JPS61500357A - 起泡型生物致死組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 、起泡型゛生物致死組成物 病院および医療、環境において、バクテリヤおよびウィルスの化学的抑制がます ます重要になっている・若干の病院においては、メチシリ／耐性黄色ブドウ状球 菌などの爆発的感染が疾病、死亡また一時的病棟閉釦さえも生じている。

このような事態は、通常の抗生物質に対する多くのバクｆ　ＩＪアの反応不能に よって重大化されてきた。従って、バクテリアおよびウィルス生体の効果的抑制 の必要性がきわめて重要となっている。

手と皮）の殺菌の場合には、生物致死剤は、毒性。

刺撃性またはその他の危険性を伴なわずに最短時間で最大可能範囲の微生物を殺 すことができ、また長期貯蔵寿命を有する必要がある。

このような生物致死剤の代表的なものは、塩素、ヨードホルム、および病院およ び外科医院において一般に使用されているクロロヘキシジンなどの有機薬剤であ る。もつとも広く受容れられている形の安全有効な生物致死剤はグルフン酸クロ ロヘキシジンのエタノール水溶液である。この薬剤については、ジャーナル・オ ブ・ハイジー７　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｙｇｉｅｎ＠）　（英国）の■、 ム、リリーほかによる論文“皮フ「滅菌剤」としての洗剤の相互比較と防腐剤と の比較”に十分に記載されている。さらに、この薬剤の技術的説明はオーストラ リア特許第１Ｊ−７，ｍ号および第２２石０３３号に記載されている。一般に、 クロロヘキシジンはポンプパックとして市販され、あるいは必要に応じて薬局に よって製造されている。

しかし残念なことに、アルコ−〃性りロロヘキシジ／はその使用中に下記のよう な固有な欠点をもっている。

（１）　アルコール性クロロヘキシシフの開放型ビンは。

これをポンプヘッドに取付ける際にも、またポンプの作動中にも汚染される。

（２）ａＯ〜７０４エタノール水溶液系はきわめて引火性である。プラスチック ビンまたはデスペ／サーから漏出すれば、常に火災を生じるおそれがある。

（３）　ポンプデスベノサーから噴出される噴霧はきわめて引火性のものである 。これが直接に皮膚に噴霧されるのであるからきわめて危険である。

（４）　この噴霧が目的箇所に集中されないので、噴霧し゛すぎの結果ムダが生 じる。

（５）　皮膚に対して噴霧されるアルコール性ローシ璽／剤はその粘度が低いが 故に調節困難である。このローシ璽ノ剤は皮膚から流れ落ちて、均等に分布され る前に急速に蒸発する。

（６）　アルコールなどの揮発性流体のポンプパックの貯蔵寿命は、この種のパ ックが長い貯蔵期間中に完全に密封せず蒸発を生じるが故に限定される。

（７）　噴霧剤またはローシ璽ノ剤は使用が不便である。

なぜかならば一方の手に噴霧したときに、他方の手に噴霧するためにパックを持 つときにその手が汚染されるからである。

従ってクロロヘキシジンはその生物致死能を最適化とは公知である。

発明の説明 本発明は前記のような問題点を考慮に入れて、容易にまた安全に使用することの できるカアゾル形のアルコール性クロロヘキシジンを含有する改良型組成物を提 供するにある。この点に関連して、エアゾル型の実施可能性が明らかとなるまで 、数年にわたって種々の匿の組成物について広範な研究をする必要があった。

従って。

（、）　アルコール性クロロヘキシジン溶液と。

（ｂ）ｏ、／−２０重量嗟の急速破壊型起泡剤と、（ｃ）３〜３０重量幅のニア ゾル噴射剤ト、（ｄ）　必要に応じて腐食抑制剤と。

を含む生物致死組成物が提供される。

代表的にはブリキまたはアルミニウムの金属容器の中にこの組成物が貯蔵される 場合、クロロヘキシジン処方の腐食性に対抗するために腐食抑制剤を含有させる 必要がある。しかしもし容器が非金３たとえばガラスであれば、腐食抑制剤の含 有は不必要である。

先に述べたように１本発明の組成物はエアゾル形である。これは汚染と漏れの欠 点を防止しまたは最小限に成すが故Ｋ、生物致死剤にとっては最も適当な形であ る。与圧されたエアゾル容器は容易に入手され、広くテストされ、また受入れら れている。

発明の好ましい態様 前述のよ５な噴霧と急速な蒸発の問題を最小限に成すため、特に急速破壊型の起 泡剤が含有された。この起泡剤は、拡散されたときに簡単につぶれる太い泡を生 じることができる。過度に速く蒸発することなく、滅菌されるべき表面に対して 適当な被覆を生じることができる。急速破壊型泡についての全般的説明はオース トラリヤ特許第ｕ４３，２Ｉｔ号に記載されている。

本発明の好ましい実お態様においては、これに関連してこれまで開示されたこと のない特に急速破壊型の起泡剤が開発された。

この組成物は。

（ａ）　≠ｏ−Ｐ（７重量噛、よシ好ましくはｊｊ〜７０重量憾、もつとも好ま しくは６０重量憾の脂肪族アルコールと。

（ｂ）１０〜４ＡＯ重量ｇの水と。

（Ｃ）５〜１０重量嗟の脂肪アルコールと。

（ｄ）　代表的には０．／−１１重量鴫の、界面活性剤、好ましくはエトキシレ ート化ソルビタ／エステル（乳化剤）と含む。

前記のＨ，Ａ、１ＪＩＪ−ほかの論文から明らかなように性能の観点からは、約 ７０重量憾エタノールのエタノ−＃水溶７ｍがクロロヘキシジンの最良のビヒク ルであって、これが本発明の組成物中において使用するに好ましい形である。

また、エタノール水溶液中クロロヘキシジンの基本処方は病院環境において規則 的に使用されるとき（たとえばｌ交代当シ弘θ回）皮膚を脱脂し乾燥させる傾向 のあることがよく知られている。故に、クロロヘキシジンの性能を妨げることな く皮膚の脱水状態を防止することのできる皮膚軟化系を所望に応じて含ませるこ とができろ。特に好ましい軟化系はラノリン、およびグリセロール、プロビレ／ グリセロール、ソルビト＋７９およびその低分子量重合体から選ばれたポリオー ルである。皮膚軟化剤の他の例はとニルアルツーにおヨヒポリビニルビロリドン である。

好ましくは７０重量弧のエタノールを必要とすルととを考慮すれば、この組成物 は他の添加剤、たとえば脂肪酸アルコール、ラノリンおよび有機酸塩の溶解特性 に、対して一定の作用を有することがわかった。他の添加剤はクロロヘキシジン と反応してこれをある程度沈殿させまたは不活性化させるものと考えられる。し かしこのような組成物もなお有効であることが発見された。

クロロヘキシジン成分は０．／−１０重量係の量存在するのが通常であるが、こ れよシ高い濃度も可能であることが発見された。しかしこの場合、系全体の効率 に対して悪い影響を及ぼす。クロロヘキシジ／の好ましい形はグルコン酸塩、二 酢酸塩、塩酸塩またはその他の塩とする。

系全体に対してもっとも相客性の噴射剤を選ぶよ５に注意しなければならない。

この点に関連して、噴射剤は、プロパン、ブタ／、ジクロロジフルオロメタン。

ジクロロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタンから成る群から選 ばれることが好ましい。先に述べたように、噴射剤は３〜３０重量嗟の量とする が、好ましくは約ｊ−／ｊ重量憾、さらに好ましくはｒ−ｉｏ重ｉ憾とする。

容器が金属であるとき、腐食抑制剤を含有する必要がある。このことは１本発明 の研究中に、数種のテスト処方を得たが、これがブリキまたはアルミニウムの容 器を非常に急速に腐食し、その結果、短い貯蔵寿命が得られたことから明らかと なった。代表的な腐食抑制剤は有機酸塩であシ、特にソルビン酸、安息香酸ナト リウムおよびソルビン酸カリウムである。

これらの腐食抑制剤は好ましくは０．／−／！重量壬、よシ好ましくは０．／〜 ３重量憾存在する。

したがって、本発明の代表的処方は下記の通シである。

重量壬 噴射剤（例、プロパン、ブタン、ジクロ　３〜３θロジフルオロメタン、ジクロ ロテトラフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタンおよびその混合物） クロロヘキシジ／（グルコ／酸塩、二酢　０．　／〜１０酸塩、塩ｉＳ２塩およ びその混合物またはその他の塩として） 脂肪アルコール（例、化チル、ステアリ０．ｊ〜ｌθル、ラウリ〃、ミリスチル 、／ζｙζデミおよびその混合物） 脂肪族アルコールＣ例、メチル、エチル、４ｃＱ〜り０イソプロピ〃、ブチルお よびその混合物）水　ｉｏ〜参　θ ポリオール（例、グリセロール、プロピ　／−１０レングリセロール、ソルビト ールおよびその低分子量重合体） 有機酸塩（例、ソルビン酸、安息香ｉ２）　０．／−／！界面活性剤（例、エト キシレート化、ソ　０．　／　−／　ｊルビタンステアラード、）くルミタート 。

オレアート、ノニルフェノールエトキシ５−）ｓ脂肪酸アルコールエトキシラー ド　） グルコ／ｌ！ｌＩクロロヘキシジン（２０憾）！、Ｏ七チルチルステアリルアル コール　コ、ｊエトキシラード化ソルビタンモノステアラ　−　）　Ｏ、ｊ プロピレングリコール　３・　０ エチルアルコール（り７４）　７７．０安息香酸ナトリウム　Ｏ，コ 精製水　λ２．ｒ ｔｏｏ、。

二酢酸クロロヘキシジン　ｌ＋Ｏ ミリスチルアルコール　Ｊ、０ エトキシレート化セチルアルコール　０．ｆグリセロール　コ、ｊ イノプロピルアルコール　ｔｏ、。

ソルビン酸カリウム　０．３ 精製水　２′・“ ブタン／プロパ／７．０ ＩＯ０＋　Ｏ グルフｙｒｎｐロロヘキシジン（２０４）　ｊ、Ｄミリスチルアルコール　３＋ Ｏ グリセロール　２・ｊ エトキシレート化、ミリスチルアルコール　Ｏ１ｒエチルアルコールタｒ＊　ｓ ｒ、。

ソルビン酸カリウム　／、Ｏ ｒＩ製水　コ０．Ｊ 下記は、このような処方（商標ＢＥＸＩＦＯＡＭへキシフオーム）について実施 されたテスト結果を示す。

テストＡ まずこの処方の中のクロロヘキシジ／の有効性を確認するため、“ヘキシフオー ム”について一連の試Ｍ管テストを実施した。

これらのテストは、クロロヘキシジンの生物致死活性の損失が生じたかいなかを 確認するように設計された。マタ、′ヘキシフオーム”（クロロヘキシジンなシ ）ト非処方非アルコール性グルフンＤＩロロヘキシジン標準試薬とを用いて比較 評価を実施した。

製品希・釈度：ｌ：コマ／マ、／：弘マ／マ接触時間二１分、−分、３分、！分 生体：緑膿菌ＮＣＴＣＡ７弘り 有機物投与量’、ｉｏ４ヒツジ血シ１つ接種物濃度：ｌＯぶ〜１０７生体／１ 生成物希釈剤”、ｉｏｎヒツジ血しようを含有する蒸留水 不活化剤：栄養ブロス　Ｎ、コ、レシチン、ライ一温度：常温 ヘー？シフ　＃−ム／　：　Ｊ　１．ＯＸ　／＜７’　１０　１０　１０　／（ １）１分　２分　３分 へ’ＦＶ７ｆ−ム／：４Ｃ’　３．ＷＸ１０’　１０　１０　１０クロロヘキシ ジンな しｆ）へ＃’／７オーム／　：４ＬＪ、ＦＸ／１７’　／）ＸＪＯ’　１ｒｘ１ ０５！ｘ１０５グルフン酸クロロヘ キシシフ　０．Ｊ！４　！、０Ｘ１０Ｇ１０　１０　１０・１．ヘキシフオーム の／：４Ｃ希釈において、クロロヘキシジノ濃度はＯ，コ！憾。

２、「Ｉ」はｉｏ以下を示す。

１０以下はこのテスト法の検出感度である。すなわち生存生体は検出されない。

結論 この結果は、ａ品へキシフオームをｌ：参マ／マに希釈しても、すぐれた生物致 死特性を保持するが、クロロヘキシジ／なしの基礎物質はなんら顕著な生物致死 特性を有しないことを示した。

濃度０．２ｊ％のグルコン酸クロロヘキシジン標準試薬との比較テストは、前記 テスト条件での生物致死活性が同等であることを確証した。

製品ヘキシフオームは緑膿菌および黄色プドク球菌に対する非常に急速な生物致 死作用を示した（出願人の参照＜ｚ７，４／４’）。現在まで実施された試験管 テス）ｋおいて、テスト生体の完全致死が１分以内に達成された。

テストＢ 黄色ブドウ状球菌に対するその生物致死特性を評価するため、“ヘキシフオーム ”のサンプルを試験室に受入れた。

下記の条件のもとに、ＢＳ、３２ｆｔに記載の実験原則に従って、この生成物を 懸濁テストで評価した。

製品希釈度：ｌ：コマ／マ 接触時間：１分、２分、ｊ外 生体：黄色ブドウ状球菌４１／ｌＪ 有機物投与量＝ｌＯ４ヒツジ血シ璽つ 接種物濃度：　／　ｏ’生体／　ｗ、１製品希釈剤：標準硬水−１ｏ４ヒツジ血 しょう不活化剤：栄養ブロス随２、レシチン、ツイー／ｒ温度；常温 結果 初　期　数　１分後　最終数／／ｄあたシ”すべての場合に達成された致死率は コ、０×１０５以上であった。

斧　これらの結果は、２回テストの幾何平均である。

テストＣ 英国規格ＢＳ、Ｊコｉｔに記載のテスト原則に基づく懸濁テストによって、製品 へキシフオームのバッチ４′０７Ｊの生体致死活性を評価した。得られた結果は 次の通シである。

製品：ヘキシ７ｔ−ム ｆｙ、ト生体：力／シダ・アルビカンスＡＴＣＣ１０コ　３１ 製品希釈度：ｌ：コＷ／マ 希釈剤：蒸留水−１０４ヒツジ血しょう。

有機物投与量”、ｉｏ４ヒツジ皿しよう、温度：常温、 接触時間：１分、 不活化剤：栄養プロス　Ｍコ（オキソイド）およびレシチンとツイン１０゜ １、　これらの結果は２回テストの幾何平均である。

２、致死率は初期数と最終数との比として得られる。

Ｊ、／（１）　の致死率は顕著な生物致死活性と見なされる。

英国規格ＢＳ、Ｊコｉｔに記載のテスト原則に基づく懸濁テストによって、′！ Ａ品へキシフオームのバッチ４ＡＯ７３の生体致死活性を評価した。得られた結 果は次の通シである。

製品：へキシフオーム テスト生体：大腸菌　ＮＣＴＣ１１Ｐぶ製品希釈度：ｌ：コＷ／マ 希釈剤”、１０４ヒツジ血しょうを含む蒸留水有機つ投与量：ｉｏ憾ヒツジ血し ょう 温度：常温 接触時間：７分 不活化剤：栄養プロス随２（オキソイド）およびレシチンとツインｔｏ。

結果 初期数　最終数　致死率　致死憾 生体／ｄ　生体／ｄ １、　これらの結果は２回テストの剋何平均。

２、致死率は初期数と最終数との比率。

３、　ｉｏ’の致死率は顕著な致死活性と見なされる。

う２ストＥ 英国規格ＢＳ、ｊコｒｔに記載のテスト原則に基づく！！濁テストを用い、製品 へキシフオームのバッチ弘０７３の生体致死活性を評価した。得られた結果は次 の通シである。

製品：ヘキｙｙｐ−ム テスト生体：Ｓ、ＴＹＰｂｉｍｕｒｉｕｍ　（臨床アイソレート） 製品希釈度：ｌ：コｗ／マ 希釈剤：ｉｏ４ヒツジ血しょ５を含む蒸留水。

有機物投４量：１ｏｔｓヒツジ血しょう温度：常温 接触時間：１分 不活化剤：栄養ブロス陽コ（オキソイド）およびレシチ／とライｙｒｏ。

結果 初期数　最終数　致死率　致死幅 生体／Ｍｌ　生体／− １、　これらの結果は２回テストの鰻何平均。

コ８．致死率は初期数と最終数との比率。

３、　ｌＯの致死率は顕著な致死活性と見なされる。

テストＦ 英国規格ＢＢ、３２ｒｔに記載のテスト原則に基づく＠濁テストを用い、製品へ キシフオームのバッチ４ＬＯ７Ｊの生体致死活性を評価した。得られた結果は次 の通シである。

製品：ヘキシフオーム テスト生体：黄色ブドウ状球菌（メチシリン耐性。

臨床アイソレート） 製品希釈度：ｌ：コＷ／マ 希釈剤：１０４ヒツジ血しょうを含む無菌蒸留水温度：常温 接触時間：１分 不活化剤：栄養ブロス階２（オキシイド）およびレシチンとツインｔｏ。

結果 初期数　最終分　致死率　致死係 （生体／Ｌｔ） 拙 １、　これらの結果は２回テストの勉何平均。

コ、致死率は初期数と最終数との比率。

Ｊ、１０　の致死率は顕著な致死活性と見なされる。

テストＧ 英国規格ＢＳ、Ｊ＠２ｒＡに記載のテスト原則に基づく＠濁テストを用い、製品 へキシフオームのバッチ４′０７３の生体致死活性を評価した。得られた結果は 次の通シである。

製品：ヘキシ７ｔ−ム チスト生体：紅色菌（臨床アイル−ト）製品希釈度：ｌ：コＷ／マ 希釈剤：ｔｏ４ヒツジ血しょ５を含む蒸留水、有機物投与量：ｌｏ４ヒツジ血し ょう 温度：常温 接触時間：５分 シチンとツインＩＯ。

結果 初期数　最終数　致死率　致死憾 生体／ｄ　生体／ｄ １、　これらの結果は２回テストの競何平均。

コ、致死率は初期数と最終数との比率。

出時間を用いて、実験室において、短時間予備生体内テストでヘキシフオームを 評ｆｉした。

実験設計 実験室の２人の志願者を用いた。この実験中、これらの志願者は手を従来の棒石 けんだけで洗うことを許された。志願者の皮膚上にクロロヘキシジンが堆積しな いように、この実験室の通常の手洗いなどに使用されるクロロヘキシジン含有製 品は使用されなかった。

ヘキシフオームテストの間隔は少なくとも３日であつ。

た。

各テストについて、緑濃菌ＮＣＴＣ４７４Ｃりの新しいコ弘時間懸濁培養体を用 いた。これらの培養体は。

ライト／マンディ・プロス（ディフッ）の中でコ参時間３７℃で成長させられた 。

を一方の手のひらに施用した０次にこれを慎重に両方の手のひらにこすシつけた 。この操作中に手のひらから培養体が滴下することは許されなかった。もし滴下 すればテストはその時点で無効とされ、志願者は手を洗って、少なくともコ時間 の中断ののちに接種が繰返えされた。ヘキシフオームを施用する前に培養体を手 のひら上で完全に乾燥させた。

ヘキシフオームをプラスチックの四角な板の上に秤量し１次にこれを手のひらに 施用した。この方法は正確な投与量を保証した。ヘキシフオームを手のひら全体 にこすシつけた。露出時間をストップウォッチで測定した。割当てられた露出時 間の終了時に、３係のツイン１０とＪ４のレシチンを含有する！００ｔｄの不活 化溶液中に両手を入れた。１分間この溶液中で手をこすべてのへキシフオームテ ストにお〜・て期待回収率を計算するためにｏ、３ｒｔＡ％を使用した。これは 、培養体の変動を調整するためであって、また達成された減少率を計算するため に必要である。

本発明による起泡型組成物は、市販の従来のクロロヘキシジン生成物に対して下 記の改良を示す。

（１）与圧反エアゾルであるから、パックの内部が汚染されない。

（２）　エアゾルが漏れないから、火災の危険がない・（３）　分布された泡体 は引火しに＜＜、噴霧のように簡単には燃焼しないので、危険が大巾に減少する 。

（４）　泡体は操作が容易であって、噴霧しすぎによるムダがない。

（５）発生する泡体は急速液′ａ型である。皮フに適用されたときに、安定な塊 状を成しているが、体温と摩擦によって融解して、独特な制御可能な急速分散形 で皮フ上に拡張する。

（６）　エアゾルの貯蔵寿命が長く、処方によりては。

貯蔵環境とは無関係に５年以上となる。

（力　一方の手の中に泡の球体が保持されるので、パックに一回だけ触れればよ く、処理された手がパックと接触する必要がない。

きわめて予想外なことに、従来の研究に比べて、このよ５な効能の組合せはテス ト中に予想を超えるものであった。さらに、最初の微生物学的テストによって示 されたように、この種の組成物はクロロへキシジ／の非常に広い活性スペクトル を保持し、おどろくべく急速に作用し一１０秒以内にＭ、Ｒ，Ｓ、Ａ、のタタ壬 以上を死滅させる。このような結果は、明かに通常のクロロへキシジン組成物を 超えている。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）アルコール性クロロヘキシジン溶液と、（ｂ）０．１乃至２０重量％の急 速破壊型起泡剤と、（ｃ）３乃至３０重量％のエアゾル噴射剤と、（ｄ）必要に 応じて腐食抑止剤とを含む生物致死組成物。 ２．クロロヘキシジン溶液が０．１乃至１０重量％の量だけ存在する請求の範囲 第１項の組成物。 ３．クロロヘキシジン溶液がグルコン酸塩、二酢酸塩、塩酸またはこれらの混合 物の形である請求の範囲第１項の組成物。 ４．起泡剤が脂肪族アルコール、水、脂肪アルコール、および界面活性剤を含む 請求の範囲第１項の組成物。 ５．脂肪族アルコールは４０乃至９０重量％存在し、水分は１０乃至４０重最％ 存在し、脂肪アルコールは０．５乃至１０重量％存在し、またエトキシラート化 ソルビタンエステルは０．１乃至１５重量％存在する請求の範囲第４項の組成物 。 ６．脂肪族アルコールはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノー ルおよびそれらの混合物から成る群から選定される請求の範囲第４項の組成物。 ７．脂肪アルコールは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルア ルコール、ミリスチルアルコール、バルミチルアルコールおよびそれらの混合物 を含む群から選ばれる請求の範囲第４項の組成物。 ８．界面活性剤は、エトキシラート化ソルビタンステアラート、パルミタート、 オレアート、ノニルフェノールエトキシラート、脂肪アルコールエトキシラート 、およびそれらの混合物を含む群から選定される請求の範囲第４項の組成物。 ９．噴射剤は、プロパン、ブタン、ジクロロジンルオロメタン、ジクロロテトラ フルオロエタン、オクタフルオロシクロブタン、かよびそれらの混合物から成る 群から選ばれる請求の範囲第１項の組成物。 １０．腐食抑制剤は０．１乃至１５重量％存在する請求の範囲第１項の組成物。 １１．腐食抑制剤は有機酸塩である請求の範囲第１項の組成物。 １２．前記の有機酸塩はソルビン酸、安息香酸、それらの混合物かよびその可溶 形から成る群から選ばれる請求の範囲第１１項の組成物。 １３．有機酸は０．１乃至３重量％の量存在する請求の範囲第１２項の組成物。 １４．さらに軟化薬を含有する請求の範囲第１項の組成物。 １５．軟化剤はラノリンと、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー ルおよびその低分子量重合体から成る群から選ばれたポリオールと、ビニルアル コールと、ポリビニルピロリドンとを含む群から選ばれる請求の範囲第１３項の 組成物。 １６． （ａ）０．１乃至１０重量％のクロロヘキモジンと、（ｂ）下記（１）〜（４） から成る０．１乃至２０重量％の急速破壊型起泡剤と、 （１）４０乃至９０重量％の脂肪族アルコール（２）０．５乃至１０重量％の脂 肪アルコール（３）１０乃至４０重量％の水 （４）０．１乃至１５重量％のエトキシラート化ソルビタンエステル （ｃ）３乃至３０重量％のエアゾル噴射剤と、（ｄ）必要に応じて０．１乃至１ ５重量％の腐食抑制剤と、を含む生物致死組成物。