JPS61500225A - 点眼剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 結晶性形態で含む慢性眼力タル、即ち慢性単純結膜炎の治療用点眼剤組成物に係 る。

眼球績［Ａ（ｏｃｕｌａｒ　ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ）の慢性カタルは、中高年 層の人、特に閉経明後（年齢的４５−５０）の女性ににりみられる疾患である。

前記カタルは患者に対して極めて不快感を与える。

に実質的な損傷が認められないときでも、これらの症状は不快なものである。今 までこの疾患の治１　ｋ一種々の製剤が使用されてきたが、いずれも有効でなか った。焼灼および／または充血除去作用の弱い薬剤を用いである程度の軽減が得 られる場合もある。また、潤滑作用を有する軟膏あるいは眼球の上に薄い保護膜 を形成しうる各抄製剤を使用した場合にも症状が緩解することがある。

我々は、本発明によれば１７β−■ラスドラジオールを治療−ヒ有効かつ生理学 的に許容されうる量含有する点眼側組成物が慢性眼力タル疾患の治療に有効であ ること冬知見した。

■ストロゲンを別の眼疾患である乾性角結膜炎の治療のために経口投与すること は、サーブ　オフタルモル（Ｓ　ｕｒｖ。

Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ）　２２（２）　（１９７７）　６９−８７テボーリー（ Ｈ０ｆｌｙ）らが示唆している。

結晶性粉末状の１７β−エストラジオールホルモンは水に殆んど不溶である。我 々の点眼側組成物にはこのホルモン化合物が結晶、微結晶あるいは溶解状態で存 在しうる。我々の知見によれば、粒径は１〜２５ミクロンの範囲内が適当であり 、好ましくは２−１０ミクロンである゛。機械的作用例えば粉砕を行った後１得 ることができる。機械的１段としては、眼組織に対して摩擦損傷を与えないよう にするために表面が実質的に平滑な粒子を得ることができる手段を選択すること が好ましい。粘膜内に涙液や点眼剤が入りつる余地が極めて限られているので、 実際に投ちされる活性化合物の量は組成物中の化合物温度に大ぎく依存する。濃 度の下限値は、血液中のホルモンレベルが界雷に上背する←二付随して全身に望 ましからざる影響がでる恐れを４慮して設定される。我々の経験では、１７β− エストラジオールを粒゛子状形態で投与する揚台には濃度は約０．０’５手植％ を超えるべきではない。このときの下限値は約０．００５重量％である。

前記ｌノだように１７β−エスト・ラジオールは水に殆んど不溶であるから、こ のホルモンを溶解した状態で投与するときには適当な媒体に溶解さぜな（づれは ならない。この秤のステロイドホルモン化合物用溶媒として古くから知られてい る物質として、シフロブキス１−リン溶液が例示される。多数のシクロデキスト リン化合物が知られており、例えばジメブルβ−シクロデキスな性質を有してい ると言われている（ＤＥ　３１１８２１８）。選択された溶媒がシクロデキスト ・リンもしくはその誘導体を含有する溶液またはその他の溶媒であるかに関係な く、溶媒がホルモンの効果を人ぎ（損うものであ−）てはならない。また、溶媒 やホルモン−溶媒複合体が眼で望ましからざる反応をおこすもので−あってはな らないことは勿論である。これらの楊合澗・度ｔよ０００１〜０．０１重量％の 範囲内が好ましい。

本発明組成物は、１７β−エストラジオールを粒状あるいは溶解した形態Ｃ含む 無菌性水溶液である。この組成物に更に、人口涙液（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　ｔ ｅａｒ　５ｏｌｕｔｉｏｎｓ　）中（、二慣用されているような公知成分例えば 等張性燐酸塩緩衝食塩液の如きバッファー塩系、高分子物質および保存薬を含め てもよい。前記高分子物質としては特に、メチルセル［１−ス、ヒドロキシニブ ルセルロースやヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、デキ ストランおよびデギストラン誘導体、ヒアルロン酸およびポリビニルアルコール が例示される。市販の点眼側組成物については、例えばチャールス　イー　ベー カー　ジュニア（（：、ｈａｒｌｅｓ　Ｅ、　［３ａｋｅｒ、　Ｊｒ　、　）発 行、眼科医の机上参考書（ｔｈｃ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅ ｒｅｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　）１９８０／８１　［メト　 エＩ］ン　コンボ、リントン（Ｍｅｄ、ＥｃｏｎＣｏｍＬ、１−ｉｔｔｏｎ　＞ 　１を参照されたい。

本発明組成物を製造するには、上記した要件について十分に注意しながら公知の 点眼液に粒状あるいは溶解した＝状態で１７β−エストラジオールを添加すれば よい。粒状あるいは溶解した状態のホルモンを魚眼剤ｔ、−慣用されている成分 もしフレ、上向様の性質を有する成分の１種またはそれ以上と混合して、組成物 を製造してもよい。

ホルモンの適当な投与量はす、５〜２５諷／眼／日であり、２回に分（〕て投与 づるのが好ましい。

□本発明の痛み（１ｒｒｉｔａｔｉｏｎ）や乾燥感のある眼を処置するための点 眼側組成物は、治掠ト活性でかつ１狸学的に許容されつるけの１７β−エストラ ジオールを含む。例えば、ホルモンは粒径１〜２０ミクロン、好ましくは２・〜 １０ミクロンの粒状で組成物中に０．００５へ・００５重Ｍ％、好ましくは００ ０８へ・００３重量％含まれている。あるいは、ホルモンは溶解した状態、好ま しくはシフロブキスミルリンまたはその誘導体を含有する水溶液中←二溶解した 状態で、０００１〜０．０１重量％の濃度で存在している。

本発明の別の目的は、本発明の点眼側組成物を用いて１日量０．５〜２５７ηの １７β−エストラジオールを患者に点眼することから慢性単１ｉ１１！結膜炎の 治療方法を提供することである。

Ｋ１劃 ■。

（ａ）　１７β−エストラジオール含有魚眼剤帽成物の調製（２，６−ジー０− メチル）β−シクロデキストリン０．１７ｇをグー理食塩水２００ｄに溶解させ た。次いて１７β−エストラジオ−−ル（Ｄ　Ａ　Ｋ　）　２０．２５ｍｇを添 加し、混合物を３時間撹拌した。溶液を濾過し、’Ｊｊ液中のホルモン濃度を２ ８０ｎｍて測定したところ　０．００９２車吊％てあ′）１〔。

（ｂ）　０．５％（１」）メチルセルロース水溶液をＩ　ｉＦＪした。

次いで結晶あるいは微粒子形態の１７β−ニス］〜ラジオール（Ｓ　ｉｇｍａ） を添加後、懸濁液を十分混合した。

■、モンキー実験 麻酔を施した５匹の雌モンキーを用いて実験を行−っだ。前記モンキーのうち２ 匹は卵巣摘出モンキーであり、３匹は月経期間中モンキーであった。実施例Ｉ　 （ｂ）に従って調製した点眼側組成物５０／ＪＪをモンキーの眼にさし、その後 ２４時間にわたって血液中のホルモンレベルを測定した。ホルモンの分析は、ア クタ　エンドタリン（Ａｃｔａ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎ、）　７１（１９７２）７１ Ｂに記載のニドクイスト（Ｅ　ｄｑｕｉｓｔ）および’Ｉハンソン（Ｊ　ｏｈａ ｎｓｓｏｎ）の方法に従って行った。分析結果を第１図゛２種の点眼剤（ｔｗ。

ｅｙｅ　ｄｒｏｐｓ）を局所投与後の１７β−エストラジオールの平均血漿レベ ル“°に示す。この図から明らかなように、１７β−エストラジオールが結晶（ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　）粒子であっても微粒子（ｍ１ｃｒｏｎｉｚｅｄ）で あっても溶液中の濃度が約００５重石％を超える場合には、血液中のホルモンレ ベルが極めて高くなった。

■。

実施例Ｉ　（ｂ）に準じて点眼側組成物を調製した。２５成容呈の点眼剤を健艮 な閉経期後女性の眼にさした。分析結果を第２図゛′２種の点眼剤を局所投与後 の１７β−エストラジオールの平均血漿レベル″に示づ。結果から、濃度が約０ ．０５重量％を超える場合には血液中のホルモンレベルが極めて高くなることが 認められた。

■。

（ｂ）　慢性結膜炎患者対象実験 慢性単純結膜炎患者に対して、結晶性１７β−エストラジオール０．０５ｉｆｉ ｋ％を０５％メヂメチルロース水溶液中に含有する点眼剤（２５／ｌ）を１日２ 回点眼し治療した。約−１〜２遍間後で既に眼の状態が顕著にａ善された。治療 により、患者血液中のホルモンレベルが上昇することはなく、ま１、二全身的な 副作用も認められなかった。

眼球粘膜に対する局所効果を調べるために、治ｍ冊始前と治療１力月後に結膜Ｉ ＪＡ織をとり、この粘■９で起こつＬ変化（もしあれば）を顕微鏡下で検査し１ ＝　０サンプルを局所浄書（内容に変更なし） 手続補正書 １．事件の表示　ＰＣＴ／ＳＥ　８４１００３５４２、発明の名称　点眼側組成 物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　ファーマシア・アー・べ一 ４、代　理　人　東京都新宿区新宿１丁目１番１４号　山田ビル６、補正により 増加する発明の数 ７、補正の対象　図面の哩訳文 ８、補正の内容 （１）鮮明な図面の翻訳文を別紙の通り補充する。

（内容に変更なし） 国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．治療学的に活性かつ生理学的に許容されうる量の１７β−エストラジオール を含む慢性単純結膜炎の治療用点眼剤組成物。
2. ２．粒径１〜２５ミクロン、好ましくは２〜１０ミクロンの結晶または微結晶形 態の１７β−エストラジオールを０．００５〜０．０５重量％濃度で含む請求の 範囲１の点眼剤組成物。
3. ３．１７β−エストラジオールを溶解した状態で０．００１〜０．０１重量％濃 度で含む請求の範囲１の点眼剤組成物。
4. ４．１７β−エストラジオールがシクロデキストリンまたはシクロデキストリン 誘導体溶液に溶解されている請求の範囲３の点眼剤組成物。
5. ５．１７β−エストラジオールと共に、セルロース誘導体，デキストラン，デキ ストラン誘導体，ヒアルロン酸，ポリビニルアルコールおよび生理食塩液から成 る群から選択される水溶性成分の少なくとも１種を含む請求の範囲１から４のい ずれかの点眼剤組成物。
6. ６．請求の範囲１から５のいずれかの点眼剤組成物を用いて１日量０．５〜２５ μｇの１７β−エストラジオールを患者の眼に点眼することからなる慢性単純結 膜炎の治療方法。