求の範囲第１ 項に記載の製剤。 ８．シート形態である前記請求の範囲のいずれか一つに記載の製剤。 ４．繊維状組織を処理してその組織から実質的にすベての脂質類および脂質類残 渣を除去し、次いで得られた組織を、その工程の条件下で該組織から非繊維状組 織蛋白類と糖蛋白類を除去する蛋白分解酵素で処理することからたることを特徴 とする、同種もしくは異種移植に適する繊維状組織製剤を製造するたものヒトも しくは動物源の繊維状組織の処理方法。 ５．繊維状組織を、その工程の条件下で組織からいずれの残留抗原性も除去し組 織を内生蛋白分解酵素類に対して安定化するポリイソシアネートで処理する工程 を有する請求の範囲第４項に記載の方法。 ６．ポリイソシアネートが、ジイソシアネートでありヘキサメチレンジイソシア ネートである請求の範囲第５項に記載の方法。 ７．繊維状組織を、その工程の条件下で抗原性多糖類とムコ多糖類とを該組織か ら除去する炭水化物切断酵素で処理する工程を有する請求の範囲第４〜６項のい ずれか一つに記載の方法。 ８．繊維状組織を前記蛋白分解酵素で処理し、次いでその繊維状組織を前記炭水 化物切断酵素で処理する前に、すべてのもしくは実質的にすベての前記蛋白分解 酵素を除去する請求の範囲第７項に記載の方法。 ９．工程条件を、前記の二つの酵素の一つが活性て他方が不活性であるように選 択し、前記両」酵素の存在下て処理を行う請求の範囲第７項に記載の方法。 １０．蛋白分解酵素が純トリプシンである請求の範囲第４〜９項のいずれか一つ に記載の方法。 １１．蛋白分解酵素処理が２０℃以下の温度で行われる請求の範囲第４〜１０項 のいずれか一つに記載の方法。 １２．炭水化物切断酵素がアミラーゼ、ヒアルロニダーゼもしくはノイラミニダ ーゼである、請求の範囲第７項に従属する場合の請求の範囲第７〜１１項のいず れか一つに記載の方法。 １８．ひとつのもしくは両方の酵素処理に先立つて、繊維状組織を冷食塩水に接 触させて該組織から溶解性蛋白類を除去する請求の範囲第４〜１２項のいずれか 一つに記載の方法。 １４．脂質類および脂質類残渣を溶媒抽出法て除去する請求の範囲第４〜１８項 のいずれか一つに記載の方法。 １５．溶媒がアセトン、エタノール、エーテルまたはその混合物である請求の範 囲第１４項に記載方法。 １６．請求の範囲第４〜１５項のいずれか一つに記載の方法で得られた繊維状組 織製剤。 １７．殺菌され耐細菌パツケージ中に殺菌包装されて皮膚の傷もしくは軟組織の 損傷の修復材としての使用に準備される請求の範囲第１６項に記載の製剤。 １８．実質的に実施例に前記された、同種もしく異種移植に適する繊維状組織製 剤を製造するためヒトもしくは動物源の繊維状組織を処理する方法。 １９．請求の範囲第１８項に記載の方法で得られた繊維状組織製剤。 ２０．実費的に非抗原性であり、非繊維性絶縁蛋白類、糖蛋白類および細胞要素 を実質的に含有せず、また非細胞毒性で脂質類および脂質類残渣を実質的に含有 しないことを特徴とする、真皮由来の繊維状コラーゲン組織のシートからなるヒ トの皮膚もしくは軟組織の損傷の恒久的修復材用移植林。 ２１．豚の真皮由来の請求の範囲第２０項に記載の移植材。 ２２．ポリイソシアネートによつて架橋された繊維状コラーゲン組織のシートで 形成される請求の範囲第２０項または第２１項に記載の移植材。 ２３．ポリイソシアネートがヘキサメチレンジイソシアネートである請求の範囲 ２２項に記載の移植材。